THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral

source: ANSM - Mis à jour le : 22/08/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Thiotépa............................................................................................................................ 15,00 mg

Pour un flacon.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Lyophilisat pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

·Cancer de l’ovaire.

·Cancer du sein.

·Cancer de la vessie (en instillation vésicale).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La solution doit être préparée extemporanément.

Voies IV et IM :

La dose habituelle est en général comprise entre 8 et 12 mg/m² par jour et par injection.

La dose totale pour une cure varie de 15 à 50 mg selon les protocoles.

Il est recommandé d’observer une période de repos de 4 à 6 semaines entre deux cures successives.

Voies intracavitaire (intrapleurale, intrapéricardiaque, intrapéritonéale) :

10 à 30 mg par injection. Etant donné les risques toxiques de résorption séreuse, ce mode d’administration exige une extrême prudence dans la posologie.

Instillations vésicales :

30 à 40 mg par instillation dilués dans 30 à 60 ml d’eau pour préparations injectables. La solution doit rester 1 à 2 heures dans la vessie.

Les intervalles entre les instillations sont variables selon les protocoles, entre 1 et 4 semaines.

Les posologies sont à ajuster selon la tolérance hématologique de l’instillation précédente.

Quelle que soit la voie d’administration, l’intervalle entre les cures dépend de la récupération hématologique.

Mode d’administration :

En cas d’extravasion, l’administration sera interrompue immédiatement.

Mode de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

·Grossesse.

·Allaitement.

·En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (cf rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Quelle que soit la voie d’administration, une surveillance clinique et hématologique stricte (numération, formule sanguine) doit accompagner le traitement avant chaque administration et chaque semaine si l’intervalle entre les cures est plus long.

La toxicité peut conduire à surseoir au traitement.

La surveillance hématologique doit être poursuivie au moins quatre semaines après l’arrêt du traitement (jusqu’à récupération complète).

Il est nécessaire de réduire la posologie en cas d’insuffisance rénale.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (cf rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectations tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Associations contre-indiquées (cf rubrique 4.3)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (cf rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

Association à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Le thiotépa est contre-indiqué en cas de grossesse ou d’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Hématologiques

Granulopénie, thrombopénie.

Non hématologiques

·Digestifs : nausées et vomissements.

·Vertiges, céphalées.

·Aménorrhée, azoospermie.

·Rares réactions allergiques.

·Des cystites peuvent survenir en cas d’instillation vésicale.

·Douleur au point d’injection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L’apparition d’une chute importante des granulocytes ou des thrombocytes doit conduire à l’hospitalisation du patient en milieu spécialisé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Code ATC : L01AC01

Le thiotépa est un agent alkylant, cytostatique, antinéoplasique, proche des moutardes azotées qui provoque des lésions de l’ADN.

Ses métabolites, particulièrement le TEPA, métabolite principal, ont des propriétés alkylantes.

La synthèse des désoxyribonucléoprotéines, indispensables à la mitose, est inhibée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse, le profil de la courbe de concentration plasmatique est biphasique.

Le produit est également distribué dans tout l’organisme.

Le thiotépa franchit la barrière hémato-méningée.

Après injection intracavitaire ou intratumorale, une certaine quantité de produit est retrouvée dans la circulation générale.

Après administration parentérale, le thiotépa se lie faiblement aux protéines plasmatiques.

Il est métabolisé probablement par les enzymes hépatiques principalement en TEPA et en d’autres composés alkylants cytotoxiques.

La demi-vie d’élimination est de 2 à 3 heures.

L’élimination est rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  

5.3.1 TOXICITE AIGUE

La DL50 lors de l’administration de thiotépa a été :

·chez la souris, de 8,4 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 46 mg/kg par voie orale, lors d’une administration unique ; de 35 mg/kg/jour lors d’une administration intrapéritonéale pendant 5 jours.

·Chez le rat, de 8,4 mg/kg par voie intrapéritonéale et de 26,5 mg/kg par voie orale, lors d’une administration unique ; de 3,9 mg/kg/jour lors d’une administration intrapéritonéale pendant 5 jours.

·Chez le chien, comprise entre 1 et 5 mg/kg par voie intraveineuse et supérieure à 2 mg/kg par voie intrapéritonéale.

La symptomatologie dominante chez le rat a été une perte de poids, une forte dyspnée et une forte diarrhée.

Des études hématologiques chez le rat ayant reçu 5 mg/kg pendant 4 jours par voie intrapéritonéale ont montré une atteinte médullaire consistant en une fluidification de la moelle fémorale en 2 jours ; puis une fluidification du contenu intestinal et une diminution de la taille du thymus en 4 jours ; et enfin une fluidification générale de la moelle accompagnée d’hémorragies intestinales en 7 jours.

5.3.2 TOXICITE APRES ADMINISTRATION REPETEE : TOXICITE SUBAIGÜE

Chez le chien, la posologie de 1 mg/kg par voie intraveineuse ou orale a entraîné des manifestations toxiques.

Celles-ci ont été de nature hématologique : une forte leucopénie, mais également une anorexie, une hyperthermie, des diarrhées, des vomissements, une perte de poids.

A l’autopsie, des hémorragies du tractus gastro-intestinal, pulmonaire, cardiaque et la disparition presque totale des éléments nucléés ont été constatées.

