OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé

source: ANSM - Mis à jour le : 27/04/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Olanzapine................................................................................................................................... 7,50 mg

Excipient à effet notoire : ce médicament contient 234,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Adultes

Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine.

Populations particulières

Personnes âgées

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Fumeurs

La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. (Voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées avec une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lors d’untraitementantipsychotique, l’améliorationclinique dupatientpeutnécessiterplusieursjours voire plusieurs semaines. Les patients doiventêtreétroitementsurveillés pendantcette période.

Démence accompagnée detroubles psychotiques etoutroubles ducomportement

L’utilisation del’olanzapine chezles patients présentantunedémence accompagnée detroubles psychotiquesetoutroublesdu comportementestdéconseilléedu faitd’une augmentation durisque de mortalité etd’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essaiscliniquescontrôlés versusplacebo (durée de6 à 12semaines),réaliséschezdes patients âgés (âge moyen 78 ans)souffrantde démence accompagnée de troubles psychotiquesetou de troubles du comportement, l’incidencedes décès dans le groupeolanzapinea étédeux foisplus importante que celle observée dansle groupe placebo 3,5% versus 1,5%respectivement). L’incidenceplus élevéede décès n’a pas étécorlée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 44 mg)ou à ladurée de traitement.Dans cette population de patients,un âge surieurà 65ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition etune déshydratation,une pathologie pulmonaire tellequ’une pneumopathie avec ou sans inhalation)ou une utilisationconcomitante debenzodiazépines peuventêtre des facteurs prédisposantà une augmentation durisquedemortalité. Néanmoins, indépendammentde cesfacteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupeolanzapine(comparativementau placebo

Des événements indésirables vasculairescérébraux tels qu’accidents vasculaires cérébraux,accidents ischémiques transitoires), dontcertains àissuefatale, ontété rapportés dans ces mêmes essais cliniques.Trois fois plus d’événements indésirablesvasculairescérébraux ontétérapportés dansle groupe de patientstraités parolanzapine comparativementau groupe depatientstraités parplacebo (1,3%versus0,4%respectivement). Tousles patientstraités parolanzapine ouparplacebo ayant présenté un événementvasculaire cébral, avaientdesfacteurs de risque préexistants. Uge supérieurà75 ans etune mence de type vasculaire ou mixte ontété identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été montrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L’administration de l’olanzapineà des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistesdopaminergiques)estdéconseillée. Aucours d’essaiscliniques,une aggravation dela symptomatologie parkinsonienneetdeshallucinationsontététrès fréquemmentrapportéesetde façon plusfréquente qu’avecle placebo(voirrubrique 4.8); l’olanzapinen’étaitpas plusefficace que le placebo dansletraitementdes symptômes psychotiques. Danscesessais, les patientsdevaientêtre stabilisés endébutd’étudeavec la posologie minimale efficace dutraitementantiparkinsonien (agoniste dopaminergique)etpoursuivre le même traitementantiparkinsonien,aumême dosage, pendanttoute l’étude. La posologieinitiale de l’olanzapineétaitde 25 mgjourpuis pouvaitêtre ajustéeparl’investigateur jusqu’à un maximumde 15 mgjour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques(SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)estunsyndrome potentiellementmortelassocié aux traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin desNeuroleptiques (SMN)ontégalementété notifiés sous olanzapine. Lessignes cliniques duSMNsont lhyperthermie, la rigidité musculaire,l’altération desfacultés mentales, etdes signes dinstabiliténeurovégétative (instabilité dupouls etdelapression artérielle,tachycardie, hypersudationettroubles du rythme cardiaque). Peuventsajouterdes signes telsqu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse)et insuffisancerénaleaiguë. Siun patientprésente dessignes oudes symptômes évoquantun SMN, ou une hyperthermieinexpliquée nonaccompagnée d’autres signes de SMN, tous lesmédicaments antipsychotiques ycomprisl’olanzapine doiventêtre arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Des casd’hyperglymie etou desurvenue ou exacerbation d’un diabète,associésparfois à une acidocétoseou uncoma, avec uneissuefatale pourcertainscas,ontété rapportés de manière peu fréquente (voirrubrique4.8). Danscertainscas,une prise de poids antérieure,quipourraitêtre un facteurprédisposant,a été rapportée. Une surveillanceclinique appropriée estsouhaitable conformémentauxrecommandations en vigueursurlesantipsychotiques, parexemple mesurerla glycémie au débutdutraitementparolanzapine, 12semaines aprèsl’instaurationdu traitementpuis touslesans. Les patientstraités pardes médicaments antipsychotiques, incluantl’olanzapine, doivent être surveillésafin dedétecterles signesetsymptômes d’unehyperglymie (telsque polydipsie, polyurie, polyphagie etfaiblesse)etlespatientsayantun diabète detype IIou des facteursderisque de diabète detype IIdoiventresuivisrégulièrementpoursurveillerla détérioration du contrôledela glycémie. Le poids doitre surveillé régulièrement, parexemple au débutdu traitement, 4, 8et 12 semainesaprèsl’instauration dutraitementparolanzapine puistousles 3 mois.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiquesontété observées chezdes patients traités parl’olanzapine au cours d’essais cliniques versusplacebo (voirrubrique 4.8). Lesmodifications lipidiquesdoiventêtre prises encharge de façon appropriéeau planclinique, notammentchez les patients présentantdes troubles lipidiqueset chezlespatientsayantdes facteursderisque pouvantfavoriserle développementde troubles lipidiques.Le bilan lipidique des patientstraités pardes médicaments antipsychotiques,incluant l’olanzapine, doitêtre surveillérégulièrementconformémentaux recommandationsen vigueursurles antipsychotiques, parexemple au débutdutraitement,12 semainesaprèsl’instauration dutraitement parolanzapine puistous les5 ans.

