SEREVENT 25 microgrammes par dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé

source: ANSM - Mis à jour le : 10/11/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Salmétérol.......................................................................................................................... 25,00 µg

Sous forme de xinafoate de salmétérol

Norflurane (ou tétrafluoroéthane ou HFA 134a) ............................................................. q.s.p. 75 mg

Pour une dose

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Suspension pour inhalation en flacon pressurisé.

Flacon de 120 doses.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

·Traitement symptomatique continu de l'asthme :

- chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta-2 agonistes à action rapide et de courte durée ;

- et/ou en cas de symptômes nocturnes ;

en association avec un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes inhalés.

·Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

N.B. : le salmétérol n'est pas un traitement de la crise d'asthme. En cas de crise d'asthme, utiliser un bêta-2 mimétique d'action rapide et de courte durée par voie inhalée ou en fonction de la gravité par voie injectable.

Traitement symptomatique de la bronchopneumopathie chronique obstructive.

N.B. : il n'y a pas lieu d'associer systématiquement un corticoïde inhalé à un bronchodilatateur dans le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Voie inhalée.

Posologie

Réservé aux adultes et aux enfants de plus de 4 ans :

+ Traitement symptomatique continu de l'asthme :

·Dose usuelle : 50 µg matin et soir (2 inhalations de 25 µg matin et soir).

·Dose maximale :

ochez l’adulte : 100 µg matin et soir (4 inhalations de 25 µg matin et soir),

ochez l’enfant de plus de 4 ans : il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation de posologies supérieures à 50 µg deux fois par jour dans cette indication.

+ Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort :

·50 µg (2 inhalations de 25 µg) 1/2 à 1 heure avant l’effort.

+ Traitement symptomatique de la bronchopneumopathie chronique obstructive :

·chez l'adulte : 50 µg matin et soir (2 inhalations de 25 µg matin et soir)

Mode d’administration

Inhalation par distributeur avec embout buccal.

Pour une utilisation correcte, il est souhaitable que le médecin s’assure du bon usage de l’appareil.

Vérification du fonctionnement du dispositif :

Avant la première utilisation ou si l’inhalateur n’a pas été utilisé depuis plus d’une semaine, il conviendra, afin de vérifier son bon fonctionnement, de libérer deux bouffées de produit dans l’air. Pour cela, bien agiter l’inhalateur après avoir retiré le capuchon de l’embout buccal en exerçant une pression de chaque côté et presser sur la cartouche.

Utilisation du dispositif :

Après avoir retiré le capuchon de l’embout buccal en exerçant une pression de chaque côté de celui-ci, le patient devra :

·vérifier l’absence de corps étrangers à l’intérieur et à l’extérieur de l’aérosol y compris dans l’embout buccal.

·bien agiter l’aérosol afin de s’assurer de l’absence de tout corps étranger et que les composants de l’aérosol ont été correctement mélangés.

·expirer profondément.

·présenter l’embout buccal à l’entrée de la bouche sans le mordre, le fond de la cartouche métallique dirigé vers le haut.

·commencer à inspirer en pressant sur la cartouche métallique tout en continuant à inspirer lentement et profondément.

·retirer l’embout buccal et retenir sa respiration pendant au moins 10 secondes.

·repositionner le capuchon sur l’embout buccal et appuyer fermement pour le remettre en position.

L’embout buccal de l’appareil de propulsion doit, par mesure d’hygiène, être nettoyé après emploi.

L’aérosol doit être nettoyé au moins une fois par semaine. Pour cela :

·Retirer le capuchon de l’embout buccal.

·Ne pas séparer la cartouche de l’applicateur en plastique.

·Essuyer l’intérieur et l’extérieur de l’embout buccal et l’applicateur en plastique avec un chiffon sec.

·Remettre le capuchon sur l’embout buccal.

Ne pas mettre la cartouche métallique dans l’eau.

En cas de mise en évidence chez le patient d’une mauvaise synchronisation main/poumon empêchant la coordination des mouvements inspiration/déclenchement de l’appareil, l’utilisation d’une chambre d’inhalation est indiquée. Une forme poudre mieux adaptée à ces patients est également disponible.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le salmétérol est un bronchodilatateur à action retardée et de longue durée.

Le salmétérol devra être administré avec prudence chez les patients présentant des symptômes d’hyperthyroïdie.

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques.

Comme avec tout autre traitement par voie inhalée, il peut se produire un bronchospasme paradoxal caractérisé par une augmentation immédiate des sifflements bronchiques après la prise. Il doit être traité immédiatement par un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée d’action par voie inhalée. Il convient alors de cesser immédiatement l’administration de salmeterol, d’évaluer l’état du patient et, au besoin d’instaurer un autre traitement. (voir rubrique 4.8).

