PACLITAXEL ACTAVIS 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 08/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Paclitaxel................................................................................................................................. 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel.

Excipients à effet notoire : ricinoléate de macrogolglycérol (527 mg/ml), éthanol anhydre (385 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune pâle, légèrement visqueuse, avec un pH compris entre 3.3 et 4.3 et une osmolarité supérieure à 4000 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL ARROW est indiqué dans le traitement des patientes présentant un carcinome avancé de l’ovaire ou une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire, PACLITAXEL ARROW est indiqué dans le traitement d’un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique, à base de sels de platine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant, PACLITAXEL ARROW est indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par PACLITAXEL ARROW doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

PACLITAXEL ARROW est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab chez les patientes avec une surexpression du récepteur HER-2 classée 3+ par l'immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, PACLITAXEL ARROW est aussi indiqué dans le traitement des carcinomes métastatiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Le paclitaxel, en association avec le cisplatine est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Le paclitaxel est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé du sarcome de Kaposi lié au SIDA et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le paclitaxel ne doit être administré que sous la surveillance d’un oncologue qualifié dans les unités spécialisées dans l’administration d’agents cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

Tous les patients doivent être prémédiqués avec des corticostéroïdes, des antihistaminiques et des antagonistes des récepteurs H2, avant le traitement par paclitaxel, par exemple :

Médicament

Posologie

Administration avant le paclitaxel

dexaméthasone

20 mg per os* ou IV

pour l'administration orale : environ 12 et 6 heures, ou

pourl'administration IV : 30 à 60 min

diphenhydramine**

50 mg IV

30 à 60 minutes

cimetidine

ou ranitidine

300 mg IV

ou 50 mg IV

30 à 60 minutes

*8-20 mg pour les patients atteints du sarcome de Kaposi.

**ou un antihistaminique équivalent, par exemple, la chlorphéniramine.

Pour les instructions concernant la dilution du produit avant administration, voir rubrique 6.6. Le paclitaxel doit être administré par voie intraveineuse à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre < 0,22 µm (voir rubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant le paclitaxel et le cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées : paclitaxel 175 mg/m2 en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines ou paclitaxel 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pour quatre cures, après un traitement par AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein

Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m2), le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La dose de paclitaxel recommandée est de 220 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir les rubriques 4.5 et 5.1).

Lors d'une association avec le trastuzumab (Herceptin), la dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 en administration IV sur 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de paclitaxel peut commencer le jour suivant la première administration du trastuzumab ou immédiatement après les administrations suivantes du trastuzumab si la dose précédente du trastuzumab a été bien tolérée (pour les détails de la posologie du trastuzumab voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé

La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m2, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA

La dose de paclitaxel recommandée est de 100 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de paclitaxel doit être ajustée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

Le paclitaxel ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes n'est pas supérieur ou égal à ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3 pendant une semaine ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors de cures suivantes (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir les rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Population pédiatrique

L'administration du paclitaxel est déconseillée chez les enfants âgés de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes en termes de tolérance et d'efficacité.

Méthode d’administration

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, en particulier à l’huile de ricin polyoxyéthylénée (voir rubrique 4.4.).

·Le paclitaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1 500/mm3 (< 1 000/m3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

·Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

·Dans le sarcome de Kaposi, le paclitaxel est également contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

Etant donné la possibilité d’extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site d’injection en raison d’une possible infiltration pendant l’administration du médicament.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H2, avant l'administration de paclitaxel (voir rubrique 4.2.).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5.).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angiœdème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1 % des patients traitées par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel et d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce médicament au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1 500/mm3 (≥ 1 000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d’effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir rubrique 4.2). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel ; les patients sont généralement asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement. Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée, notamment pendant la première heure de la perfusion de paclitaxel. Des évènements cardio-vasculairessévères ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin ou de la doxorubicine.

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, le développement de symptômes sévères est rare. En cas d'apparition de symptômes sévères, réduire la dose de 20 % (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel est recommandé. Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et le cyclophosphamide suivi du cisplatine.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel, car au cours des études de tolérance locale chez l’animal, de sévères réactions tissulaires ont été observées lors de l'administrations intra-artérielles.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

Les colites pseudomembraneuses n’ont été que rarement rapportées, y compris chez des patients n'ayant pas été traités en concomitance par des antibiotiques. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

Une inflammation sévèredes muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel doit être réduite de 25 %.

Dans la mesure où PACLITAXEL ARROW contient de l'éthanol (385 mg/ml), de possibles effets sur le système nerveux et autres effets devront être envisagés. L’alcool (éthanol) contenu correspond à environ 50 % par volume, soit jusqu’à environ 20 g par dose. Cela équivaut à un demi-litre de bière par dose ou un grand verre (210 ml) de vin par dose. L’alcool contenu dans la préparation est susceptible d’affecter les enfants. Ces effets peuvent inclure la somnolence et des changements de comportement. Cela peut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques. La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait en effet altérer votre jugement et votre rapidité de réaction. Si vous souffrez d’épilepsie ou d’une maladie du foie, parlez-en à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments. Parlez-en à votre médecin ou pharmacien si vous prenez d’autres médicaments. Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Si vous êtes dépendants à l’alcool, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde et une diminution d'environ 20 % de la clairance du paclitaxel a été déterminée. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique 5.2).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les iso enzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, en l’absence d’une étude pharmacocinétique d’interaction inter-médicamenteuse, il convient d’être prudent lors de l’administration de paclitaxel en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxel pourrait augmenter étant donné une exposition supérieure au paclitaxel. L’administration de paclitaxel avec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandée car son efficacité risque d’être compromise en raison des plus faibles expositions au paclitaxel.