Activité anticholinergique

Bien que l’olanzapine aitmontré uneactivité anticholinergiquein vitro,l’incidence deseffets liésà cette activitéa été faibleaucoursdesessais cliniques.Cependant,l’expériencecliniquede l’olanzapine étantlimitéechezles patients ayantune pathologie associée, la prudence est recommandée lorsde sa prescriptionchezdes patientsprésentantdessymptômes dhypertrophie prostatique, diléusparalytique ou de touteautre pathologie en rapportaveclesystème cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoiresetasymptomatiquesdesaminotransférases(ALATet ASAT)ontété fréquemmentobservées notammenten débutdetraitement. Laprudence simpose chezles patients présentantune élévation des ALATetou des ASAT, chezles patients psentantdes signes etdes symptômes évocateurs dune atteinte hépatique,chez les patientsatteints dune insuffisance hépatique prétraitementetchezles patients traités pardes médicaments potentiellementhépatotoxiquesetun suividoitre instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée comprenantdes atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitementparolanzapine doitêtre arrêté.

Neutronie

La prudencesimpose chezles patients dontle nombre de leucocytes et/oude neutrophilesestfaible quelle quen soitla cause, chezles patientsrecevantdes médicaments connus pourinduiredes neutropénies, chezles patients ayantdesantécédents de dépression médullaireoude myélotoxicité médicamenteuse,chezles patients atteints de dépression médullairequelle soitenrelation avec une pathologieintercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapieetchez les patients atteints dhyperéosinophilie ou de syndromesmyéloprolifératifs. Des neutropénies ontéfréquemment rapportéeslors del’administration concomitante de lolanzapineetdu valproate (voirrubrique 4.8).

Arrêtdutraitement

Des symptômes aigus tels que sueurs,insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont étérarementrapportés001 %,< 0,1%)lors del’arrêtbrutaldutraitementparolanzapine.

Intervalle QT

Au coursdesessais cliniques, unallongementdu QTccliniquementsignificatif(QTcorrigé selonla formule de Fridericia[QTcF]≥500 millisecondes [msec]àn’importe quelmomentaprèsl’inclusion chezlespatientsayantàl’inclusionun QTcF<500 msec)a étérapporté de manière peu fréquente (0,1%à 1%)chez les patientstraités parolanzapine,sans difrencesignificative parrapportau placebo quantaux évènements cardiaquesassociés. Cependant, la prudence estrecommandée lorsde la coprescription avec desmédicaments connus pourallongerl’intervalle QTcnotammentchezle sujegé ouchezdes patients psentantun syndrome de QTlongcongénital, uneinsuffisance cardiaque congestive, une hypertrophiecardiaque,unehypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Atteintesthromboemboliques

Des atteintesthromboemboliques veineuses ontétérapportéesde manière peu fréquente avec l’olanzapine(≥0,1 %,< 1%). Iln’apasétéétablide lien de causalité entre la survenue de ces atteintes etletraitementparolanzapine. Cependantlespatients schizophrènes présentantsouventdes facteurs de risquethromboembolique veineux,toutfacteurderisque potentield’atteintes thrombo- emboliques veineuses(tellel’immobilisation prolongée)doitreidentifié etdesmesures préventives mises en œuvre.