Les effets indésirables liés aux propriétés pharmacodynamiques du bêta-2-mimétique, tels que tremblements, palpitations, maux de tête, ont été rapportés mais sont habituellement transitoires et tendent à disparaître avec la poursuite du traitement (voir rubrique 4.8).

Des effets cardiovasculaires, tels que l’augmentation de la fréquence cardiaque et éventuellement de la pression artérielle systolique, peuvent survenir occasionnellement en relation avec l’activité sympathomimétique particulièrement lorsque le produit est utilisé à des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Ainsi, le salmétérol devra être prescrit avec prudence chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire préexistante.

Une baisse transitoire de la kaliémie peut se produire du fait de l’activité sympathomimétique à des doses supérieures aux doses thérapeutiques (voir rubrique 4.9). Ainsi, le salmétérol devra être prescrit avec prudence chez les patients prédisposés à une hypokaliémie. Une attention particulière devra être portée en cas d’asthme aigu grave car l’hypokaliémie peut être majorée par une hypoxie et par un traitement concomitant par des dérivés de xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques. La kaliémie devra être surveillée dans de telles situations.

En cas d’infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produit dans les voies respiratoires.

Il a été observé lors d’une étude d’interaction médicamenteuse que l'utilisation du kétoconazole augmente l'exposition systémique au salmétérol. Cela peut entraîner une prolongation de l'intervalle QTc. Aussi, une surveillance s'impose en cas d’administration concomitante de salmétérol avec des inhibiteurs puissants de l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 tels que le kétoconazole (voir rubriques 4.5 et 5.2).

En cas d’intolérance à ce médicament (survenue de toux, de bronchospasme après inhalation du produit), il conviendra d’arrêter le traitement et d’envisager d’autres thérapeutiques ou formes d’administration.

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

Asthme

Serevent ne doit pas être utilisé (et n’est pas suffisant) en traitement de première intention dans l’asthme.

La prise en charge thérapeutique de l’asthme doit normalement s’effectuer par paliers.

Chez les patients asthmatiques adultes, l’association à un traitement anti-inflammatoire continu doit être envisagée dès qu’il est nécessaire de recourir plus de 1 fois par semaine aux bêta-2 mimétiques. Le salmétérol, indiqué en traitement continu chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta-2 mimétiques et/ou en cas d’asthme nocturne, doit être associé à un traitement anti-inflammatoire continu comme les corticoïdes par voie inhalée ou par voie orale et ne doit en aucun cas s’y substituer. Le patient asthmatique doit, par ailleurs, être averti que l’amélioration de son état clinique ne doit pas conduire à une modification de son traitement, en particulier à l’arrêt de la corticothérapie par voie inhalée sans avis médical.

Bien qu’il puisse être utilisé en traitement additif lorsque la corticothérapie n’apporte pas un contrôle suffisant des symptômes de l’asthme, le traitement par Serevent ne doit pas être initié dans le but de traiter une exacerbation sévère d’asthme, une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l’asthme.

Une détérioration soudaine ou progressive de l’asthme peut potentiellement engager le pronostic vital et une augmentation de la corticothérapie doit être envisagée.

Sereventne constitue pas le traitement de la crise d’asthme et doit être réservé au traitement continu de fond. Si en dépit d’un traitement bien conduit une dyspnée paroxystique survient, il sera recommandé au patient de recourir à un bronchodilatateur bêta-2 mimétique par voie inhalée d’action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes.

Le médecin devra l’informer qu’une consultation médicale immédiate est nécessaire si le soulagement habituellement obtenu n’est pas rapidement observé après inhalation du bronchodilatateur de courte durée d’action.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de sa consommation en bronchodilatateur bêta-2 mimétiques d’action rapide et de courte durée par voie inhalée, on doit craindre (surtout si les valeurs du débitmètre de pointe s’abaissent et/ou deviennent irrégulières) une décompensation de sa maladie et la possibilité d’une évolution vers un état de mal asthmatique

Le médecin devra donc prévenir de la nécessité dans ce cas, d’une consultation immédiate, sans avoir, au préalable, dépassé les doses maximales prescrites. La conduite thérapeutique devra alors être réévaluée.

