Maladie d'Alzheimer : une molécule parvient à restaurer la mémoire
Une molécule utilisée contre certaines maladies métaboliques a amélioré l’apprentissage spatial de souris présentant des lésions proches de celles d’Alzheimer, même lorsqu’elle était administrée tardivement. Une piste prometteuse, mais encore très éloignée d’un traitement validé chez l’être humain.
Face à la maladie d’Alzheimer, les traitements les plus récents cherchent principalement à ralentir l’accumulation de protéines toxiques dans le cerveau. Ils peuvent freiner modestement le déclin chez certains patients traités précocement, mais ne permettent pas de récupérer les capacités mnésiques déjà perdues.
Une équipe de la Perelman School of Medicine de l’université de Pennsylvanie étudie une autre stratégie : restaurer les mécanismes qui permettent aux neurones de fabriquer et de replier correctement leurs protéines.
Une amélioration de l’apprentissage chez des souris malades
Les chercheurs ont travaillé sur des souris génétiquement modifiées pour reproduire plusieurs caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Pendant dix semaines, les animaux ont reçu du 4-phénylbutyrate, également appelé 4-PBA ou PBA.
Lors d’un test de reconnaissance spatiale, les souris malades non traitées ne distinguaient plus un objet déplacé d’un objet resté à sa place. Après le traitement, elles ont retrouvé cette capacité, y compris lorsque celui-ci avait débuté à un stade avancé de la maladie.
La portée de ce résultat doit cependant rester mesurée. L’amélioration concernait un test précis de reconnaissance spatiale, tandis qu’un second exercice réalisé dans un labyrinthe en Y n’a révélé aucune différence significative entre les groupes. L’étude démontre donc une amélioration de certaines performances d’apprentissage chez la souris, et non une restauration complète de la mémoire.
Le 4-PBA agit sur le contrôle qualité des protéines
La molécule cible la protéostase, c’est-à-dire l’ensemble des mécanismes chargés de produire, replier et éliminer les protéines cellulaires. Avec l’âge et la neurodégénérescence, des protéines mal conformées s’accumulent dans le réticulum endoplasmique et entretiennent un stress nocif pour les neurones.
Le 4-PBA agit comme un chaperon chimique : il contribue à stabiliser certaines protéines et à réduire cette surcharge cellulaire. Chez les souris traitées, les chercheurs ont observé une normalisation de plusieurs marqueurs de protection neuronale, notamment XBP1s et BiP.
Le traitement a également augmenté la quantité d’ADAM10, une enzyme favorisant une transformation non amyloïdogène de la protéine précurseur APP. Chez les animaux traités tardivement, les scientifiques ont constaté une diminution de la protéine amyloïde soluble Aβ42 ainsi que du nombre de plaques dans l’hippocampe. Cette baisse n’était toutefois pas observée chez les souris ayant reçu le traitement précocement.
Un lien découvert grâce aux recherches sur le sommeil
Cette piste trouve son origine dans les travaux de l’équipe sur le vieillissement et le manque chronique de sommeil. La privation de sommeil, le vieillissement et les maladies neurodégénératives peuvent en effet perturber les mêmes systèmes de contrôle des protéines.
Les résultats suggèrent ainsi que le stress protéique n’est peut-être pas uniquement une conséquence de la maladie. Il pourrait également participer à la détérioration du fonctionnement neuronal et constituer une nouvelle cible thérapeutique.
Une molécule déjà utilisée pour une autre maladie
Le phénylbutyrate de sodium n’est pas entièrement inconnu de la médecine. Il est autorisé aux États-Unis pour accompagner le traitement de certains troubles héréditaires du cycle de l’urée, responsables d’une accumulation dangereuse d’ammoniaque dans le sang.
Cette autorisation ne signifie toutefois pas que le produit peut être prescrit contre Alzheimer. Les doses, la durée du traitement, les effets indésirables et le rapport entre bénéfices et risques devraient être spécifiquement évalués chez des patients âgés atteints de troubles cognitifs.
Un essai chez l’humain sans bénéfice clinique démontré
Le phénylbutyrate de sodium a déjà été évalué chez 95 personnes dans l’essai de phase 2a PEGASUS, mais en association avec du taurursodiol. Après 24 semaines, les chercheurs ont observé des modifications intéressantes de certains biomarqueurs dans le liquide céphalorachidien.
En revanche, aucune amélioration significative des résultats cognitifs ou fonctionnels n’a été démontrée par rapport au placebo. Cet essai ne permet donc pas d’affirmer que les effets constatés chez la souris peuvent être reproduits chez l’être humain.
De nouvelles recherches devront déterminer si une formulation différente, un traitement plus long ou une intervention à un stade plus précoce pourrait produire un bénéfice clinique. À ce jour, le 4-PBA reste une piste expérimentale et ne doit faire l’objet d’aucune utilisation contre Alzheimer en dehors d’un essai médical encadré.