PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Estradiol micronisé............................................................................................................ 2,000 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes -ménopausées [au moins 6 mois après les dernières règles].

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie est fonction de chaque cas individuel, habituellement 1 comprimé par jour.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels : l'apparition d'une sensation de tension des seins, d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée. Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter. Le traitement d'entretien doit toujours se faire avec la plus petite dose efficace.

Provames 2 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :

·Cyclique (discontinu) pendant 21 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.

·Continu séquentiel, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par Provames 2 mg, comprimé pelliculé.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :

·Si PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé est administré selon un schéma de traitement cyclique, le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.

·Si PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé est administré selon un schéma de traitement continu séquentiel, il est recommandé de prendre le progestatif au moins 12 jours chaque mois.

Dans les deux cas, des hémorragies de privation peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

En cas d'oubli d'un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de la prise.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

·Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

·Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).

·Hémorragie génitale non diagnostiquée.

·Hyperplasie endométriale non traitée.

·Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

·Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).

·Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

·Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Porphyrie.

·Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie.

Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Affections nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par Provames 2 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

·léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

·antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

·hypertension artérielle ;

·troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

·diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

·lithiase biliaire ;

·migraines ou céphalées sévères ;

·lupus érythémateux disséminé ;

·antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

·épilepsie ;

·asthme ;

·otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

·ictère ou altération de la fonction hépatique ;

·augmentation significative de la pression artérielle ;

·céphalée de type migraine inhabituelle ;

·grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (voir rubrique 4.8). Le risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou l’utilisation d’un traitement continu combiné estro-progestatif peut prévenir l’augmentation du risque associé aux estrogènes seuls.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mg d'estradiol par voie orale, associées à un progestatif, n'a pas été étudiée.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné :

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par oestrogènes seuls :

L'essai WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant d’un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement.

D’autres études, y compris l’essai WHI (Women’s Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combiné (voir rubrique 4.8).
Accidents thrombo-emboliques veineux

·Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

·Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

·Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d’estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

·Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez les femmes ayant subi une chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

·Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

·Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

·La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne prenant un traitement combiné estrogène-progestatif ou estrogènes seuls.

Pour les associations estroprogestatives :

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors de l’utilisation d’un traitement combiné estrogène + progestatif.

Le risque absolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l’utilisation d’estrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l’âge.

Traitement par œstrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque de base d’accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d’un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angiœdème héréditaire ou acquis.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Il n'y a pas d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après 65 ans.

Élévations des ALAT (alanine aminotransférase)

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) par l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Des élévations du taux d’ALAT ont également été observées chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC.

Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir. Voir rubrique 4.5.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHC par l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant des médicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, comme l’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaire à celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant, étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, il convient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec le traitement par glécaprévir/pibrentasvir(voir rubrique 4.4).

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause (études cliniques) :

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Affections du système nerveux

Céphalée

Sensation vertigineuse

Migraine

Aggravation d’une épilepsie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Intolérance au glucose

Affections vasculaires

Maladie thromboembolique veineuse

Hypertension artérielle

Affections des organes de reproduction et du sein

Tension/douleur mammaire

Hypertrophie mammaire

Dysménorrhée

Ménorragie

Métrorragie

Leucorrhée

Hyperplasie endométriale (voir rubrique 4.4)

Tumeur bénigne du sein

Augmentation de taille d’un léiomyome utérin

Vaginite/candidose vaginale

Galactorrhée

Affections hépatobiliaires

Anomalie des tests de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

Décoloration de la peau

Acné

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Modification du poids (augmentation ou diminution)

Rétention hydrique avec œdème périphérique

Asthénie

Réaction anaphylactique (chez des femmes ayant des antécédents de réaction allergique)

Affections psychiatriques

Dépression

Troubles de l’humeur

Modification de la libido

Affections gastro-intestinales

Nausée

Douleur abdominale

Flatulence

Vomissement

Risque de cancer du sein

Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.

