OLANZAPINE RATIOPHARM 5 mg, comprimé orodispersible

source: ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OLANZAPINE RATIOPHARM 5 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Olanzapine ..................................................................................................................................... 5,00 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient: chaque comprimé contient 0,50 mg d'aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé orodispersible.

Comprimé rond, de 5,5 mm de diamètre, légèrement biconvexe, jaune marbré pouvant présenter des taches.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Schizophrénie: la dose initiale recommandée de l'olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque: la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire: la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour.

Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de l'olanzapine.

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissout dans la salive, et donc facilement avalé. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée. Il peut être également dissout dans un grand verre d'eau ou dans tout autre boisson adaptée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration.

Enfants: Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant.

Patients âgés: Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient.

Insuffisants rénaux et/ou hépatiques: Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Sexe: La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez la femme par rapport à l'homme.

Fumeurs: La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs.

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.

Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, les comprimés d'OLANZAPINE RATIOPHARM doivent être utilisés.

(Voir également rubriques 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

·Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

De très rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés. Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète.

Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés (<0, 01 %) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine. Lors de l'arrêt du traitement par olanzapine, une réduction progressive des doses doit être envisagée.

Pathologies associées: Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8); l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15 mg/jour.

L'olanzapine n'est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d'une augmentation du risque de mortalité et d'accidents vasculaires cérébraux. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3.5 versus 1.5 % respectivement). L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels que accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe des patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces essais.

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique prétraitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Comme avec d'autres médicaments antipsychotiques, la prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).

Les données sur l'association avec le lithium ou le valproate sont limitées (voir rubrique 5.1). Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur la co-prescription de l'olanzapine et de la carbamazépine, cependant une étude pharmacocinétique a été conduite (voir rubrique 4.5).

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels que élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés.

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive: Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la réduction posologique voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés dès l'apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement

Compte-tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments à action centrale et avec alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d'autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés.

Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, il faut être prudent lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l'olanzapine (< 0,01 %). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine.

Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre.

Aspartam: le comprimé orodipersible d'OLANZAPINE RATIOPHARM 5 mg contient de l'aspartam, qui se métabolise en phénylalanine. Peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La prudence est recommandée chez les patients traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

+ Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine:

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

+ Induction du CYP1A2:

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

+ Inhibition du CYP1A2:

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l'olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.

L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité:

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effets potentiels de l'olanzapine sur les autres médicaments:

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.

4.6. Grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

De rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l'olanzapine durant le 3e trimestre de la grossesse.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel.

L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Très fréquent	≥ 10 %
Fréquent	(1-10 %)
Peu fréquent	(0,1-1 %)
Rare	(0,01 - 0,1 %)
Très rare	≤ 0,01 %
Inconnu	Ne pouvant être estimé à partir des données disponibles

Somnolence et prise de poids ont été des effets indésirables fréquemment rapportés au cours des essais cliniques (>10 %).

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés souffrant de démence, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine (> 10 %). Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés (1-10 %).

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu'avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés (1 % à 10 %). Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire réalisés au cours des essais cliniques.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent (1-10 %): éosinophilie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent (>10 %): prise de poids

Fréquent (1-10 %): augmentation de l'appétit, hyperglycémie (voir note 1 ci-dessous). Augmentation de la triglycéridémie.

Affections du système nerveux

Très fréquent (>10 %): somnolence.

Fréquent (1-10 %): vertiges, akathisie, parkinsonisme, dyskinésie (voir note 2 également ci-dessous).

Affections cardiaques

Peu fréquent (0,1-1 %): bradycardie avec ou sans hypotension ou syncope, allongement du QT (voir également la rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Fréquent (1-10 %): hypotension orthostatique.

Affections gastro-intestinales

Fréquent (1-10 %): effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche.

Affections hépato-biliaires

Fréquent (1-10 %): élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent (0,1-1 %): réaction de photosensibilité.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent (1-10 %): asthénie, œdème.

Investigations

Très fréquent (>10 %): augmentation de la prolactinémie, mais rarement avec une répercussion clinique (par exemple gynécomastie, galactorrhée et tension mammaire). Chez la plupart des patients, les concentrations de prolactine se sont normalisées sans avoir interrompu le traitement.

Peu fréquent (0,1-1 %): Elévation de la créatine phosphokinase.