Des études cliniques ont démontré que le métabolisme du paclitaxel par l’intermédiaire du CYP2C8, en 6 α-hydroxypaclitaxel, est la principale voie métabolique chez l’homme. L’administration en concomitance de kétoconazole, un inhibiteur puissant connu du CYP3A4, n’inhibe pas l’élimination du paclitaxel chez les patients ; ainsi, les deux médicaments peuvent être administrés en même temps dans ajustement posologique.

La clairance du paclitaxel n’est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir, mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

La vaccination avec un vaccin vivant chez un patient prenant du paclitaxel peut entraîner une infection sévère. Il peut y avoir une diminution des anticorps produits en réponse au vaccin. L’immunisation avec des vaccins à virus vivants doit donc être évitée pendant le traitement. Il est conseillé d’utiliser les vaccins à virus vivants avec précaution même après l’arrêt de la chimiothérapie, et de vacciner au plus tôt 3 mois après la dernière administration de chimiothérapie. Il faut éviter l’utilisation de vaccins vivants et demander l’avis d’un médecin spécialisé.

Il existe un risque accru de maladie systémique mortelle liée au vaccin lors de l’utilisation de vaccins vivants en concomitance. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et diminue la fertilité chez le rat.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'être toxique pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Les femmes susceptibles de procréer et recevant du paclitaxel doivent être informées afin d’éviter de tomber enceintes et doivent informer immédiatement leur médecin traitant en cas de grossesse.

Allaitement

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par paclitaxel.

Fertilité

Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires, doivent utiliser une méthode de contraception pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par le paclitaxel. Les patients masculins doivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilité définitive.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que le paclitaxel contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables  

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

Desréactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angiœdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). 34 % des patients (17 % des cures administrées) ont présentés des réactions d'hypersensibilité mineures. Ces réactions mineures, principalement des bouffées vasomotrices et éruption cutanée transitoire n’ont pas nécessité de mesure thérapeutique spécifique, ni l’arrêt du traitement par paclitaxel.

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent de paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) a été observée chez 28 % des patients, sans être associée à des épisodes fébriles. Seulement 1 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 000 /mm3, au moins une fois au cours de l’étude.

64 % des patients ont présenté une anémie, mais elle est considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % sévères) de paclitaxel associé au cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation ont aussi été rapportées, parfois dues à une extravasation. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Dans certains cas, l’apparition de la réaction au site d'injection est survenue lors d'une perfusion prolongée ou a été différé d’une semaine à 10 jours.

Alopécie : L’alopécie a été observée chez 87 % des patients et se manifestait de façon subite. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.

Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée, souvent en association avec une septicémie ou une défaillance multiviscérale.

Le tableau ci-dessous dresse la liste des effets indésirables associés à l'administration du paclitaxel seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et des effets indésirables issus de la surveillance post-commercialisation du paclitaxel.

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/ 1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations :

Très fréquent : infection (principalement infections des voies urinaires et respiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale.

Peu fréquent : choc septique.

Rare : pneumonie*, péritonite*, septicémie*.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie.

Rare : neutropénie fébrile*.

Très rare : leucémie myéloïde aiguë*, syndrome myélodysplasique*.

Affections du système immunitaire :

Très fréquent : réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée).

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleurs dorsales, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension).

Rare : réactions anaphylactiques*.

Très rare : choc anaphylactique*.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Très rare : anorexie*.

Indéterminée : syndrome de lyse tumorale*.

Affections psychiatriques :

Très rare : état confusionnel*.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : neurotoxicité (principalement : neuropathies périphériques).

Rare neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure)*.

Très rare : crises généralisées tonico-cloniques*, neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique)*, encéphalopathie*, convulsions*, sensations vertigineuses*, ataxie*, céphalées*.

Affections oculaires :

Très rare : troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant)*, en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées.

Indéterminée : œdème maculaire*, photopsie*, corps flottants du vitré*.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Très rare : perte d'audition*, ototoxicité*, acouphène, vertige*.

Affections cardiaques :

Fréquent : bradycardie.

Peu fréquent : infarctus du myocarde, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminisme

Rare : insuffisance cardiaque

Très rare : fibrillation auriculaire*, tachycardie supraventriculaire*.

Affections vasculaires :

Très fréquent : hypotension.

Peu fréquent : thrombose, hypertension, thrombophlébite.

Très rare : choc*.