L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estro-progestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d’utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg / m2)

Âge au début du THS

(ans)

Incidence pour 1000 patientes n'ayant jamais utilisé de THS sur une période de 5 ans (50 à 54 ans) *

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS après 5 ans

THS par œstrogènes seuls

50

13.3

1.2

2.7

Associations estro-progestatives

50

13.3

1.6

8.0

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez dans les pays développés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans d’utilisation chez les femmes avec un IMC de 27 (kg / m2)

Âge au début du THS

(ans)

Incidence pour 1000 patientes n'ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans ans (50-59 ans) *

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour

1 000 utilisatrices de THS après 10 ans

THS par oestrogènes seuls

50

26.6

1.3

7.1

Association oestroprogestative

50

26.6

1.8

20.8

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement

Études WHI américaines – risque additionnel de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d'âge (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC à 95%)

Cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC à 95%)

Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins)

50-79

21

0.8 (0.7 – 1.0)

-4 (-6 – 0)*

Associations estro-progestatives (CEE + MPA) ‡

50-79

17

1.2 (1.0 – 1.5)

+4 (0 – 9)

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque au cours de 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

* Etude WHI chez les femmes sans utérus n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d’environ 5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

D’après les études épidémiologiques, le risque de cancer de l’endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez 1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée.

L’association d’un progestatif à l’estrogène pendant au moins 12 jours par cycle prévient l’augmentation de ce risque. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

Risque de cancer ovarien

L’utilisation d’un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC95% 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Études WHI - Risque additionnel de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d'âge (ans)

Incidence

pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC à 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS

Estrogènes seuls par voie orale *

50-59

7

1.2 (0.6-2.4)

1 (-3 – 10)

Associations estro-progestatives par voie orale

50-59

4

2.3 (1.2 – 4.3)

5 (1 - 13)

Étude chez les femmes sans utérus

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatifs au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Études WHI combinées - Risque additionnel d’accident vasculaire cérébral* sur 5 ans d’utilisation

Tranche d'âge (ans)

Incidence

pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC à 95%)

Cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1.3 (1.1 1.6)

3 (1-5)

* aucune distinction n'a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, sont rapportés lors de l’administration d’un traitement estro-progestatif :

·Tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes, telles que cancer de l'endomètre.

·Maladie thrombo-embolique veineuse (c.a.d : thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non utilisatrices. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4.

·Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.

·Affections biliaires.

·Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

·Probable démence (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une irritabilité, des nausées, des vomissements et/ou des métrorragies. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03.

Le principe actif, 17 ß-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Information sur les études cliniques :

·Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

·Prévention de l’ostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif – principalement chez des femmes en bonne santé – diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques.

Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le principe actif est micronisé, ce qui permet d'améliorer sa biodisponibilité.

Après la prise orale de 2 mg de 17 ß-estradiol, un pic de concentration plasmatique est atteint en 3 à 6 heures.

Les taux plasmatiques de 17 ß-estradiol diminuent la 6e heure et peuvent remonter en raison de l'existence d'un cycle entéro-hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté granulé (LUDIPRESS)*, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane.

* lactose granulé avec 7% de povidone.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

25, 28 ou 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MERUS LABS LUXCO II S.A R.L.

26-28, RUE EDWARD STEICHEN

L-2540 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 337 341 1 4 : 25 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·34009 354 793 4 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

·34009 354 794 0 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

Dénomination du médicament

PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé

Estradiol

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : estrogènes - code ATC : G03CA03

PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient l’hormone féminine œstrogène. PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé est utilisé chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent d’au moins 6 mois.

PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour :

Soulager les symptômes survenant après la ménopause

Durant la ménopause, la quantité d’œstrogènes produits par le corps féminin diminue. Ceci peut occasionner des symptômes tels qu’une sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (« bouffées de chaleur »). PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé soulage ces symptômes après la ménopause. PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé vous sera prescrit uniquement si vos symptômes altèrent votre vie quotidienne de manière importante.

Prévenir l'ostéoporose

Après la ménopause, certaines femmes peuvent développer une fragilité des os (ostéoporose). Les différents choix de traitement doivent être discutés avec votre médecin. Si vous présentez un risque accru de fractures dues à l'ostéoporose et que d'autres médicaments ne vous conviennent pas, votre médecin pourra vous prescrire PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé pour prévenir l'ostéoporose après la ménopause.

L'expérience de ce traitement chez les femmes de plus de 65 ans est limitée.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé ?  

Antécédents médicaux et examens réguliers

L’utilisation d’un THS entraîne des risques qui doivent être pris en compte au moment de décider s'il convient de prendre, ou de poursuivre votre traitement.