1Au cours des essais cliniques menés avec olanzapine chez plus de 5000 patients dont la glycémie de base non à jeun était ≤ 7,8 mmol/l, l'incidence des taux de glycémie non à jeun ≥ 11 mmol/l (évoquant un diabète) était de 1,0 % comparée à 0,9 % pour le placebo. L'incidence des taux de glycémie non à jeun entre 8,9 et 11 mmol/l (évoquant une hyperglycémie) était de 2,0 % comparée à 1,6 % pour le placebo. De très rares cas d'hyperglycémie (< 0.01 %) ont également été rapportés spontanément.

2Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure de celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

La liste des effets indésirables a été établie à partir des notifications spontanées recueillies après la commercialisation.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare (0, 01-0,1 %): leucopénie

Très rare (<0, 01 %): thrombocytopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Très rare (<0,01 %): réaction allergique (réaction anaphylactoïde, œdème angioneurotique, prurit ou urticaire).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare (<0,01 %): de très rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été notifiés spontanément (voir note 1 ci-dessus et rubrique 4.4). Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie et hypothermie.

Affections du système nerveux

Rare (0, 01-0,1 %): de rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine.

Dans la plupart de ces cas des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions ont été rapportés.

Très rare (<0, 01 %): Cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont été notifiés sous olanzapine (voir rubrique 4.4). Parkinsonisme, dystonie et dyskinésie tardive ont, très rarement, été rapportés avec l'olanzapine. Lors de l'arrêt brutal du traitement, des effets indésirables tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés.

Affections cardiaques

Très rare (<0,01 %): allongement du QTc, tachycardie/fibrillation ventriculaire et mort subite (voir également la rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Très rare (< 0,01 % ): atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde).

Affections gastro-intestinales

Très rare (<0, 01 %): pancréatite.

Affections hépato-biliaires

Rare (0, 01 %-0, 1 %): hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes).

Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses

Très rare (<0, 01 %): rhabdomyolyse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare (0, 01-0,1 %): rash.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (<0, 01 %): dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare (<0, 01 %): priapisme.

Investigations

Augmentation des transaminases.

Très rare (<0, 01 %): augmentation des phosphatases alcalines. Augmentation de la bilirubine totale.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence >10 %) sont: tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont: délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg.

Traitement du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé).

L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique:antipsychotique, code ATC:N05AH03

L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, α1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l'olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité. L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d'induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d'effets indésirables moteurs.

Contrairement à d'autres agents antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test d'"anxiolyse».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l'olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d'imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l'olanzapine que chez les patients répondant à d'autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d'intensités variables (score initial à l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l'évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (- 6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en terme de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive syndromique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l'olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'olanzapine chez le sujet sain varie selon l'âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n'ont pas été associées à un profil d'effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l'homme, la demi-vie d'élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/heure). Cependant l'olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l'homme (n=869).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu'environ 57 % d'une dose d'olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).

Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d'élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n'a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

Le taux de fixation de l'olanzapine sur les protéines plasmatiques est d'environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d'environ 7 à 1000 ng/ml. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants: hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d'environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants: sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées

Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris et jusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l'augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus, des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis en évidence.

Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'exposition totale à l'olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d'un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

Toxicité de la reproduction

L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d'accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l'olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d'activité des petits ont été observés.

Mutagénicité

L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d'une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

Carcinogénicité

D'après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine n'est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, cellulose microcristalline, crospovidone, L-hydroxypropylcellulose, aspartam, silicate de calcium, stéréate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

7, 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60, 70 et 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC/ Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

RATIOPHARM GmbH

Graf Arco Strasse 3

89079 Ulm

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·395 661-5 ou 34009 395 661 5 3: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

·388 080-0 ou 34009 388 080 0 1: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

·388 182-8 ou 34009 388 182 8 4: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

·388 081-7 ou 34009 388 081 7 9: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

·388 082-3 ou 34009 388 082 3 0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

·388 084-6 ou 34009 388 084 6 9: 35 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

·388 085-2 ou 34009 388 085 2 0: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

·388 086-9 ou 34009 388 086 9 8: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

·388 087-5 ou 34009 388 087 5 9: 70 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

·575 557-1 ou 34009 575 557 1 9: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/ Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.