Des évènements indésirables graves liés à l’asthme et des exacerbations peuvent survenir lors du traitement par Serevent. Il convient d’informer les patients que si les symptômes de l’asthme persistent ou s’aggravent au cours du traitement par Serevent, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Dès que les symptômes de l’asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de Serevent doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction du traitement. La dose minimale efficace de Serevent doit être utilisée.

Des données issues d’un essai clinique à grande échelle (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART ») ont suggéré une augmentation du risque de survenue d’évènements indésirables respiratoires graves ou de décès chez les patients afro-américains traités par salmétérol par rapport au placebo (voir rubrique 5.1). Il n’a pu être déterminé si ces observations étaient d’origine pharmacogénétique ou résultaient d’autres facteurs intercurrents. Si les symptômes de l’asthme persistent ou s’aggravent au cours du traitement par Serevent, les patients d’origine noire africaine ou originaires des Caraïbes doivent continuer leur traitement par Serevent tout en prenant rapidement avis auprès de leur médecin.

Il conviendra de fournir aux patients des instructions pour une utilisation correcte de l’aérosol doseur et de vérifier leur technique afin que le médicament soit délivré de façon optimale dans les poumons.

Le salmétérol est essentiellement absorbé par voie pulmonaire. L’utilisation d’une chambre d’inhalation associée à l’aérosol-doseur peut faire varier la dose délivrée dans les poumons. Cela pourrait conduire à une augmentation du risque de survenue d’effets indésirables systémiques et nécessiter un ajustement de dose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou s’opposer aux effets du salmétérol. Les bêta-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités, sauf nécessité absolue.

Une potentielle hypokaliémie sévère peut résulter d’un traitement par un bêta-2 agoniste. Une attention particulière devra être portée en cas d’asthme aigu grave car cet effet peut être majoré par une hypoxie et par un traitement concomitant par des dérivés de xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques.

Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 sujets sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative de l’exposition plasmatique du salmétérol (Cmax multipliée par 1,4 et ASC multipliée par 15). Cette co-administration peut conduire à augmenter l’incidence d’autres effets systémiques lors d’un traitement par salmétérol (par exemple, prolongation de l’intervalle QTc et palpitations) comparativement à un traitement par du salmétérol seul ou par du kétoconazole seul (voir rubrique 4.4).

Aucun effet cliniquement significatif n’a été mis en évidence sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et le taux de potassium sanguin. La co-administration de kétoconazole n’a augmenté, ni la demi-vie d’élimination du salmétérol, ni l’accumulation de salmétérol après administrations répétées.

L’administration concomitante de kétoconazole devra être évitée, à moins que les bénéfices ne l’emportent sur le risque potentiellement accru d’effets indésirables systémiques d’un traitement par du salmétérol. Il existe probablement un risque similaire d’interaction avec d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l’itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).

Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4

La co-administration d’érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 sujets sains pendant 6 jours a entraîné une petite augmentation, mais non statistiquement significative, de l’exposition plasmatique du salmétérol (Cmax multipliée par 1,4 et ASC multipliée par 1,2). Aucun effet indésirable grave n’a été associé à une co-administration avec de l’érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Les données concernant l’utilisation du salmétérol pendant la grossesse sont limitées (moins de 300 issues de grossesses connues).

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur les fonctions de reproduction, à l’exception d’effets délétères sur le fœtus à de très fortes doses (voir rubrique 5.3).

Il n’existe pas d’étude contrôlée adaptée de l’utilisation du salmétérol chez la femme enceinte. Les effets du salmétérol chez la femme enceinte ne sont pas connus.

L'utilisation de Serevent au cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus. Les données de pharmacodynamie et de toxicologie disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du salmétérol dans le lait. Un risque chez le nourrisson allaitant ne peut être exclu.

La décision de poursuivre l’allaitement ou d’arrêter/s’abstenir d’un traitement par Serevent doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l’allaitement pour le nourrisson et les bénéfices du traitement pour la mère.

Aucun effet sur la reproduction et la lactation chez le rat adulte ou deux générations successives ou sur le développement fœtal des rats ou des lapins n’a été révélé lors d’études avec le HFA-134a.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Les effets secondaires sont cités ci-dessous, listés par classe organique et par fréquence.

Les fréquences sont définies en fréquent (³1/100 et <1/10), peu fréquent (³1/1000 et <1/100), et très rare (<1/10000) y compris les cas isolés.

Les effets fréquents et peu fréquents ont généralement été décrits dans les essais cliniques. L’incidence correspondante dans le bras placebo n’a pas été prise en considération. Les effets indésirables « très rares » sont issus des notifications spontanées après commercialisation.