Embryotoxicité : chez le rat, l’administration de thiotépa est susceptible d’entraver ou d’arrêter le développement embryonnaire. Elle provoque une embryoléthalité et a un effet tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

16 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

Les solutions reconstituées sont stables 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon (verre).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EFISCIENS LIMITED

MARINA BUILDING

189 MARINA STREET - SUITE 09

PIETA - PTA9041

MALTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 563 931 0 7 : 15 mg en flacon (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

source: ANSM - Mis à jour le : 22/08/2019

Dénomination du médicament

THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral

Thiotépa

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral

3. Comment utiliser THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. QU’EST-CE QUE THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique

Le thiotépa appartient à des groupes de médicaments anticancéreux appelé agents alkylants, cytostatiques, antinéoplasiques (proche des moutardes azotées qui provoquent des lésions de l’ADN).

Indications thérapeutiques

Ce médicament est préconisé dans le traitement du :

·cancer de l’ovaire,

·cancer du sein,

·cancer de la vessie (en instillation vésicale).

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?  

N’utilisez jamais THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) au Thiotépa.

·Si vous êtes enceinte.

·Si vous allaitez.

·En association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Faites attention avec THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral :

Quelle que soit la voie d’administration, une surveillance clinique et hématologique stricte (numération, formule sanguine) doit accompagner le traitement avant chaque administration, et chaque semaine si l’intervalle entre les cures est plus long.

La toxicité peut conduire à différer le traitement.

La surveillance hématologique doit être poursuivie au moins quatre semaines après l’arrêt du traitement (jusqu’à récupération complète).

Il est nécessaire de réduire la posologie en cas d’anomalies de fonctionnement des reins (insuffisance rénale).

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Ce médicament est A EVITER en association avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune (voir N'utilisez jamais THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral dans les cas suivants) (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne et la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie).

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Le THIOTEPA GENOPHARM 15 mg est contre-indiqué en cas de grossesse ou d’allaitement.

D’une façon générale, il convient, au cours de la grossesse ou de l’allaitement, de toujours demander l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien avant d’utiliser un médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral contient

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?  

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.

Posologie

La solution doit être préparée au moment de l’administration (extemporanément).

Voies intraveineuse (IV) et intramusculaire (IM) :

La dose habituelle est en général comprise entre 8 et 12 mg/m2 par jour et par injection.

La dose totale pour une cure varie de 15 à 50 mg selon les protocoles.

Il est recommandé d’observer une période de repos de 4 à 6 semaines entre deux cures successives.

Voie intracavitaire (intrapleurale, intrapéricardique, intrapéritonéale) :

10 à 30 mg par injection. Étant donnés les risques toxiques de disparition plus ou moins complète des membranes autour desquelles le produit est administré (résorption séreuse), ce mode d’administration exige une extrême prudence dans la posologie.

Instillations vésicales :

30 à 40 mg par instillation dilués dans 30 à 60 ml d’eau pour préparations injectables. La solution doit rester 1 à 2 heures dans la vessie.

Les intervalles entre les instillations varient de 1 à 4 semaines selon les protocoles.

Les posologies sont à ajuster selon la tolérance du sang (tolérance hématologique) au produit observée lors de l’instillation précédente.

Quelle que soit la voie d’administration, l’intervalle entre les cures dépend de la récupération des cellules du sang (cellules hématologiques).

Mode et voie d’administration

A l’attention du personnel soignant :

Comme tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

·Mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d’éviter toute projection de solution sur la peau,

·Porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·Mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·Préparer la solution sur un champ de travail,

·Arrêter la perfusion, en cas d’injection hors de la veine,

·Éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacons), dans un conteneur réservé à cet effet,

·Détruire les déchets toxiques,

·Manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

En cas de doute, ne pas hésiter à demander l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez pris plus de THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral que vous n’auriez dû :

L’apparition d’une chute importante des globules blancs (granulocytes) ou des plaquettes (thrombocytes) doit conduire à l’hospitalisation du patient en milieu spécialisé.

Si vous oubliez d’utiliser THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, THIOTEPA GENOPHARM 15 mg est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Hématologiques :

·Diminution du nombre de globules blancs dans le sang (granulopénie), diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombopénie).

Non hématologiques :

·Digestifs : nausées et vomissements.

·Vertiges, maux de tête (céphalées).

·absence de règles menstruelles (aménorrhée), absence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie).

·Rares réactions allergiques.

·Des inflammations de la vessie (cystites) peuvent survenir en cas d’instillation vésicale.

·Douleur au point d’injection.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CONSERVER THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?  

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Ne pas utiliser THIOTEPA GENOPHARM 15 mg après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.

À conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

Les solutions reconstituées sont stables 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral ?  

·La substance active est :

Thiotépa.......................................................................................................................... 15 mg

Pour un flacon

Qu’est-ce que THIOTEPA GENOPHARM 15 mg, lyophilisat pour usage parentéral et contenu de l’emballage extérieur ?  

Ce médicament se présente sous la forme d'un lyophilisat pour usage parentéral en flacon.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

EFISCIENS LIMITED

MARINA BUILDING

189 MARINA STREET - SUITE 09

PIETA - PTA9041

MALTE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

EFISCIENS LIMITED

MARINA BUILDING

189 MARINA STREET - SUITE 09

PIETA - PTA9041

MALTE

Fabricant  

EFISCIENS BV

WEENA 505 SUITE A-3402

3013 AL - ROTTERDAM

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Sans objet.

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