Indéterminée : phlébite*.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : insuffisance respiratoire*, embolie pulmonaire*, fibrose pulmonaire*, pneumonie interstitielle*, dyspnée*, épanchement pleural*.

Très rare : toux*.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : diarrhée, vomissements, nausée, inflammation des muqueuses.

Rare : occlusion intestinale*, perforation intestinale*, colite ischémique*, pancréatite*.

Très rare : thrombose mésentérique*, colite pseudo-membraneuse*, colite neutropénique*, ascite*, œsophagite*, constipation*.

Affections hépatobiliaires :

Très rare : nécrose hépatique*, encéphalopathie hépatique* (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : alopécie.

Fréquent : modifications transitoires et légères des ongles et de la peau.

Rare : prurit*, éruption cutanée, érythème*.

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson*, syndrome de Lyell*, érythème multiforme*, dermatite exfoliative*, urticaire*, onycholyse* (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil).

Indéterminée : sclérodermie*, érythrodysesthésie palmo-plantaire*.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très fréquent : arthralgie, myalgie.

Indéterminée : lupus érythémateux disséminé*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : réactions au site d'injection (incluant œdème localisé, douleur, érythème, induration; parfois une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée).

Rare : fièvre*, déshydratation*, asthénie*, œdème*, malaise*.

Investigations :

Fréquent : élévation sévère des ASAT (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines.

Peu fréquent : élévation sévère de la bilirubine.

Rare : augmentation de la créatininémie*.

*† Tels que rapportés lors de la surveillance après commercialisation du produit.

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées/vomissements et diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

Traitement en association

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du carcinome de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine : plus de 1 050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein : l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénies, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220 mg/m2) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicine (50 mg/m2) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul : insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %), frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus 22 %), éruption cutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 % versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %), hypertonie (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 % versus 3 %), herpès (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus 3 %), insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite (21 % versus 7 %) et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %). Certaines de ces différences de fréquence pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1 % dans le bras paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ; classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de Herceptin). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 cellules/mm3) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39 % des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41 % des patients et pendant 30-35 jours chez 8 % des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22 %.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14 % des patients et dans 1,3 % des cures. Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8 %) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients ; elle était sévère (< 50 000/mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75 000/mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients ; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Troubles hépato-biliaires

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 % des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % des cas pour chacun de ces paramètres.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit cibler les principales toxicités prévisibles. Cela correspond à une myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphériques et une inflammation des muqueuses.

Chez la population pédiatrique, un surdosage peut être associé à une toxicité aiguë de l’éthanol.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmaco-thérapeutique : Agents antinéoplasiques (taxanes) - code ATC : L01CD01.

Le paclitaxel est un agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Carcinome de l’ovaire

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m2/cisplatine 75 mg/m2). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire austade IIb-c, III ou IV ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m2 pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m2) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire austade III, IV avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique, ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par perfusion de paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3 121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p = 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (IC95 % : 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (IC95 % : 0,78-1,07). Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures. On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC : 4 cures ; AC + paclitaxel : 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3 060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m2 après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17 % comparé aux patients recevant AC seul (p = 0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7 % (IC95 % : 0.78-1.12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras paclitaxel. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (IC95 % : 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10 % (IC95 % : 0.7-1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité de paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m2) suivi 24 heures après de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois ; p = 0.029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p = 0.004). Dans le bras avec le traitement AT et dans le bras avec traitement FAC, respectivement 44 % et 48 % des patientes ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité de l‘association du paclitaxel et Herceptin ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupes (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité de Herceptin en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu des anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m2) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41 % versus 17 %) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul. Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir rubrique 4.8).

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu des schémas thérapeutiques à 6 mg/ml de paclitaxel).Les deux essais étaient randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m2, l'autre utilisait le teniposide à la dose de 100 mg/m2 suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m2 comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité, il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en termes de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p < 0,008).

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète/partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (IC 44-70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premiers cycles.

Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55.6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9 %). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (IC95 % 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée, mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m2. La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m2. La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m2, ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire. Avec une augmentation de 30 % des doses, de 135 à 175 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de la ASC0-∞ augmentaient respectivement de 75 % et 81 %.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 1,530 ng/ml (761–2,860 ng/ml) et les valeurs moyennes d'ASC 5.619 ng.hr/ml (2,609–9,428 ng.hr/ml). La clairance était de 20.6 l/h/m2 (intervalle 11-38) et le volume de distribution était 291 l/m2 (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23.7 heures (intervalle 12-33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen du médicament était de 89 à 98 %. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, CYP3A4 et l’ensemble CYP2C8 et CYP3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m2 correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30 % lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et diminue la fertilité chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide citrique anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol, éthanol anhydre.

6.2. Incompatibilités  

L'huile de ricin polyoxyéthylénée (ricinoléate de macrogolglycérol) peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-ethylhexyl)phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, conservation et l'administration de solution diluée de paclitaxel doit être effectuée à l'aide de matériel dépourvu de PVC.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture du flacon

3 ans.