Les fréquences mentionnées ci-après ont été estimées pour une dose usuelle de 50 µg de salmétérol deux fois par jour.

Les fréquences avec la plus forte dose autorisée de 100 µg deux fois par jour ont aussi été prises en compte lorsque cela s’avérait nécessaire.

Classe organique

Effets indésirables

Fréquence

Affections du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité à type de :

- urticaire

Peu fréquent

- réactions anaphylactiques incluant œdème, angio-œdème, bronchospasme et choc anaphylactique

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie

Rare

Hyperglycémie

Très rare

Affections du système nerveux

Maux de tête, tremblements des extrémités (voir rubrique 4.4)

Fréquent

Etourdissements

Rare

Affections cardiaques

Palpitations (voir rubrique 4.4)

Fréquent

Tachycardie

Peu fréquent

Arythmies cardiaques (incluant fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire et extrasystoles)

Très rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Irritations de la bouche et de la gorge, bronchospasme paradoxal (voir rubrique 4.4)

Très rare

Affections gastro-intestinales

Nausées

Très rare

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Crampes musculaires

Fréquent

Arthralgies

Très rare

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Douleur thoracique non spécifique

Très rare

Les tremblements et la tachycardie surviennent plus fréquemment quand les doses administrées sont supérieures à 50 µg deux fois par jour.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

La répétition abusive des inhalations peut favoriser l’apparition d’effets indésirables tels que étourdissements, tremblements, tachycardie, troubles du rythme cardiaque, céphalées, nausées, hypokaliémie, hyperglycémie, augmentation de la pression artérielle systolique. La kaliémie devra être surveillée et si une hypokaliémie apparaît, elle devra être corrigée par un apport adapté de potassium.

Conduite à tenir : traitement symptomatique. Les antidotes de choix sont les agents bêta-bloquants cardiosélectifs, mais ceux-ci doivent être utilisés avec une grande prudence chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme.

En cas de surdosage, le patient doit être pris en charge et surveillé de manière appropriée. La prise en charge doit reposer sur le tableau clinique ou sur les recommandations du centre national antipoison, le cas échéant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AGONISTE SELECTIF BETA-2 ADRENERGIQUE, code ATC : R03AC12

Bronchodilatateur bêta-2 mimétique à action retardée et de longue durée par voie inhalée.

Après inhalation, le salmétérol exerce une action stimulante sélective sur les récepteurs bêta-2 du muscle lisse bronchique.

Après inhalation d’une dose unique, il entraîne une bronchodilatation ne débutant que 15 minutes après l’administration et persistant environ 12 heures.

Essai multicentrique dans l’asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L’étude SMART était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contre placebo, réalisée aux Etats-Unis sur 28 semaines. 13176 patients ont reçu du salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13179 patients ont reçu du placebo, en plus de leur traitement anti-asthmatique habituel. Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient être âgés d’au moins 12 ans, être asthmatiques et avoir un traitement anti-asthmatique en cours (hormis un bêta-2 agoniste de longue durée d’action). La corticothérapie inhalée n’était pas obligatoire pendant l’étude, la prise éventuelle de corticoïdes était néanmoins enregistrée à l’entrée dans l’étude. Le critère de jugement principal de l’étude SMART était un critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital.

Résultats de l’étude SMART sur le critère de jugement principal :

Groupes de patient

Critère principal :

Nombre d’évènements/ nombre de patients

Risque relatif

(Intervalle de Confiance à 95 %)

salmétérol

placebo

Population globale incluse

50/13176

36/13179

1,40 (0,91 ; 2,14)

Patients utilisant des corticoïdes inhalés

23/6127

19/6138

1,21 (0,66 ; 2,23)

Patients n’utilisant pas de corticoïdes inhalés

27/7049

17/7041

1,60 (0,87 ; 2,93)

Sous-groupe des patients afro-américains

20/2366

5/2319

4,10 (1,54 ; 10,90)**

** statistiquement significatif à 95 %.

Autres résultats de l’étude SMART en fonction de la prise ou non de corticoïdes par voie inhalée à l’inclusion :

Critères secondaires :

Nombre d’évènements/ nombre de patients

Risque relatif

(Intervalle de Confiance à 95 %)

salmétérol

placebo

Nombre de décès liés à une cause respiratoire

Patients utilisant des corticoïdes inhalés

10/6127

5/6138

2,01 (0,69 ; 5,86)

Patients n’utilisant pas de corticoïdes inhalés

14/7049

6/7041

2,28 (0,88 ; 5,94)

Critère combiné associant les épisodes d’asthme ayant entraîné le décès ou mettant en jeu le pronostic vital

Patients utilisant des corticoïdes inhalés

16/6127

13/6138

1,24 (0,60 ; 2,58)

Patients n’utilisant pas de corticoïdes inhalés

21/7049

9/7041

2,39 (1,10 ; 5,22)**

Nombre de décès liés à l’asthme

Patients utilisant des corticoïdes inhalés

4/6127

3/6138

1,35 (0,30 ; 6,04)

Patients n’utilisant pas de corticoïdes inhalés

9/7049

0/7041

* = risque relatif n’ayant pu être calculé en raison de l’absence d’événement dans le groupe placebo.