Activité généralesurle Système Nerveux Central

Compte tenu des principaux effets del’olanzapinesurle Système Nerveux Central, ilfaudra être prudentlors del’association avec des médicaments à action centrale etavec l’alcool. Du faitdeson activitéantagoniste deladopamine in vitro,l’olanzapine peutantagoniserleseffetsdes agonistes directs et indirects de ladopamine.

Convulsions

L’olanzapinedoitêtre utilisée avec prudence chezlespatients quiontdesantécédents de convulsions ou quisontplacés dans desconditions susceptibles d’abaisserleurseuilconvulsif.Des cas de convulsions ontétérapportés de manière peu fréquente chezles patients traités parolanzapine. Dans la plupartde ces cas,ilexistaitsoitdesantécédents deconvulsions soitdes facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égaleà un an, la survenue desdyskinésiesliéesau traitementa été significativementplusfaible dans le groupe olanzapine. Cependant le risquede survenue de dyskinésie tardive augmentantavec la durée del’exposition,laréduction posologique voire l’arrêtdutraitementdoiventêtre envisagés dèsl’apparitionde signes dedyskinésietardive. Ces symptômes peuventprovisoirements’aggraverou même surveniraprèsl’arrêtdutraitement.

Hypotensionorthostatique

Une hypotension orthostatique a étérarementobservéechezlessujets âgés lorsdes essais cliniques. Il estrecommandé de mesurerpériodiquement la pression artérielle despatientsdeplus de 65ans.

Mortsubite d’origine cardiaque

Depuislacommercialisationde l’olanzapine, des cas de mortsubited’originecardiaqueontété rapportés chezlespatientstraitésavec l’olanzapine. Dans uneétude observationnelle rétrospective, le risque de mortsubite présumée d’originecardiaquechezles patients traités avec l’olanzapinea été environle doubledu risqueexistantchezlespatientsne prenantpasd’antipsychotiques. Danscette étude, le risque avec l’olanzapine aétécomparable aurisque avec des antipsychotiquesatypiques inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

L’olanzapinen’estpasindiquée chezlesenfants etlesadolescents. Des études réaliséeschezdes patients âgés de 13 à17 ansontmontrédiversévénementsindésirables,incluantprise de poids, modification desparamètres métaboliques elévations destauxsanguins de prolactine(voir rubriques 4.8et51).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine.

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la Cmax de l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Fertilité

Les effetssurlafertiliténesontpas connus(voirles informations pcliniques mentionnées àla rubrique5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Trèsfréquent

Fréquent

Peufréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections hématologiques etdusystèmelymphatique

Eosinophilie Leucopénie10

Neutronie10

Thrombopénie11

Affections dusystème immunitaire

Hypersensibilité11

Troubles dumétabolisme etdela nutrition

Prisede poids1

Augmentation dela cholestérolémie2,3

Augmentation dela glycémie4

Augmentation dela triglycérimie2,5

Glucosurie Augmentation de lappétit

Survenue ou

exacerbation d’un diabète,associée

parfoisà une

acidocétoseou un coma, avec une

issue fatale pour

certains

cas (voirrubrique 4.4)11

Hypothermie12

Affections dusystème nerveux

Somnolence

Vertiges Akathisie6

Parkinsonism6Dyskinésie6

Convulsions avec,

dansla plupart des cas, des antécédentsde convulsions ou des facteurs de risque de convulsions rapportés11

Dystonie (incluantdes crises oculogyres)11

Dyskinésie tardive11

Amnésie9

Dysarthrie

Syndrome des jambes sans repos

Syndrome Malin

des Neuroleptiques (voirrubrique 4.4)12

Symptômes à l’arrêtdu traitement 7,12

Affections cardiaques

Bradycardie

Allongementdu QTc(voir

rubrique4.4)

Tachycardie/

fibrillation ventriculaire

Mortsubite (voir rubrique4.4)11

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique10

Atteinte thrombo-

embolique (comprenant embolie

pulmonaireet thrombose

veineuse

profonde)(voir rubrique4.4)

Affections respiratoires,thoraciquesetmédiastinales

Epistaxis9

Affections gastrointestinales

Effets

anticholinergiques légersettransitoires tels queconstipationet bouchesèche

Distension abdominale9

Pancréatite11

Affections hépatobiliaires

Elévationstransitoires

etasymptomatiques des aminotransférases

(ASAT, ALAT),

particulièrementen débutde traitement (voirrubrique4.4)