L’expérience chez la femme ayant une ménopause précoce (due à une insuffisance ovarienne ou à une opération chirurgicale) est limitée. Si vous avez une ménopause précoce, les risques liés à l’utilisation d’un THS sont différents. Veuillez en parler à votre médecin.

Avant de débuter (ou de recommencer) un THS, votre médecin vous interrogera à propos de vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Un examen clinique sera également effectué pouvant inclure un examen de vos seins et un examen pelvien.

Après avoir débuté le traitement par PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé, vous devrez consulter régulièrement votre médecin pour faire des examens (au moins une fois par an). Lors de ces examens, votre médecin sera amené à discuter avec vous des bénéfices et des risques si vous continuez le traitement par PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé.

Faites des examens réguliers des seins, comme recommandé par votre médecin.

Si l’une des conditions suivantes s’applique à vous, si vous avez des doutes sur un des points ci-dessous, parlez-en à votre médecin avant de prendre PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé.

Ne prenez jamais PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants :

·si vous avez ou avez eu un cancer du sein ou en cas de suspicion,

·si vous avez un cancer sensible aux estrogènes, tel qu’un cancer de la muqueuse utérine (endomètre) ou en cas de suspicion,

·si vous avez des saignements vaginaux de cause inconnue,

·si vous avez un développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) non traité,

·si vous avez ou avez eu des caillots de sang dans les veines (thromboses), dans les jambes (thrombose veineuse profonde), ou dans les poumons (embolie pulmonaire),

·si vous avez des troubles de la coagulation (tels qu’un déficit en protéine C, protéine S ou en antithrombine),

·si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par des caillots sanguins dans les artères, par exemple crise cardiaque, accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine,

·si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que les tests hépatiques ne sont pas retournés à la normale,

·si vous avez un trouble rare du sang appelé « porphyrie » qui est transmis par votre famille (maladie héréditaire),

·si vous êtes allergique (hypersensible) à l’estradiol ou à l'un des composants de PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé (listés en rubrique 6. Informations supplémentaires).

Si l’une de ces affections apparaît pour la première fois lors de l’utilisation de PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé, arrêtez le traitement immédiatement et consultez votre médecin.

Avertissements et précautions

Informez votre médecin si vous avez eu l’une des affections suivantes, avant de prendre le traitement, car elles pourraient réapparaître ou s’aggraver pendant le traitement par PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé. Dans ce cas, vous devez consulter votre médecin pour faire des examens plus réguliers :

·fibromes dans l’utérus,

·croissance de la muqueuse utérine en dehors de l’utérus (endométriose) ou antécédent de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale),

·risque accru de développer des caillots sanguins (voir Caillots sanguins dans une veine (thrombose)),

·risque accru de développer un cancer sensible aux estrogènes (par exemple si vous avez une mère, une sœur ou une grand-mère ayant eu un cancer du sein),

·pression artérielle élevée,

·troubles du foie, tels qu’une tumeur bénigne du foie,

·diabète,

·lithiase biliaire,

·migraine ou maux de tête sévères,

·maladie du système immunitaire qui affecte plusieurs organes du corps (lupus érythémateux disséminé, LED),

·épilepsie,

·asthme,

·maladie affectant le tympan et l’audition (otospongiose),

·taux très élevé de graisses dans votre sang (triglycérides),

·rétention de liquide due à des troubles du cœur ou des reins,

·angiœdème héréditaire ou acquis.

Arrêtez de prendre PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé et prévenez immédiatement votre médecin si vous notez l’apparition des signes suivants lors de l’utilisation d’un THS :

·une des pathologies signalées en rubrique « N’utilisez jamais PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé» ;

·un jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux (jaunisse). C’est peut être un signe d’une maladie du foie ;

·gonflement du visage, de la langue et/ou de la gorge, et/ou difficultés à déglutir ou urticaire, accompagnés de difficultés à respirer qui sont des signes évocateurs d’angiœdème ;

·une augmentation importante de votre pression artérielle (les symptômes peuvent être un mal de tête,une fatigue, des sensations vertigineuses) ;

·des maux de tête de type migraine, qui apparaissent pour la première fois ;

·si vous devenez enceinte ;

·si vous remarquez des signes possibles d’un caillot sanguin, tels que :

oo gonflement douloureux et rougeur au niveau des jambes,

oo douleur brutale à la poitrine,

oo difficulté à respirer.