** Les résultats sont statistiquement significatifs à 95 %. Les critères secondaires dans le tableau ci-dessus ont atteint la significativité statistique dans l’ensemble de la population étudiée.

Les critères secondaires de « décès ou menaces vitales toutes causes confondues », « décès toutes causes confondues » ou « hospitalisation toutes causes confondues » n’ont pas atteint la significativité statistique sur l’ensemble de la population étudiée.

Etude clinique menée avec Serevent dans la BPCO

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux de mortalité globale sur 3 ans de traitement par l’association fixe propionate de fluticasone/salmétérol Diskus 500/50 µg/dose 2 fois par jour, par salmétérol Diskus 50 µg/dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP) Diskus 500 µg/dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patients atteints de BPCO. Les patients atteints de BPCO présentant à l’inclusion, un VEMS (pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle. Pendant l’étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO à l’exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d’action et des corticoïdes par voie systémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pour l’ensemble des patients y compris ceux ayant arrêté le traitement en cours d’étude. Le critère de jugement principal était la réduction de la mortalité globale à 3 ans avec l’association fixe FP/salmétérol par rapport au placebo.

Placebo

N = 1524

Salmétérol

50 µg

N = 1521

Propionate de fluticasone (FP) 500 µg

N = 1534

Association fixe FP/salmétérol

500/50 µg

N = 1533

Mortalité globale à 3 ans

Nombre de décès

231

205

246

193

(%)

(15,2 %)

(13,5 %)

(16,0 %)

(12,6 %)

Risque relatif vs Placebo (IC)

N/A

0,879 (0,73 ; 1,06)

1,060 (0,89 ; 1.27)

0,825 (0,68 ; 1,00)

valeur du « p »

0,180

0,525

0,052

Risque relatif Association fixe FP/salmétérol 500/50 vs chacun des principes actifs (salmétérol ou FP) (IC)

N/A

0,932

(0,77 ; 1,13)

0,774

(0,64 ; 0,93)

N/A

valeur du « p

0,481

0,007

p = statistiquement non significatif valeur déterminée après ajustement prenant en compte les 2 analyses intermédiaires sur le critère principal d’efficacité – Analyse log-rank stratifiée en fonction du degré de tabagisme.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ans avec l’association fixe FP/salmétérol par rapport au placebo mais le seuil de significativité statistique (p≤0,05) n’a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d’une cause liée à leur BPCO durant les 3 ans était de 6,0 % pour le placebo ; 6,1 % pour le salmétérol ; 6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour l’association fixe FP/salmétérol.

Le taux annuel moyen d’exacerbations modérées à sévères était significativement diminué dans le groupe des sujets traités par l’association fixe FP/salmétérol comparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, par propionate de fluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans le groupe association fixe FP/salmétérol: 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol ; 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des taux observés d’exacerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 % [19 à 31 %], p<0,001) par rapport au placebo, de 12% par rapport au salmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p=0,002) et de 9 % par rapport au propionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16%], p=0,024). Le taux d’exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone était significativement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC 95 % [7 à 22%], p<0,001) et de 18 % (IC 95 % [11% à 24 %], p<0,001).