Après ouverture et avant dilution

D'un point de vue microbiologique, après ouverture du flacon, le produit doit être conservé pendant un maximum 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution

La stabilité chimique et physique de la solution préparée pour la perfusion a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsqu’elle est diluée dans une solution injectable de glucose à 5 % et dans une solution de Ringer injectable contenant du glucose à 5 %, et pendant 14 jours lorsque lorsqu'elle est diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution, la solution est destinée à un usage unique.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver le flacon dans son emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon (verre de type I) de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ou 50 ml contenant respectivement 30 mg, 100 mg, 150 mg ou 300 mg de paclitaxel avec un bouchon (caoutchouc bromobutyl) et une capsule métallique (aluminium) munie d'un disque en polypropylène.

Les flacons seront conditionnés avec ou sans un suremballage de protection en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Manipulation

Comme tout agent cytotoxique, PACLITAXEL ARROW doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué dans des conditions garantissant l’asepsie par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver la zone à l'eau et au savon. Suite à une exposition topique, des picotements, des brûlures et des érythèmes ont pu être observés. En cas de contact avec les muqueuses, les rincer abondamment à l'eau. En cas d’inhalations, des dyspnées, des douleurs thoraciques, des brûlures de la gorge et des nausées ont été rapportées.

Si les flacons non ouverts sont réfrigérés, un précipité peut apparaître qui se dissout lors du retour à température ambiante, avec peu ou pas d'agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, le flacon devra être éliminé.

Suite à des multiples insertions d'aiguille et prélèvements de produit, les flacons conservent une stabilité microbiologique, chimique et physique jusqu'à 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.

Préparation de la solution pour perfusion

Les « systèmes fermés », par exemple le stylo de chimio dispensation ou des systèmes analogues ne doivent pas être utilisés pour le prélèvement étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Avant d'être perfusé PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être dilué avec des techniques aseptiques. Les solutions pour perfusion suivantes peuvent être utilisées pour la dilution : solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion de glucose à 5 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5 % et du chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5 % dans une solution de Ringer, pour une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

La stabilité physico-chimique des solutions diluées a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution de glucose à 5 % et dans une solution de 5 % de glucose dans une solution de Ringer pour perfusion, et pendant 14 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution pour injection de chlorure de sodium à 0,9 %. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques validées et contrôlées.

Après dilution, la solution est destinée à un usage unique.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. Afin de réduire les risques de précipitation la dilution de PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution pour pour perfusion doit être utilisée dès que possible après dilution. Le paclitaxel doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure IV équipée d'un filtre.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d’apparition d’un précipité, le paclitaxel doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et, toute agitation, vibration ou secousse excessive devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée si un précipité se forme.

Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP (di-2-éthylhexyl phtalate), qui peut être libéré par les poches, systèmes de perfusion et autres instruments médicaux pour perfusion plastifiés au PVC, les solutions diluées de paclitaxel devront être conservées dans des bouteilles (en verre ou en polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) sans PVC et administrées grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement de systèmes filtrants (par exemple IVEX-2®) plastifiées au PVC à l'entrée et/ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP (voir rubrique 6.2).

Instructions à visée protectrice pour la préparation de la solution pour perfusion de PACLITAXEL ARROW

1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants de protection ainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. Si aucune chambre de protection n'est disponible, un masque et des lunettes doivent être utilisés.

2. Les femmes enceintes ou pouvant le devenir, ne doivent pas manipuler ce produit.

3. Les contenants ouverts, tels que les ampoules pour injection et les flacons pour perfusion, ainsi que les canules, seringues, cathéters, tubes usagés, et les résidus de produits cytotoxiques, doivent être considérés comme des déchets dangereux et être éliminés conformément aux réglementations locales relatives à la manipulation des DECHETS DANGEREUX.

4. Suivre les instructions ci-dessous si le produit est renversé :

·des vêtements de protection doivent être portés ;

·le verre cassé doit être ramassé et placé dans le conteneur destiné aux DECHETS DANGEREUX ;

·les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avec d'abondantes quantités d'eau froide ;

·les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et le matériel utilisé à cet effet doit être jeté parmi les DECHETS DANGEREUX.

5. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec la peau, rincer abondamment la zone contaminée à l'eau courante puis laver avec du savon et de l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, laver soigneusement la zone touchée avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

6. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec les yeux, laver soigneusement et abondamment avec de l’eau froide. Contactez immédiatement un ophtalmologue.

Elimination des déchets

Tout matériel utilisé pour la préparation, l'administration ou ayant été en contact avec le paclitaxel doit être éliminé conformément aux procédures locales de traitement des déchets cytotoxiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 574 240 4 6 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

·34009 574 241 0 7 : 16,7 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

·34009 574 242 7 5 : 25 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

·34009 574 243 3 6 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie et en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

source: ANSM - Mis à jour le : 08/01/2021

Dénomination du médicament

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Paclitaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est administré exclusivement par des médecins ou des infirmiers/ères, qui peuvent répondre à toutes les questions que vous pourriez avoir après lecture de cette notice.