Pour plus d’information, voir la rubrique « caillot de sang dans une veine » (thrombose).

Note : PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé n’est pas contraceptif. Si vous avez eu vos dernières règles depuis moins de 12 mois ou si vous avez moins de 50 ans, vous pourriez toujours avoir besoin d’un contraceptif en plus pour prévenir une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Cancer du sein

Les données disponibles montrent que la prise d’un THS oestroprogestatif combiné ou d’un traitement hormonal de substitution (THS) à base d’oestrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de suivi du THS. Le risque additionnel devient évident au bout de 3 ans d’utilisation. Après avoir arrêté le THS, le risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un THS pendant plus de 5 ans.

Pour comparaison

Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 13 à 17 femmes sur 1 000 après une période de cinq ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d'oestrogènes seuls pendant 5 ans, on dénombrera 16 à 17 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans qui débutent un THS oestroprogestatif pendant pour 5 ans, on dénombrera 21 à 23 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 4 à 8 cas supplémentaires).

Chez les femmes de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de dix ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui prennent un THS à base d'oestrogènes seuls pendant 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS oestroprogestatif pendant 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

Surveillez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous constatez tout changement, par exemple :

·peau capitonnée ;

·changement au niveau des mamelons ;

·toute masse que vous pouvez voir ou sentir.

De plus, il vous est conseillé de vous joindre à un programme de dépistage par mammographie lorsque cela vous est offert. Il est important que vous informiez le professionnel de la santé gui réalise la radiographie que vous prenez un THS, car ce médicament peut augmenter la densité de vos seins. Ce gui peut affecter l'issue de la mammographie. Lorsque la densité du sein est augmentée, la mammographie peut ne pas détecter toutes les masses.

Développement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre)

La prise d’un THS à base d’estrogènes seuls augmentera le risque de développement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre).

La prise d’un progestatif en association à de l’estrogène pendant au moins 12 jours sur chaque cycle de 28 jours vous protège de ce risque supplémentaire. Si vous avez toujours votre utérus, votre médecin vous prescrira donc un progestatif à prendre séparément. Si vous n’avez plus votre utérus (si vous avez eu une hystérectomie), votre médecin vous dira si vous pouvez prendre ce médicament en toute sécurité sans y associer un progestatif.

Chez les femmes qui ont toujours leur utérus et qui ne prennent pas de THS, 5 sur 1000 auront un cancer de l’endomètre diagnostiqué entre 50 et 65 ans.

Chez les femmes de 50 à 65 ans qui ont toujours leur utérus et qui prennent un THS à base d’estrogènes seuls, entre 10 et 60 femmes sur 1000 auront un cancer de l’endomètre diagnostiqué (soit entre 5 et 55 cas supplémentaires) selon la dose et la durée du traitement.

Saignements inattendus

Vous pourrez avoir des saignements irréguliers ou des petites pertes de sang (spotting) pendant les 3 à 6 premiers mois après le début du traitement par PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé. Cependant, si les saignements inattendus :

·continuent après les 6 premiers mois de traitement,

·commencent après avoir pris PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé pendant plus de 6 mois,

·continuent après l’arrêt de PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé,

Cancer ovarien

Le cancer de l’ovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L’utilisation d’un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l’âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 2000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effets du THS sur le cœur et la circulation

Caillots de sang dans une veine (thrombose)

Le risque de caillots de sang dans les veines est environ 1,3 à 3 fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices, en particulier au cours de la première année d’utilisation.

Les caillots de sang peuvent être graves et, si l’un d’entre eux migre vers les poumons, cela peut provoquer des douleurs dans la poitrine, un essoufflement, une syncope, voire le décès.

Vous avez plus de risque d’avoir un caillot sanguin dans vos veines, lorsque vous vieillissez, et si l’une des situations suivantes s’applique à vous. Signalez à votre médecin si l'une de ces situations s'applique à vous :

·vous ne pouvez pas marcher pendant une longue période en raison d’une chirurgie, blessure ou maladie grave (voir également section 3 « Si vous devez subir une opération chirurgicale ») ;

·vous êtes en surpoids sévère (IMC >30 kg/m2);

·vous avez des problèmes de coagulation sanguine qui nécessitent un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins ;

·un de vos parents proches a déjà eu un caillot de sang dans la jambe, le poumon ou un autre organe ;

·vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED) ;

·vous avez un cancer.