La qualité de vie, mesurée à l’aide du Questionnaire Respiratoire de l’Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes des traitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe des patients traités par l’association fixe FP/salmétérol, l’amélioration moyenne sur 3 ans était de -3,1 unités (IC 95 % [-4,1 à -2,1], p<0,001) par rapport au placebo, de -2,2 unités (p<0,001) par rapport au salmétérol et de -1,2 unités par rapport à FP (p=0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité estimée dans l’étude sur 3 ans, de la survenue d’une pneumonie rapportée en tant qu’évènement indésirable était de 12,3 % pour le placebo ; 13,3% pour le salmétérol ; 18,3 % pour le propionate de fluticasone et 19,6 % pour l’association fixe FP/salmétérol (Risque relatif pour l’association fixe FP/salmétérol vs placebo : 1,64 (IC 95 % [1,33 à 2,01], p<0,001)). Il n’a pas été mis en évidence d’augmentation de la mortalité en relation avec la survenue de pneumonies. Le nombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à la survenue d’une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour l’association fixe FP/salmétérol. Aucune différence significative n’a été mise en évidence concernant le pourcentage d’apparition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ; salmétérol : 5,1 % ; FP : 5,4 % et association fixe FP/salmétérol : 6,3 % - Risque relatif pour l’association fixe FP/salmétérol vs placebo : 1,22 (IC 95 % [0,87 à 1,72], p=0,248)).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le salmétérol agissant localement au niveau du poumon, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l’effet thérapeutique. En outre, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol car les taux plasmatiques maximaux après inhalation sont très faibles (au plus 200 picogrammes/ml), valeurs techniquement difficiles à mesurer.

Une étude in vitro a montré que le salmétérol est largement métabolisé en a-hydroxysalmétérol (oxydation aliphatique) par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Cependant, une étude à doses répétées avec du salmétérol (50 µg 2 fois par jour) et avec, soit de l’érythromycine (500 mg 3 fois par jour), soit du placebo, pendant 10 jours chez des volontaires sains, n’a montré aucun changement cliniquement significatif sur les effets pharmacodynamiques du salmétérol : après l'administration d'érythromycine, le rapport de la concentration maximale Cmax (IC 90%) du salmétérol par rapport au placebo était de 1,40 (0,96 ; 2,03), alors que la valeur maximale du QTc (différence par rapport au placebo (IC 95 %)) était de -2,9 msec (-20,2 ; 14,3) et la fréquence cardiaque maximale (différence par rapport au placebo (IC 95%)) était de -2.9 bpm (-8,6 ; 2,9).

Norflurane (ou tétrafluoroéthane ou HFA 134a) : gaz propulseur

Après inhalation d’une bouffée, l’absorption de HFA 134a est très faible et rapide, la concentration maximale est atteinte en moins de 6 minutes.

Un très faible métabolisme hépatique avec formation d’acide trifluoroacétique et trifluorocétaldéhyde a été mis en évidence chez l’animal (souris et rats).

Néanmoins, les études cinétiques réalisées chez des patients après administration de HFA 134a en situation pathologique, n’ont pas mis en évidence la formation d’acide trifluoroacétique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études menées chez l’animal avec le salmétérol ont montré une toxicité foetale seulement après exposition à de très fortes doses.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Norflurane (ou tétrafluoroéthane ou HFA 134a)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Repositionner le capuchon sur l’embout buccal et appuyer fermement pour le remettre en position.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Récipient sous pression :

Ne pas exposer à une chaleur excessive.

Ne pas percer.

Ne pas jeter au feu même vide.

Protéger du gel et des rayons directs du soleil.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon pressurisé (aluminium) avec valve doseuse (polypropylène) délivrant 120 doses.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Laboratoire GlaxoSmithKline

23, rue François Jacob

92500 Rueil-Malmaison

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 334 578 0 8 : 13,5 g (120 doses) en flacon (aluminium) avec valve doseuse (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation: 30 décembre 1991

Date de dernier renouvellement: 30 décembre 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

source: ANSM - Mis à jour le : 10/11/2017

Dénomination du médicament

SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé

salmétérol

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé ?

3. Comment utiliser SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : AGONISTE SELECTIF BETA-2 ADRENERGIQUE - code ATC : R03AC12

Ce médicament contient un bêta-2 mimétique (ou bêta-2 agoniste) : le salmétérol.

C’est un bronchodilatateur (il augmente le calibre des bronches) à action retardée (il agit en 15 minutes environ) et de longue durée qui s’administre par voie inhalée.

·Il est préconisé en traitement continu de l’asthme, en association avec un traitement anti-inflammatoire (corticoïde par voie inhalée). Le traitement anti-inflammatoire associé ne doit pas être interrompu sans avis médical, même en cas d’amélioration très nette des symptômes.

Ce médicament n’est pas le traitement de la crise d'asthme.

·Il peut également vous être prescrit en traitement préventif de l’asthme déclenché par l’effort.

Ce médicament peut également être prescrit en cas de bronchopneumopathie chronique obstructive pour soulager les symptômes d’essoufflement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé ?  

N’utilisez jamais SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé :

·si vous êtes allergique à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé.