1. QU’EST-CE QUE PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques (taxanes) - code ATC : L01CD01.

Le paclitaxel appartient à la classe des médicaments anticancéreux appelés les taxanes. Ces agents inhibent la croissance des cellules cancéreuses.

Le paclitaxel est utilisé pour le traitement :

Du cancer de l’ovaire :

·en première intention (après une chirurgie initiale en association avec le cisplatine, à base de sels de platine) ;

·après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Du cancer du sein :

·en première intention pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou lorsque d’autres parties du corps sont atteintes (cancer métastatique). Le paclitaxel est utilisé soit en association avec une anthracycline (exemple : doxorubicine) ou avec un médicament appelé le trastuzumab (chez les patients pour lesquels l’anthracycline ne convient pas et dont les cellules cancéreuses ont une protéine à leur surface appelée HER 2, voir la notice du trastuzumab) ;

·après une chirurgie initiale effectuée à la suite d’un traitement complémentaire par anthracycline et cyclophosphamide (AC) ;

·en tant que traitement de deuxième intention pour les patients n’ayant pas répondu aux traitement standards par anthracycline, ou pour lesquels un tel traitement ne doit pas être utilisé.

Du cancer bronchique non à petites cellules avancé :

·en association avec le cisplatine, quand une chirurgie et/ou une radiothérapie ne conviennent pas.

Du sarcome de Kaposi lié au SIDA :

·lorsqu’un autre traitement (par exemple les anthracyclines liposomales) a été essayé mais n’a pas fonctionné.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

N’utilisez jamais PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous êtes allergique (hypersensible) au paclitaxel ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6, en particulier l’huile de ricin polyoxyéthylénée ;

·si vous avez très peu de globules blancs dans votre sang, votre médecin pourra faire des analyses à partir d’échantillons de votre sang pour le vérifier ;

·si vous allaitez ;

·si vous avez une infection grave et non contrôlée, et que le paclitaxel est utilisé pour le traitement d’un sarcome de Kaposi.

Si l’un de ces cas vous concerne, parlez-en à votre médecin avant de débuter le traitement par le paclitaxel.

Le paclitaxel n’est pas recommandé chez les enfants (de moins de 18 ans).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Afin de minimiser les risques de réactions allergiques, vous devrez prendre d’autres médicaments avant l’administration de paclitaxel :

·si vous présentez des réactions allergiques sévères (par exemple des difficultés respiratoires, un essoufflement, une oppression thoracique, une baisse de la pression artérielle, des vertiges, des réactions cutanées telles qu’une éruption cutanée ou un gonflement) ;

·si vous avez de la fièvre, des frissons sévères, des maux de gorge ou des ulcères dans la bouche (signes de myélosuppression) ;

·si vous présentez un engourdissement ou une faiblesse des bras et des jambes (signes de neuropathie périphérique) ; une réduction de la dose de paclitaxel peut être nécessaire ;

·si vous avez des problèmes hépatiques sévères ; dans ce cas, l’utilisation de paclitaxel n’est pas recommandée ;

·si vous avez des problèmes de conduction cardiaque ;

·si vous développez une diarrhée sévère ou persistante, accompagnée de fièvre et de douleurs à l’estomac, pendant ou juste après le traitement par paclitaxel. Votre côlon pourrait être enflammé (colite pseudomembraneuse) ;

·si vous avez déjà subi une radiothérapie thoracique (car cela peut augmenter le risque d’inflammation pulmonaire);

·si vous avez la bouche douloureuse ou rouge (signes de muscite) et que vous êtes traité pour le sarcome de Kaposi. Vous pourriez avoir besoin d’une dose plus faible.

Informez immédiatement votre médecin si l’un de ces cas s’applique à vous.

Le paclitaxel doit toujours être administré dans les veines. L’administration de paclitaxel dans les artères peut provoquer une inflammation des artères, et vous pouvez souffrir de douleurs, de gonflement, de rougeurs et de chaleur.

Autres médicaments et PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris les médicaments obtenus sans ordonnance. Cela est dû au fait que le paclitaxel ou tout autre médicament pourrait ne pas agir aussi bien que prévu, ou vous pouvez être plus susceptible d’avoir un effet indésirable.

Une interaction signifie que différents médicaments peuvent s’influencer entre eux.