Hépatite

(comprenantdes atteintes

hépatiques

cytolytiques, cholestatiques ou mixtes)11

Affections dela peauetdutissusous-cutané

Rash

Réaction de

photosensibilité Alopécie

Syndrome

d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS)

Affectionsmusculosquelettiquesetsystémiques

Arthralgie9

Rhabdomyolyse11

Affections dureinetdes voies urinaires

Incontinence

urinaire

Rétention urinaire

Retard àla miction11

Affections gravidiques, puerpérales etpérinatales

Syndrome de

sevrage médicamenteux

du nouveauné

(voirsection 4.6)

Affections des organes dereproductionetdusein

Dysfonction érectile

chezleshommes Diminutionde la

libido chezles hommes et les femmes

Aménorrhée

Tension mammaire

Galactorrhée chez lesfemmes

Gynécomastie/ tension mammaire chez

les hommes

Priapisme12

Troubles générauxetanomaliesausitedadministration

Astnie

Fatigue Oedème Fièvre10

Investigations

Augmentation

de la prolactimie8

Phosphatase alcaline sanguineaugmentée10Créatine

phosphokinase sanguineaugmentée11Gamma- glutamyltransférase augmentée10

Urimieaugmentée10

Augmentation de

la bilirubinetotale

1Uneprisede poidscliniquementsignificative aété observée danstouteslescatégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC)dedépart. Aprèsun traitementde courte durée (durée médianede 47jours), une augmentation depoidssupérieure ou égaleà 7%parrapportau poidsinitialaététrès fquente (22,2%),une augmentationde poids supérieureou égale à 15 %parrapportaupoids initiala été fréquente 4,2%)etune augmentation de poids supérieureou égaleà 25%parrapportau poidsinitial a été peufréquente(0,8%).Une augmentationde poids supérieure ou égale à 7, à 15%età 25 par rapportau poidsinitiala été trèsfréquente(64,4, 31,7 %et12,3%respectivement) lors d’une utilisationprolongée au moins 48 semaines).

2Lesaugmentations moyennes des tauxlipidiquesàjeun (cholestérol total, cholestérolLDLet triglycérides)ontétéplus élevées chez les patients sanssignes de trouble des lipides au débutdu traitement.

3Observéepourdes taux à jeun normaux au débutdutraitement(< 5,17 mmol/l)quisontdevenus élevés(≥6,2 mmol/l).Uneaugmentation destaux de cholestéroltotajeunayantune valeurlimite au débutdu traitement(≥5,17-< 6,2mmol/l)àdes valeurs élevées ≥6,2 mmol/l)aété très fréquente.

4Observéepourdes taux à jeun normaux au débutdutraitement(< 5,56 mmol/l)quisontdevenus élevés(≥7mmol/l). Une augmentation des taux de glucoseàjeun ayantune valeurlimite audébutdu traitement≥5,56 -< 7 mmoll)à desvaleurs élevées≥7 mmol/l)a ététrèsfréquente.

5Observéepourdes taux à jeun normaux au débutdutraitement(< 1,69 mmol/l)quisontdevenus élevés(≥2,26 mmol/l). Une augmentationdestaux detriglycérides àjeunayantune valeurlimite au débutdu traitement(≥1,69-< 2,26mmol/l)à desvaleurs élevées (≥2,26 mmol/l)a été trèsfréquente.

6Aucoursdessaiscliniques, lincidence des troubles parkinsoniensetdes dystonies dansle groupe olanzapine étaitnumériquementsupérieure àcelledu groupe placebo(pas dedifférence statistique significative).Les patients traitéspar lolanzapine ontprésentéune plusfaible incidencede troubles parkinsoniens, d’akathisie etde dystonie quelespatients traitéspar l’halopéridolàdes posologies comparables. Enl’absenced’information pciseconcernantlesantécédents de mouvements anormaux extrapyramidauxde survenue aiguë ou tardive, on ne peutconclureà cejourque l’olanzapine entraîne moinsde dyskinésiestardives etou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

7Dessymptômes aigus telssueurs, insomnie, tremblements,anxiété, nausées etvomissements ontété rapportéslorsdel’arrêtbrutaldu traitementparolanzapine.

8Dansdesétudescliniquesallantjusqu’à 12semaines,une prolactimie dépassant la limite supérieure de la normale aété observée chezenviron 30 %des patients traités avecl’olanzapineet ayantun taux de prolactinenormalau débutdu traitement. Chez la majoritéde cespatients,les augmentationsétaientgénéralement légères etsontrestéesinférieures àdeuxfois la limite supérieure de lanormale.