Faites attention avec SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé :

Dans le traitement de l’asthme, ce médicament correspond à un traitement régulier, à raison de deux prises par jour. En cas de survenue de crises d’asthme, ou de gêne respiratoire il faut utiliser un autre médicament bronchodilatateur par voie inhalée à action rapide et de courte durée. Le soulagement habituellement obtenu doit alors être observé rapidement. En cas d’échec consulter immédiatement un médecin.

Si vous utilisez Serevent pour le traitement de votre asthme, votre médecin souhaitera vérifier régulièrement votre état clinique.Si les doses quotidiennes habituellement efficaces de Serevent deviennent insuffisantes (augmentation de la fréquence des crises d’asthme et des épisodes de gêne respiratoire, sifflements bronchiques plus importants, sensation d’oppression au niveau de la poitrine plus fréquente ou si vous avez plus souvent besoin d’utiliser votre traitement bronchodilatateur de secours), continuez à utiliser Serevent sansaugmenter le nombre d’inhalations, mais consultez rapidement votre médecin qui réévaluera votre traitement.

Ce produit actif en inhalation doit atteindre l’extrémité des petites bronches. En cas d’encombrement des voies respiratoires (par des mucosités abondantes) ou d’infection, son efficacité peut être diminuée. Il convient de consulter votre médecin afin qu’il instaure un traitement adapté.

En cas de maladie du cœur, d’hypertension artérielle, de diminution du taux de potassium dans le sang, de diabète, ou de maladie de la thyroïde, prévenir votre médecin afin qu’il détermine les modalités de prescription et de surveillance les plus adaptées à votre cas.

EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Cela concerne les médicaments pour l’asthme et tout autre médicament y compris ceux obtenus sans ordonnance. Ceci est dû au fait que Serevent peut ne pas être adapté à la prise simultanée d’autres médicaments.

Avant de commencer à utiliser Serevent, informez votre médecin si vous prenez les médicaments suivants :

·Bêta-bloquants (tels que atenolol, propranolol, sotalol). Les bêta-bloquants sont surtout utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle ou pour d’autres maladies cardiaques.

·Traitements antiviraux ou antifongiques (tels que des médicaments contenant du ritonavir, de la télithromycine, du kétoconazole et de l’itraconazole). Certains de ces médicaments peuvent augmenter le taux de salmétérol dans votre organisme. Cela peut augmenter le risque d’avoir des effets indésirables avec Serevent, notamment des battements cardiaques irréguliers, ou cela peut rendre plus graves des effets indésirables.

SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Ce médicament ne sera utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement que sur les conseils de votre médecin. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, consultez votre médecin car lui seul peut juger du traitement le mieux adapté à votre cas.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Attention, ce médicament contient un principe actif pouvant induire une réaction positive lors des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Serevent n’a pas de raison d’affecter la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé contient <{nommer le/les excipient (s)}>

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé ?  

Posologie

Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 4 ans.

La posologie est de 2 inhalations de 25 µg matin et soir.

Dans le traitement de l’asthme uniquement et seulement chez l’adulte, elle peut être augmentée à 4 inhalations de 25 µg matin et soir.

En prévention de l’asthme déclenché par l’effort, la dose recommandée est de 2 inhalations de 25 µg 30 à 60 minutes avant l’effort.

En cas d’asthme instable (si les crises ou les épisodes de gêne respiratoire deviennent plus fréquents) demandez l’avis de votre médecin pour qu’il adapte avec vous votre traitement.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d’administration

Inhalation par distributeur avec embout buccal.

Voie inhalée.

L’efficacité de ce médicament est en partie dépendante du bon usage de l’appareil. Il convient donc de lire très attentivement le mode d’emploi. Au besoin, n’hésitez pas à demander à votre médecin ou à votre pharmacien de vous fournir des explications détaillées.

Vérification du fonctionnement du dispositif :

Avant la première utilisation ou si l’inhalateur n’a pas été utilisé depuis plus d’une semaine, il conviendra, afin de vérifier son bon fonctionnement, de libérer deux bouffées de produit dans l’air. Pour cela, bien agiter l’inhalateur après avoir retiré le capuchon de l’embout buccal en exerçant une pression de chaque côté et presser sur la cartouche.

Utilisation du dispositif :

Après avoir enlevé le capuchon de l’embout buccal en exerçant une pression de chaque côté de celui-ci :

·vérifiez l’absence de corps étrangers à l’intérieur et à l’extérieur de l’aérosol y compris dans l’embout buccal,

·agitez bien l’aérosol afin de vous assurer de l’absence de tout corps étranger et que les composants de l’aérosol ont été correctement mélangés,

·videz vos poumons en expirant profondément,

·présentez l’embout buccal à l’entrée de la bouche sans le mordre, le fond de la cartouche métallique dirigé vers le haut,

·commencez à inspirer et pressez sur la cartouche métallique tout en continuant à inspirer lentement et profondément,

·retirez l’embout buccal de la bouche et retenez votre respiration pendant au moins 10 secondes,

·repositionnez le capuchon sur l’embout buccal et appuyez fermement pour le remettre en position,

·par mesure d’hygiène, l’embout buccal doit être nettoyé après emploi.