Interrogez votre médecin si vous prenez du paclitaxel en même temps que l’un des produits suivants :

·médicaments pour le traitement des infections (c’est-à-dire antibiotiques tels que : érythromycine, rifampicine, etc. ; demandez à votre médecin, infirmier(ère) ou pharmacien de confirmer que le médicament que vous prenez est un antibiotique) ;

·médicaments qui servent à stabiliser l’humeur et connus également sous le nom d’anti-dépresseurs (par exemple fluoxétine) ;

·médicaments utilisés pour le traitement des crises convulsives (épilepsie) (par exemple carbamazépine, phénytoïne) ;

·médicaments utilisés pour faire baisser les taux de lipides dans le sang (par exemple gemfibrozil) ;

·médicaments destinés aux brûlures d’estomac ou aux ulcères à l’estomac (par exemple cimétidine) ;

·médicaments destinés au traitement du VIH et du SIDA (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, éfavirenz, névirapine) ;

·un médicament appelé clopidogrel destiné à prévenir la formation des caillots ;

·un médicament appelé rifampicine, un antibiotique utilisé pour la tuberculose. Une augmentation de la dose de paclitaxel peut être nécessaire ;

·vaccins : si vous avez été vaccinés récemment, ou si vous avez prévu de vous faire vacciner, prévenez votre médecin. L’utilisation du paclitaxel en association avec certains vaccins peut entraîner de graves complications ;

·cisplatine (pour traiter le cancer) : le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Votre fonction rénale pourrait être contrôlée plus fréquemment ;

·doxorubicine (pour traiter le cancer) : le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine pour éviter un surdosage de doxorubicine dans votre corps.

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez l’être avant de recevoir un traitement par paclitaxel. S’il y a un risque que vous tombiez enceinte, utilisez une méthode contraceptive sûre et efficace pendant le traitement, le paclitaxel ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires doivent utiliser une contraception efficace pendant au moins 6 mois suivant le traitement par le paclitaxel.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilité définitive.

Si vous allaitez, informez votre médecin. Interrompre l’allaitement si vous prenez du paclitaxel. Vous ne devez pas reprendre l’allaitement avant que votre médecin ne vous y autorise.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament contient de l'alcool. Par conséquent, il peut être déconseillé de conduire juste après une cure. Dans tous les cas, évitez de conduire si vous ressentez des étourdissements ou si vous n’êtes pas sûr de vous.

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l’alcool et du ricinoléate de macrogolglycérol.

Ce médicament contient de l'alcool (éthanol) : environ 50 % par volume, soit environ 20 g par dose, ce qui équivaut à un demi-litre de bière par dose ou à un grand verre (210 ml) de vin par dose. L’alcool contenu dans la préparation est susceptible d’affecter les enfants. Ces effets peuvent inclure la somnolence et des changements de comportement. Cela peut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques. La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait en effet altérer votre jugement et votre rapidité de réaction. Si vous souffrez d’épilepsie ou d’une maladie du foie, parlez-en à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments. Parlez-en à votre médecin ou pharmacien si vous prenez d’autres médicaments. Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Si vous êtes dépendants à l’alcool, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.

Ce médicament contient du ricinoléate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des réactions allergiques sévères (hypersensibilité).

3. COMMENT UTILISER PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

·Afin de minimiser les risques de réactions allergiques, vous devrez prendre d’autres médicaments avant l’administration de paclitaxel. Ces médicaments peuvent être administrés sous forme de comprimés ou en perfusion dans une veine, ou les deux.

·Vous recevrez du paclitaxel sous forme de goutte-à-goutte dans l’une de vos veines (par perfusion intraveineuse), à travers un filtre en ligne. Le paclitaxel vous sera administré par un professionnel de santé. Il ou elle préparera la solution pour perfusion avant de vous l’administrer. La dose de paclitaxel que vous recevrez dépendra de vos résultats sanguins. Selon le type et la sévérité du cancer, le paclitaxel vous sera administré seul ou en association avec d'autres anti-cancéreux.

·Le paclitaxel doit toujours être administré dans une de vos veines pendant 3 ou 24 heures. Le traitement est généralement administré toutes les 2 ou 3 semaines, sauf avis contraire de votre médecin. Votre médecin vous informera du nombre de cures de paclitaxel que vous devez recevoir.

Si vous avez utilisé plus de PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage de paclitaxel. Vous recevrez des traitements symptomatiques.

Si vous oubliez d’utiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez des signes de réactions allergiques. Ceux-ci peuvent inclure un ou plusieurs des effets suivants :

·rougeur,

·réactions cutanées,

·démangeaison,

·oppression thoracique,

·essoufflement ou difficulté à respirer,

·gonflement.

Ils peuvent être des signes d’effets secondaires graves.

Informez immédiatement votre médecin :

·si vous avez de la fièvre, des frissons intenses, un mal de gorge ou des ulcères dans la bouche (signes de myélosuppression) ;

·si vous présentez des engourdissements ou une faiblesse des bras et des jambes (signes de neuropathie périphérique) ;

·si vous développez une diarrhée sévère ou persistante, accompagnée de fièvre et de douleurs à l’estomac.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

·réactions allergiques plus légères, telles que rougeurs, éruptions cutanées, démangeaisons ;

·infections : principalement infection des voies respiratoires hautes, infection des voies urinaires ;

·essoufflements ;

·mal de gorge ou ulcères dans la bouche, bouche douloureuse et rouge, diarrhées, sensations de malaise (nausées, vomissements) ;

·perte de cheveux (la majorité des cas de perte de cheveux sont survenus avant la fin du premier mois d’utilisation de paclitaxel. Quand elle se produit, cette perte de cheveux est importante (plus de 50 %) chez la majorité des patients) ;

·douleurs musculaires, crampes, douleurs articulaires ;

·fièvre, frissons intenses, maux de tête, étourdissements, fatigue, pâleur, saignements, ecchymose plus facilement que la normale ;

·engourdissements, fourmillements ou faiblesse dans les bras et les jambes (tous les symptômes d’une neuropathie périphérique) ;

·les tests peuvent montrer : une diminution du nombre de plaquettes, du nombre de globules rouges ou blancs, une pression artérielle diminuée.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

·altérations légères et temporaires des ongles et de la peau, réactions au site d’injection (gonflement localisé, douleur et rougeur de la peau) ;

·les tests peuvent montrer : une fréquence cardiaque plus lente, une augmentation sévère des enzymes hépatiques (phosphatase alcaline et ASAT–SGOT).