9Effet insirable identifiéà partirdelabase de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

10Tellesqu’évaluées gceaux valeurs mesurées àpartirde labasede données desessaiscliniques intégrantl’olanzapine.

11Effetindésirableidentifiéà partir delanotification spontanée dontlafréquence estdéterminée en utilisantla base dedonnéesintégrantolanzapine.

12Effetindésirableidentifiéà partirdelanotification spontanée dontlafréquenceestestimée à la limite de l’intervalle deconfiance à95%en utilisantlabase de donnéesintégrantolanzapine.

Utilisation prolongée (aumoins 48 semaines)

La proportionde patients ayantprésenté des modificationsindésirablescliniquementsignificativesdu poids(augmentation),du glucose,du cholestérol totalHDLLDLou destriglycérides aaugmenté au coursdu temps. Chezles patientsadultes quiontsuivi912mois de traitement, letaux d’augmentation de la glymie sanguine moyenne a diminuéaprès 6 mois environ.

Informationcomplémentaire concernantdes populations particulières

Au coursd’essaiscliniqueschezdes patients âgés déments,letraitementparolanzapinea été associéà une incidence supérieure dedécès etd’événementsindésirables vasculaires cérébraux parrapportau placebo(voirrubrique4.4).Une démarcheanormaleetdes chutes ontété des événements indésirables très fréquemmentrapportésavec olanzapine. Des pneumopathies,une augmentation de la température corporelle, uneléthargie, un érytme, des hallucinations visuelles etdes incontinences urinaires ont étéfréquemmentobservés.

Au coursd’essaiscliniquesmenés chezdes patients parkinsoniens souffrantde psychoses médicamenteuses(agonistes dopaminergiques), uneaggravation delasymptomatologie parkinsonienne etdes hallucinations ontététrès fquemmentrapportées etce,defaçonplus fréquente, qu’avecle placebo.

Au coursdun essaiclinique mené chezdes patients présentantun épisode maniaque dans lecadre de troubles bipolaires,lors de la priseconcomitantede valproatela fquence des neutropénies aété de 4,1 %;unfacteurcontributifpotentielpourraitre destaux plasmatiques élevés de valproate.Une augmentation supérieureà10 %des cas de tremblements, bouchesèche, augmentation delappétitet prise depoids aétéobservée lors delassociation de lolanzapine aulithiumou au valproate. Des troubles delélocution ontégalementétéfréquemmentrapportés. Lors de lassociation delolanzapine au lithiumou au valproateune augmentation supérieure ou égaleà 7%du poids initialestsurvenue chez17,4 %despatientspendantla phase aiguë du traitementjusquà 6 semaines. Lors du traitement au longcours parl’olanzapine jusqu’à 12mois)dans la préventiondesrécidives chezles patients présentantun trouble bipolaire, uneaugmentation de poidssupérieureou égale à 7%parrapportau poidsinitiala étérapportéechez39,9 %despatients.

Population pédiatrique

L’olanzapinen’estpasindiquée chezlesenfants etadolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucuneétude clinique comparantles adolescents aux adultes n’aitétéréalisée,les donnéesissues des études réaliséeschezl’adolescentontétécomparées à cellesissuesdesessaischezl’adulte.

Le tableau suivantrésume les effetsindésirablesrapportés avec une fréquenceplus importantechez les patientsadolescents (âgés de 13 à 17ans)quechezles patientsadultes ouleseffetsindésirables uniquementobservés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chezlespatients adolescents. Une prise de poidscliniquementsignificative ≥7%) surviendraitplusfréquemmentchezles adolescentscomparésà despatients adultesavec uneexposition comparable. L’amplitude de la prise de poids etla proportion des patientsadolescents quionteu une augmentation dupoidscliniquement significative ontété plusimportanteslors d’une exposition prolongée (au moins24semaines)quelors d’uneexpositionde courtedurée.

Au seinde chaquecatégorie de fquence, les effetsindésirablessontprésentés parordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquencesontdéfiniesainsi:Très fréquent≥110, fréquent(≥1100,< 110).

Troubles dumétabolismeetdela nutrition

Trèsfquent:Prise depoids13, augmentationdelatriglycérimie14, augmentation de lappétit.

Fréquent:Augmentation delacholestérolémie15

Affections dusystème nerveux

Trèsfquent:Sédation(donthypersomnie, léthargie,somnolence)

Affections gastrointestinales

Fréquent:Bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Trèsfquent:Elévationsdes aminotransférases (ASAT, ALAT;voirrubrique44).