Contrôlez votre technique d’inhalation devant une glace, si une quantité importante de produit s’échappe par le nez ou la bouche, les points suivants sont à surveiller : soit la pression sur la cartouche métallique a eu lieu avant le début ou après la fin de l’inspiration, soit l’inspiration n’a pas été suffisamment profonde.

Nettoyage

Le dispositif doit être nettoyé au moins une fois par semaine.

Comment nettoyer le dispositif ?

Retirer le capuchon.

Ne pas séparer la cartouche de l’applicateur en plastique.

Essuyer l’intérieur et l’extérieur de l’embout buccal et l’applicateur en plastique avec un chiffon sec.

Remettre le capuchon sur l’embout buccal.

NE PAS PLONGER LA CARTOUCHE METALLIQUE DANS L’EAU.

Ne pas exposer à une chaleur excessive, ne pas perforer, ne pas brûler les flacons même vides.

Fréquence d'administration

En traitement continu de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive : les inhalations doivent être réparties à intervalles réguliers (matin et soir).

En prévention de l’asthme déclenché par l’effort : le médicament doit être inhalé 30 à 60 minutes avant l’exercice.

Durée du traitement

Se conformer à l’ordonnance de votre médecin.

Ne pas interrompre brutalement le traitement sans demander l’avis de votre médecin.

Si vous avez pris plus de SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé que vous n’auriez dû

Vous pouvez présenter les symptômes suivants : votre cœur qui bat plus vite que d’habitude, des tremblements, des maux de tête, des nausées, des étourdissements, des palpitations, une faiblesse musculaire, des crampes.

Consultez votre médecin.

Si vous oubliez de prendre SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé

Prendre la dose suivante au moment habituel, sans tenir compte de l’inhalation omise.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d’utiliser SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Peuvent être observés :

Fréquemment : tremblements, maux de tête, palpitations (effets transitoires et disparaissant avec la poursuite du traitement), crampes musculaires.

Peu fréquemment : augmentations du rythme cardiaque, éruptions cutanées à type d’urticaire (réactions allergiques).

Rarement : étourdissements, diminution de la quantité de potassium dans votre sang (qui peut se manifester par des palpitations, une faiblesse musculaire, des crampes)

Très rarement : augmentations de la glycémie (taux de sucre dans votre sang), irritations de la bouche et de la gorge, douleurs articulaires, anomalies du rythme cardiaque, nausées, douleurs dans la poitrine, ainsi que réactions allergiques à type de gonflement (œdème) en particulier au niveau du visage, des lèvres, de la bouche et de la gorge ou à type de choc anaphylactique.

Comme avec d’autres produits inhalés, il peut très rarement survenir une majoration de la gêne respiratoire (ex : bronchospasme = contraction des bronches) à la suite de l’inhalation de ce produit. Vous devez utiliser votre médicament bronchodilatateur dit « de secours » d’action rapide et de courte durée comme le salbutamol. Dans ce cas, ne pas renouveler la prise mais contacter votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Immédiatement après utilisation, repositionnez le capuchon sur l’embout buccal et appuyez fermement pour le remettre en position. Ne forcez pas sur le capuchon.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Récipient sous pression :

Ne pas exposer à une chaleur excessive.

Ne pas percer.

Ne pas jeter au feu même vide.

Protéger du gel et des rayons directs du soleil.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé  

·La substance active est :

Salmétérol ......................................................................................................................... 25,00 µg

Sous forme de xinafoate de salmétérol

Pour une dose

·Les autres composants sont :

Norflurane (ou tétrafluoroéthane ou HFA 134a)

Qu’est-ce que SEREVENT 25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de suspension pour inhalation en flacon pressurisé de 120 doses.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

Laboratoire GlaxoSmithKline

23, rue François Jacob

92500 Rueil-Malmaison

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

Laboratoire GlaxoSmithKline

23, rue François Jacob

92500 Rueil-Malmaison

Fabricant  

GLAXO WELLCOME PRODUCTION

Zone Industrielle n° 2

23 rue Lavoisier

27000 EVREUX

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{MM/AAAA} {mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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