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

·choc dû aux infections (appelé « choc septique ») ;

·palpitations, dysfonctionnement cardiaque (bloc AV), battements rapides du cœur, crise cardiaque, détresse respiratoire ;

·fatigue, transpiration, évanouissement (syncope), réactions allergiques importantes, inflammation d’une veine causée par un caillot sanguin (thrombophlébite), gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge ;

·douleurs dans le dos, douleurs thoraciques, douleurs autour des mains et des pieds, frissons, douleurs abdominales (ventre) ;

·les tests peuvent montrer : une augmentation sévère de la bilirubine (jaunisse), hypertension artérielle, caillot sanguin.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

·diminution des globules blancs avec fièvre et risque accru d’infection (neutropénie fébrile) ;

·atteinte des nerfs avec sensation de faiblesse musculaire des bras et des jambes (neuropathie motrice) ;

·essoufflement, embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, dyspnée, épanchement pleural ;

·occlusion intestinale, perforation intestinale, inflammation du côlon (colite ischémique), inflammation du pancréas (pancréatite) ;

·prurit, éruption cutanée, rougeur cutanée (érythème) ;

·empoisonnement du sang (sepsis), péritonite ;

·pyrexie, déshydratation, asthénie, œdème, malaise ;

·réactions d’hypersensibilité graves et potentiellement mortelles (réactions anaphylactiques) ;

·les tests peuvent montrer : une augmentation de la créatinine dans le sang indiquant une altération de la fonction rénale.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

·rythme cardiaque rapide et irrégulier (fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire) ;

·trouble soudain des cellules hématopoïétiques (leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique) ;

·troubles du nerf optique et/ou de la vision (scotomes scintillants) ;

·perte ou réduction de l’audition (ototoxicité), bourdonnements dans les oreilles (acouphènes), vertiges ;

·toux ;

·caillot sanguin dans un vaisseau sanguin de l’abdomen et de l’intestin (thrombose mésentérique), inflammation du côlon parfois accompagnée de diarrhée sévère persistante (colite pseudomembraneuse, colite neutropénique), hydropisie (ascite), œsophagite, constipation ;

·réactions d’hypersensibilité graves incluant fièvre, rougeur cutanée, douleur articulaire et/ou inflammation de l’œil (syndrome de Stevens-Johnson), desquamation locale de la peau (nécrolyse épidermique), rougeur avec taches rouges (exsudatives) irrégulières (érythème polymorphe), inflammation de la peau avec cloques et desquamation (dermatite exfoliative), urticaire, ongles décollés (patients sous traitement doivent se protéger leurs mains et pieds du soleil) ;

·perte d’appétit (anorexie) ;

·réactions d’hypersensibilité graves et potentiellement mortelles avec choc (choc anaphylactique) ;

·fonction hépatique perturbée (nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (avec des cas rapportés d’issue fatale dans les deux cas) ;

·état confusionnel.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

·une coagulation intravasculaire disséminée, ou « CIVD », a été rapportée. Cette condition est liée à une maladie grave qui augmente la tendance aux saignements, ou à la coagulation du sang, ou aux deux ;

·durcissement/épaississement de la peau (sclérodermie) ;

·complications métaboliques après un traitement anti-cancéreux (syndrome de lyse tumorale) ;

·troubles oculaires, tels que la macula épaissie (œdème maculaire), flashs lumineux (photopsie) et taches, mouchetures et « toiles d’araignées » dans votre champ de vision (corps flottants du vitré) ;

·inflammation des veines (phlébite) ;

·maladie auto-immune avec des symptômes multiples tels que des plaques rouges et squameuses sur la peau, douleurs articulaires ou fatigue (lupus érythémateux disséminé).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

·La substance active est :

Paclitaxel........................................................................................................................... 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

·Les autres composants sont : acide citrique anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol et éthanol anhydre.

Qu’est-ce que PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à jaune pâle, légèrement visqueuse, conditionnée en flacons de verre de 5 ml (30 mg/5 ml), 16,7 ml (100 mg/16,7 ml), 25 ml (150 mg/25 ml) ou 50 ml (300 mg/50 ml). Chaque boîte contient 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  

S.C. SINDAN- PHARMA S.R.L

11 ION MIHALACHE BLVD

011171 BUCHAREST

ROUMANIE

OU

ACTAVIS ITALY S.P.A.