Pour connaitre les signes de caillot sanguin, voir rubrique « arrêtez de prendre PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé et prévenez immédiatement votre médecin ».

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un caillot sanguin veineux survient en moyenne chez 4 à 7 femmes sur 1000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS estro-progestatif après une période de 5 ans, il y aura 9 à 12 cas sur 1000 utilisatrices (c'est-à-dire 5 cas supplémentaires).

Chez les femmes de la cinquantaine qui n’ont plus leur utérus et qui ont pris un THS contenant uniquement un estrogène pendant plus de 5 ans, il y aura 5 à 8 cas sur 1000 utilisatrices (c’est-à-dire un cas supplémentaire).

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Aucune preuve n’indique que le THS permet d’éviter une crise cardiaque.

Les femmes âgées de plus de 60 ans qui utilisent un THS oestro-progestatif sont légèrement plus susceptibles de développer une affection cardiaque que celles qui n’utilisent pas de THS.

Pour les femmes qui n’ont plus leur utérus et qui prennent un THS contenant uniquement un estrogène, le risque de développer une maladie cardiaque n’est pas augmenté.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Le risque d’avoir un accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires d'AVC liés à l’utilisation d’un THS augmente avec l’âge.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un AVC est attendu en moyenne chez 8 femmes sur 1000 sur une période de plus de 5 ans. Pour les femmes de la cinquantaine prenant un THS, il y aura 11 cas sur 1000 utilisatrices sur une période de plus de 5 ans (c'est-à-dire 3 cas supplémentaires).

Autres affections

Le THS n’empêche pas les pertes de mémoire. Certains éléments indiquent un risque accru de pertes de mémoire chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament notamment des médicaments contre l'épilepsie (tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, et l’oxcarbazépine), la tuberculose (tels que la rifampicine, la rifabutine), l'infection par le VIH (tels que la névirapine, l'éfavirenz et le ritonavir et le nelfinavir), les plantes médicinales contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Les médicaments utilisés dans le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) (tels que l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir ou le glécaprévir/pibrentasvir) peuvent entraîner une augmentation de certains paramètres du fonctionnement du foie (augmentation du taux d’ALAT, une enzyme du foie) chez les femmes utilisant des contraceptifs contenant de l’éthinylestradiol. PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé contient de l’estradiol à la place de l’éthinylestradiol. On ne sait pas si une augmentation du taux d’ALAT peut se produire lors de l’utilisation de PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé avec cette association contre le VHC. Votre médecin vous conseillera.

PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Tests de laboratoire

Si vous avez besoin d’un bilan sanguin, informez votre médecin ou les employés du laboratoire que vous prenez PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé car ce médicament peut affecter les résultats de certains tests.

Grossesse et allaitement

PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé médicament n'a pas d'indication pendant la grossesse ou l'allaitement.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte alors que vous prenez ce médicament, interrompez le traitement et parlez-en à votre médecin.

La découverte d'une grossesse exposée par mégarde à ce médicament n'en justifie pas l'interruption.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Si votre médecin vous a informé (e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La posologie doit être adaptée à chaque cas : utilisez PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé selon la prescription de votre médecin.

Le traitement peut être utilisé en cycles de 21 à 28 jours suivis de 2 à 7 jours sans traitement, ou de façon continue sans arrêt de traitement.

Si votre médecin associe à ce traitement un autre médicament hormonal (progestatif) durant au moins les 12 derniers jours du traitement par PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé, ce traitement ne devra pas être oublié.

Des saignements évoquant les règles peuvent survenir pendant la période d'interruption. Ces saignements sont normaux et peu abondants.

Si des saignements abondants ou irréguliers surviennent, consultez votre médecin.

Si vous avez l'impression que l'effet de PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

SEUL votre médecin est qualifié pour modifier les modalités du traitement.

Mode d’administration

Voie orale.

Fréquence d’administration

Voir rubrique posologie.

Durée du traitement

Selon l'avis de votre médecin.