Investigations

Trèsfquent:Diminutionde labilirubinetotale,augmentationdela Gamma Glutamyl Transférase, augmentationde laprolactimie16.

13Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

14Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l).

15Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.

16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g d’olanzapine orale.

Conduite à tenir

Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC : N05A H03.

Effets pharmacodynamiques

L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques M1-M5, α1 adrénergiques et histaminiques H1. Des études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test « d’anxiolyse ».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Efficacité clinique

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (- 6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque, après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p = 0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.

Population pédiatrique

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement limitées à des données non-contrôlées en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’olanzapineestbien absorbée aprèsadministration orale,lesconcentrations plasmatiques maximales étantatteintesdans un délaide 5 à 8heures. L’absorption n’estpasinfluencéeparla psence d’aliments. La biodisponibilité orale absolue parrapportàl’administrationintraveineuse n’a pas été déterminée.

Distribution

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

L’olanzapineestmétabolisée dans le foie parconjugaison etoxydation. Leprincipalmétabolite circulantest le10Nglucuronide;ilne franchitpas labarrière hématoencéphalique. Lescytochromes P450CYP1A2 etP450CYP2D6 entraînentla formation du métabolite Ndesmethyletdu métabolite 2hydroxymethyl. Ces deuxmétabolitesontmontré uneactivitépharmacologique in vivo significativementplus faible quel’olanzapine danslesétudes animales. Lactivitépharmacologique principaleestdueà la molécule mère,l’olanzapine.

Élimination

Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).

Insuffisant rénal

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 L/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Fumeurs

Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).

Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18.6 vs 27.7 l/heure).

La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées

Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

Toxicité de la reproduction

L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité des petits ont été observés.

Mutagénicité

L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

Carcinogénicité

D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau : Lactose monohydraté, hyprolose, crospovidone, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Enrobage : Hypromellose, mélange de couleur blanche filmogène YS-1-18027-A [dioxyde de titane (E171), macrogol, polysorbate 80, hypromellose].

Autres : cire de carnauba.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boite de 28 comprimés enrobés sous plaquettes (Alu/Alu).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CRISTERS

22 Quai GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 221 443 2 0 : 28 comprimés enrobés sous plaquettes (Alu/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

source: ANSM - Mis à jour le : 27/04/2017

Dénomination du médicament

OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé

Olanzapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé et dans quels cas est-il utilisé?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé ?

3. Comment prendre OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. QU’EST-CE QUE OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

OLANZAPINE CRISTERS contient la substance active olanzapine. OLANZAPINE CRISTERS appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques et est utilisé pour traiter les pathologies suivantes :

·La schizophrénie, une maladie qui s’accompagne de symptômes tels qu’entendre, voir et sentir des choses qui n’existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.

·Des épisodes maniaques modérés à sévères, caractérisés par un état d’excitation ou d’euphorie.

Il a été démontré que l’olanzapine prévient les récidives de ces symptômes chez les patients présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé ?  

Ne prenez jamais OLANZAPINE CRISTERS :

·sivous êtesallergique àl’olanzapineou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.Une réactionallergique peutprendre la forme d’uneéruption, de démangeaisons, de gonflementdelafaceou des lèvres, ou de difficulté à respirer. Sivous avezdéjà éprouvé de telles manifestations, vous devezen informervotre médecin.

·sion vousa préalablementdiagnostiqué desproblèmesoculairestels que certains types de glaucome (augmentation dela pressionintraoculaire).

Avertissementsetprécautions

Adressezvous à votre médecinou pharmacienavantde prendreOLANZAPINE CRISTERS.

·L’utilisation d’OLANZAPINE CRISTERS chezlespatientgés souffrantde démence, estdéconseillée carelle peutentraînerdeseffetsindésirables graves.

·Comme pour tousles médicaments decetype, OLANZAPINE CRISTERS peutprovoquerdes mouvements anormaux, principalementde laface oude la langue.En cas de survenue detelseffetsaprès avoir reçu OLANZAPINE CRISTERS, informez votre médecin.

·Trèsrarement, les médicamentsde ce type peuvententraînersimultanémentde la fièvre, une accélération de la respiration, une sudation,unerigiditémusculaire etune somnolence ou une envie de dormir. Side telseffetssurviennent, consultezimmédiatementvotre médecin.