NERVIANO PLANT

VIA LUIGI PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions pour l'utilisation

AGENT ANTINEOPLASIQUE

Manipulation de PACLITAXEL ARROW

Comme tout agent antinéoplasique, PACLITAXEL ARROW doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué dans des conditions aseptiques, par un personnel expérimenté, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de prendre des précautions pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. Suite à une exposition topique, des picotements, des brûlures et des érythèmes ont pu être observés. En cas d'inhalation, des dyspnées, des douleurs thoraciques, des brûlures de la gorge et des nausées ont été rapportées.

Instructions à visée protectrice pour la préparation de la solution pour perfusion de PACLITAXEL ARROW

1. Une chambre de protection doit être utilisée et des gants de protection ainsi qu'une blouse de protection doivent être portés. Si aucune chambre de protection n'est disponible, un masque et des lunettes doivent être utilisés.

2. Les contenants ouverts tels que les ampoules pour injection et les flacons pour perfusion, ainsi que les canules, seringues, cathéters, tubes usagés, et les résidus de produits cytotoxiques, doivent être considérés comme des déchets dangereux et être éliminés conformément aux réglementations locales relatives à la manipulation des DECHETS DANGEREUX.

3. Suivre les instructions ci-dessous si le produit est renversé :

·des vêtements de protection doivent être portés ;

·le verre cassé doit être ramassé et placé dans le conteneur destiné aux DECHETS DANGEREUX ;

·les surfaces contaminées doivent être correctement rincées avec d'abondantes quantités d'eau froide ;

·les surfaces rincées doivent ensuite être soigneusement essuyées et le matériel utilisé à cet effet doit être jeté parmi les DECHETS DANGEREUX.

4. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec la peau, rincer abondamment la zone contaminée à l'eau courante puis laver avec du savon et de l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, laver soigneusement la zone touchée avec de l'eau. Si vous ressentez une gêne, contactez un médecin.

5. En cas de contact de PACLITAXEL ARROW avec les yeux, laver soigneusement et abondamment avec de l’eau froide. Contactez immédiatement un ophtalmologue.

Préparation de la solution pour perfusion

Ne pas utiliser de dispositifs de prélèvement de doses dits « fermés », tels le dispositif Chemo-Dispensing Pin ou autre dispositif similaire, étant donné qu'ils pourraient endommager le bouchon et ainsi provoquer la perte de l'intégrité stérile du flacon.

La préparation, la conservation et l'administration doivent être réalisées avec un matériel ne contenant pas de PVC (voir la rubrique « Incompatibilités » ci-dessous).

Avant d'être perfusé, PACLITAXEL ARROW 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être dilué en utilisant des techniques aseptiques. Les solutions pour perfusion suivantes peuvent être utilisées pour la dilution : solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion de glucose à 5 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5 % et du chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion contenant du glucose à 5 % dans une solution de Ringer, pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de cette précipitation n'ait pas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, le paclitaxel doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et, toute agitation, vibration ou secousse excessive devra être évitée.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. Afin de réduire les risques de précipitation, la dilution de PACLITAXEL ARROW 6mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être utilisée dès que possible après dilution.

Technique de perfusion

La solution pour perfusion de PACLITAXEL ARROW doit être administrée exclusivement par perfusion intraveineuse pendant 3 ou 24 heures.

PACLITAXEL ARROW doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. (Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure IV équipée d'un filtre).

Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée si un précipité se forme.

Stabilité et conditions de conservation

Conserver le flacon dans son emballage d'origine afin de le protéger de la lumière. Si les flacons sont réfrigérés, un précipité peut apparaître. Celui-ci se dissoudra lors du retour à température ambiante sous l’effet d’une légère agitation ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, le flacon devra être éliminé. Une date d'expiration est indiquée sur l'étui extérieur et l'étiquette du flacon contenant le produit. Il ne doit pas être utilisé après cette date.

Après ouverture : d’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé 28 jours maximum à 25°C.

Toute autre durée ou condition de conservation relève de la responsabilité de l'utilisateur.

La stabilité physico-chimique des solutions diluées a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution de glucose à 5 % et dans une solution de 5 % de glucose dans une solution de Ringer pour perfusion, et pendant 14 jours lorsque la dilution a été réalisée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions et la durée de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devrait normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques validées et contrôlées.

Après dilution, la solution est destinée à un usage unique.

Incompatibilités

Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP (di-2-éthylhexyl phtalate), qui peut être libéré par les poches, tubulures et autres instruments médicaux pour perfusion plastifiés au PVC, il est conseillé de conserver les solutions diluées de paclitaxel dans des bouteilles (en verre ou en polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) sans PVC et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement de systèmes filtrants (par exemple IVEX-2®) plastifiés au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés ci-dessus dans la rubrique « Préparation de la solution pour perfusion ».

Elimination des déchets

Tout matériel utilisé pour la préparation, l'administration ou ayant été en contact avec le paclitaxel doit être éliminé conformément aux procédures locales de traitement des déchets cytotoxiques.

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