Si vous devez subir une chirurgie

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, indiquez au chirurgien que vous prenez PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé. Vous pourriez avoir besoin d’arrêter la prise PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé 4 à 6 semaines environ avant l’opération afin de réduire le risque de caillot sanguin (voir rubrique 2 « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) »). Demandez à votre médecin à partir de quand vous pourrez reprendre PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé

Si vous avez pris plus de PROVAMES 2mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Les signes de surdosage sont habituellement une sensibilité des seins, un gonflement du ventre, des nausées, des vomissements, une irritabilité, des saignements. Aucun traitement spécifique n'est nécessaire.

En cas de persistance des signes, demandez l'avis de votre médecin.

Si vous oubliez de prendre PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prenez immédiatement le comprimé oublié, puis poursuivez le traitement normalement en prenant le comprimé suivant au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous n'avez pas pris de comprimé plusieurs jours de suite, des saignements irréguliers peuvent apparaître.

En cas de doute, consultez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé

À l'arrêt du traitement, les signes de déficit en estrogènes liés à la ménopause peuvent réapparaître.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants sont fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10) pendant le traitement hormonal de la ménopause:

•tension des seins, douleur mammaire, hypertrophie mammaire

•saignements entre les cycles, saignements abondants, règles douloureuses,

• croissance excessive de la muqueuse utérine (hyperplasie de l'endomètre),

• douleurs abdominales,

• nausées,

• maux de tête,

•pertes vaginales,

•prise ou perte de poids,

• gonflement des jambes.

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100):

•vertiges, migraines,

•caillots sanguins dans les jambes (thromboembolie veineuse),

• tumeur bénigne du sein,

• augmentation de la taille d'une tumeur bénigne de l'utérus (léiomyome),

• infection vaginale / mycoses vaginales,

• démangeaison,

• fatigue,

• dépression,

• troubles de l'humeur,

• flatulences,

• vomissements.

Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000):

•aggravation d’une l'épilepsie,

•intolérance au glucose,

•hypertension artérielle,

•production de lait maternel chez les femmes qui n'allaitent pas,

•fonction anormale du foie (résultats de tests anormaux),

•modifications de la libido,

•troubles cutanés (décoloration de la peau, acné),

•réaction allergique sévère (chez les femmes ayant des antécédents de réaction allergique).

Les maladies suivantes sont signalées plus souvent chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes qui n'en utilisent pas:

• tumeurs bénignes ou cancer du sein,

• tumeurs bénignes ou cancer de la muqueuse utérine (hyperplasie de l'endomètre ou cancer de l'endomètre),

• cancer de l’ovaire,

• caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thromboembolie veineuse),

• maladie cardiaque,

• accident vasculaire cérébral,

• troubles de la vésicule biliaire,

• troubles cutanés: chloasma (décoloration de la peau du visage ou du cou connue sous le nom de «masque de grossesse»), érythème polymorphe (éruption cutanée avec rougeur ou plaies en forme de cible), érythème noueux (nodules sous-cutanés rougeâtres douloureux), purpura vasculaire (plaques ou taches violacées) sur la peau),

• probable perte de mémoire si le THS est commencé après l’âge de 65ans (démence)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Pas de précautions particulières de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé  

·La substance active est :

Estradiol micronisé....... ...............................................................................................................2 mg

Pour un comprimé pelliculé

·Les autres composants sont :

Lactose monohydraté granulé (LUDIPRESS)*, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane.

Lactose granulé avec 7% de povidone.

Qu’est-ce que PROVAMES 2 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé. Boîte de 25, 28 ou 30.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MERUS LABS LUXCO II S.A R.L.

26-28, RUE EDWARD STEICHEN

L-2540 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

NORGINE SAS

2 RUE JACQUES DAGUERRE

92500 RUEIL-MALMAISON

Fabricant  

ZENTIVA K.S.

U KABELOVNY 130

10237 PRAGUE 10

DOLNI MECHOLUPY

REPUBLIQUE TCHEQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Ordonnance: 

Date autorisation de la Fiche Info: 

Lundi 16 Mai 1994 : 15h00

Date de mise à jour de la Notice: 

Jeudi 05 Novembre 2020 : 15h00

Date de mise à jour du Résumé des caractéristiques: 

Jeudi 05 Novembre 2020 : 15h00
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