·Une prise de poidsa été observée chezdes patients prenantde l’olanzapine. Vousetvotremédecin devezvérifiervotrepoids régulièrement. Envisagezde vous orienterversun diététicien ou une aideavec un régime alimentairesinécessaire.

·Des taux élevés desucre etde graisses(triglyrides etcholestérol)danslesangonté observéschezdespatientsprenantde l’olanzapine. Votremédecin devraréaliserdes testssanguins afinde vérifierles taux de sucreetde certaines graissesdans votre sangavantquevous ne commenciezà prendre OLANZAPINE CRISTERS etrégulièrementpendantle traitement.

·Informezle médecin sivous ou quelqu’un d’autre dansvotre familleavezdes antécédents de caillotssanguinscarles médicamentsde cette classe ontété associés àla formation de caillots sanguins.

Sivous souffrezde lune des maladies suivantes, veuillezen informervotre médecin le plus tôt possible :

·Accidentvasculaire cérébral ou accident ischémique transitoiresymptômes temporaires d’accidentvasculaire cébral),

·Maladie de Parkinson,

·Problèmes de prostate,

·Constipationimportante(ileus paralytique),

·Maladie dufoie ou des reins,

·Troubles du sang,

·Maladie cardiaque,

·Diabète,

·Convulsions,

·Sivouspensezavoirunecarenceenselrésultantdediarrhéesetdevomissementssévèreset prolongés ou induiteparl’utilisation de traitementsdiutiques.

Sivous souffrezde démence etsivous avezdéjà eu unaccidentvasculairecérébral(«attaque »), vous ou votre personnelsoignantentourage devezen informervotre médecin

Atitre de précaution, sivous avezplus de65 ans, votrepression artérielle peutêtrecontlée parvotre médecin.

Enfants et adolescents

OLANZAPINE CRISTERSn’estpasindiqué chez les patients de moins de 18ans.

Autres médicaments et OLANZAPINE CRISTERS

Pendantle traitementparOLANZAPINE CRISTERS, vous ne devezprendre d’autres médicaments que sivotre médecin vous yautorise. La prise OLANZAPINE CRISTERSpeutentraînerune somnolence sivous prenez OLANZAPINE CRISTERS avec des antidépresseurs oudes médicaments pourlanxiétéou linsomnie (tranquillisants).

Informez votre médecinsivous prenez, avezrécemment prisou pourriezprendretoutautre médicament.

En particulier, informez votre médecinsivous prenez:

·un traitementpourla maladie de Parkinson.

·de lacarbamazépine un antiépileptiqueetstabilisateurdel’humeur), delafluvoxamine (un antipresseur)oudela ciprofloxacine (unantibiotique)-ilpeutêtre nécessaire demodifiervotre dose d’OLANZAPINE CRISTERS.

OLANZAPINE CRISTERS avec de l’alcool

Ne buvezpas dalcoolpendantletraitementparOLANZAPINE CRISTERScarson associationavec lalcoolpeut entraînerune somnolence.

Grossesse et allaitement

Sivous êtes enceinte ou que vous allaitez, sivous pensezêtreenceinte ouplanifiezune grossesse, demandezconseivotre médecin avantde prendre cemédicament. Ce médicamentne doitpas vous être prescritsivous allaitez, carde faibles quantités d’OLANZAPINE CRISTERSpeuventpasserdansle laitmaternel.

Les symptômes suivants peuventapparaître chezlesnouveaunés dont les mères ontutilisé OLANZAPINE CRISTERS durantle derniertrimestre (lestroisderniers mois deleurgrossesse):tremblement, raideuret/ou faiblesse musculaire,endormissement, agitation,problème de respiration etdifficulté à s’alimenter. Si votre bébé développel’un de cessymptômes, vous devezcontactervotre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Le traitementparOLANZAPINE CRISTERScomporte unrisque de somnolence. En cas de somnolence, ilest déconseillé deconduire oud’utilisercertains outilsoumachines. Informez votremédecin.

OLANZAPINE CRISTERS contient du lactose monohydraté.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Votre médecin vous indiquera combien de comprimés d’OLANZAPINE CRISTERS vous devez prendre et pendant combien de temps. La dose journalière d’OLANZAPINE CRISTERS se situe entre 5 mg et 20 mg. Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n’arrêtez pas de prendre OLANZAPINE CRISTERS sauf nouvelle indication de votre médecin.

OLANZAPINE CRISTERS doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin. Efforcez- vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après les repas. Avalez les comprimés d’OLANZAPINE CRISTERS entiers, avec de l’eau.

Si vous avez pris plus d’OLANZAPINE CRISTERS enrobé que vous n'auriez dû :

Les patients ayant pris plus d’OLANZAPINE CRISTERS qu’ils n’auraient dû ont présenté les symptômes suivants : accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d’élocution, mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes peuvent être : confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d’une accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d’une envie de dormir ; diminution de la fréquence respiratoire, « fausse route », pression artérielle élevée ou basse, troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement si vous présentez l’un des symptômes ci-dessus. Montrez-lui votre boîte de comprimés.

Si vous oubliez de prendre OLANZAPINE CRISTERS :

Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre OLANZAPINE CRISTERS :

N’arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est important que vous preniez OLANZAPINE CRISTERS aussi longtemps que votre médecin vous l’aura indiqué. Sivous arrêtezbrutalementde prendre OLANZAPINE CRISTERS, des symptômes tels quesueurs, incapacité àdormir, tremblement, anxiété ou des nauséesetdes vomissements peuventsurvenir.Votremédecin peutdonc vous demanderderéduire les doses progressivementavantd’arrêterle traitement

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin immédiatement si vous avez :

·des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10), particulièrement du visage et de la langue ;

·des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur 100), en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe) qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusqu’aux poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;

·l’association d’une fièvre, d’une respiration plus rapide, de sueurs, d’une raideur musculaire et d’une somnolence (la fréquence de cet effet indésirable ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 patient sur 10) comprennent prise de poids ; envie de dormir ; et augmentation des taux de prolactine dans le sang. Au début du traitement, certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti), en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.

Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) comprennent modifications des taux de certaines lignées cellulaires sanguines, de lipides circulants et au début du traitement, augmentation transitoire des enzymes du foie ; augmentation des taux de sucre dans le sang et l’urine ; augmentation des taux de l’acide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang ; augmentation de la sensation de faim ; vertiges ; impatience (difficultés à rester immobile) ; tremblements ; mouvements anormaux (dyskinésies) ; constipation ; bouche sèche ; éruption cutanée ; diminution de la force ; fatigue intense ; rétention d’eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds ; fièvre ; douleurs articulaires ; et dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.

Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) comprennent réactions d’hypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée) ; apparition ou aggravation d’un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (corps cétoniques dans le sang et dans les urines) ou un coma ; convulsions, habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie) ; raideur ou spasmes musculaires (dont des mouvements des yeux) ; syndrome des jambes sans repos ; problèmes d’élocution ; ralentissement du pouls ; hypersensibilité au soleil ; saignement de nez ; distension abdominale ; perte de mémoire ou moment d’inattention ; incontinence urinaire ; difficultés à uriner ; perte de cheveux ; absence ou diminution des règles ; et modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle qu’une production anormale de lait ou une augmentation anormale de son volume.

Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000) comprennent diminution de la température corporelle ; anomalies du rythme cardiaque ; mort soudaine inexpliquée ; inflammation du pancréas entraînant d’importantes douleurs à l’estomac, de la fièvre et un état de malaise général ; maladie du foie se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire ; atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées ; et érection prolongée et/ou douloureuse.

Les effets indésirables très rares incluent des réactions allergiques graves telles qu’un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse se présente initialement comme des symptômes évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis une éruption étendue, avec élévation de la température, gonflement des ganglions lymphatiques, augmentation des enzymes du foie observées dans les examens sanguins et augmentation d’un type de globules blancs (éosinophiles).

Lors de la prise d’olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche. Des décès ont été rapportés dans ce groupe spécifique de patients.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, OLANZAPINE CRISTERS peut aggraver les symptômes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé  

·La substance active est :

Olanzapine.................................................................................................................... 7,50 mg

Pour un comprimé enrobé.

·Les autres composants sont :

Noyau : Lactose monohydraté, hyprolose, crospovidone, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Enrobage : Hypromellose, mélange de couleur blanche filmogène YS-1-18027-A [dioxyde de titane (E171), macrogol, polysorbate 80, hypromellose].

Autres : cire de carnauba.

Qu’est-ce que OLANZAPINE CRISTERS 7,5 mg, comprimé enrobé et contenu de l’emballage extérieur ?  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé enrobé.

Boite de 28 comprimés enrobés sous plaquettes.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

CRISTERS

22 Quai GALLIENI

92150 SURESNES

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CRISTERS

22 Quai GALLIENI

92150 SURESNES

Fabricant  

DELPHARM REIMS

10, RUE DU COLONEL CHARBONNEAUX

51100 REIMS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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