MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 02/04/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Mycophénolate mofétil 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé violet pâle de forme ovale, portant la gravure « M500 » sur une face et lisse sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La mise en uvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale

Adultes

Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé doit être prescrit uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m2 à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que chez ladulte (voir rubrique 4.8), une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en uvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique < 2 ans

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et en conséquence l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Du mycophénolate mofétil pour perfusion doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais du MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières

Patients âgés

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Population pédiatrique

Aucune donnée nest disponible pour le traitement dun premier rejet ou dun rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.

Mode dadministration

Administration par voie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou ladministration du médicament

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, il ne faut pas écraser les comprimés de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

4.3. Contre-indications  

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre‑indiqué :

·chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Des réactions dhypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8) ;

·chez les femmes en âge de procréer nutilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6) ;

·en labsence de test de grossesse négatif à linitiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, afin déviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6) ;

·pendant la grossesse sauf en labsence dalternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6) ;

·chez la femme allaitante (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Néoplasies

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales comme lhépatite B ou lhépatite C et des infections causées par les polyomavirus (la néphropathie associée au virus BK, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC).

Des cas dhépatites dus à une réactivation dune hépatite B ou dune hépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et traités par des immunosuppresseurs.

Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas dhypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec dautres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une normalisation des taux sériques dIgG. Chez les patients, traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN présentant des infections récurrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas dhypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée, une prise en charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des effets cytostatiques puissants de lacide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par mycophénolate mofétil en association avec dautres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourrait être associé à lhypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains dévolution fatale, ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).

Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent être rapidement menées.

Hématologie et système immunitaire

Chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, il convient de surveiller lapparition dune neutropénie qui peut être liée à MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN lui‑même, aux médications concomitantes, à des infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3 x 103/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par du mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN. Toute modification du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme dinsuffisance médullaire.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, les vaccinations peuvent être moins efficaces et quil faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Appareil digestif

Le traitement par mycophénolate mofétil a entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastro‑intestinale, d'hémorragie ou de perforation. MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine‑guanine phosphoribosyl‑transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch‑Nyhan et le syndrome de Kelley‑Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de lassociation à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si lon passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que tacrolimus, sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifier lexposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec la recirculation liée au cycle entéro‑hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques) doivent être utilisés avec prudence en raison dune possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN (voir également rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être approprié en cas de changement du traitement associé (par exemple remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques, ajoutousuppressiondunmédicamententraînantuneinteraction).

Il est recommandé de ne pas administrer MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Populations particulières

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de survenue dévénements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro‑intestinales et dèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez lHomme. Des avortements spontanés (taux de 45 % à 49 %) et des malformations congénitales (taux estimé de 23 % à 27 %) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. Cest pourquoi, MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en labsence dalternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement avec MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN. Les médecins doivent sassurer que les patientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour lenfant à naître, la nécessité dune contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte‑tenu des données cliniques robustes montrant quil y a un risque élevé davortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en uvre afin déviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après larrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ; à moins que labstinence ne soit la méthode de contraception choisie.

Lutilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est recommandée afin de réduire le risque déchec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.

Matériel éducationnel

Afin daider les patients à éviter une exposition ftale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de lautorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place dune contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période dau moins 6 semaines après larrêt du mycophénolate.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période dau moins 90 jours après larrêt du mycophénolate.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration de l'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de lexposition à l'acide mycophénolique (MPA) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas dIPP, aucune différence significative n'a été observée. Cette donnée permet dextrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsquil est co‑administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsquil est co‑administré avec les IPP.

Médicaments interférant avec la recirculation liée au cycle entéro‑hépatique (tels que la cholestyramine, la ciclosporine A, les antibiotiques)

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec la recirculation liée au cycle entéro‑hépatique, car lefficacité de mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Cholestyramine

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN pourrait être diminuée.

Ciclosporine A

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) par le mycophénolate mofétil n'a été observée.

Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la CsA, une augmentation d'environ 30 % de l'ASC du MPA doit être attendue. La CsA interfère avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50 % de lexposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN et CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN et sirolimus ou belatacept (voir également rubrique 4.4). Inversement, des modifications de lexposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosupresseur qui ninterfère pas avec le cycle entéro‑hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices de β‑glucuronidase dans lintestin (tels que les aminoglycosides, les céphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent interférer avec la recirculation liée au cycle entéro‑hépatique du MPA/MPAG entraînant ainsi une diminution de lexposition systémique du MPA. Les informations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :

+ Ciprofloxacine ou association amoxicilline - acide clavulanique

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants larrêt de lantibiotique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

+ Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative na été observée lorsque mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole.

Cependant, lassociation de norfloxacine et de métronidazole a diminué lexposition au MPA denviron 30 % après administration dune dose unique de mycophénolate mofétil.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA na été constatée.

Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que lisavuconazole, le telmisartan)

Ladministration concomitante de médicaments affectant la glucuronidation du MPA peut modifier lexposition au MPA. La prudence est recommandée lors de ladministration concomitante de ces médicaments avec mycophénolate mofétil.

+ Isavuconazole

Une augmentation de lASC0-∞ de 35 % a été observée lors de ladministration concomitante de lisavuconazole.

+ Telmisartan

Ladministration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA denviron 30 %. Le telmisartan modifie lélimination du MPA en augmentant lexpression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de lexpression et de lactivité de lUGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils dévènements indésirables entre les patients traités par mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan na pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

Ganciclovir

Du fait dune part, des résultats dune étude par administration dune dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V., et dautre part, des effets connus de linsuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques de mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que ladministration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de lélimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA nest prévisible et ladaptation des doses de mycophénolate mofétil nest pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, ladministration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de lexposition au MPA (ASC0‑12 h) de 18 % à 70 %. Il est en conséquence recommandé de surveiller les niveaux dexposition au MPA et dadapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir lefficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

Sévélamer

Une diminution de la Cmax et de lASC0‑12 du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de ladministration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c‑à‑d. rejet du greffon). Il est cependant recommandé dadministrer mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter limpact sur labsorption du MPA. Il ny a pas de données concernant lutilisation de mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif de mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez ces patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

Vaccins vivants

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études dinteractions nont été réalisées que chez ladulte.

Interaction potentielle

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation d'un facteur 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d'où une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après larrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ; à moins que labstinence ne soit la méthode de contraception choisie.

Lutilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.

Grossesse

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre indiqué pendant la grossesse sauf en labsence dalternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en labsence de test de grossesse négatif afin déviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties dune augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informées et conseillées sur la prévention et la planification dune grossesse.

Avant de débuter un traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité dau moins 25 mUI/mL afin déviter une exposition involontaire de lembryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, sil nest pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de lorgane pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez lHomme, qui augmente le risque davortements spontanés et de malformations congénitales en cas dexposition pendant la grossesse :

·des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié dune transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil ;

·sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié dune transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec dautres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

·anomalies de loreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ;

·malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites ;

·anomalies de lil (par exemple colobomes) ;

·cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ;

·malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ;

·malformations trachéo‑sophagiennes (par exemple atrésie de lsophage) ;

·malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

·anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :

·microphtalmie ;

·kyste congénital du plexus choroïde ;

·agénésie du septum pellucidum ;

·agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Hommes

Des données cliniques limitées nindiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou davortements spontanés dans les grossesses issues dun père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il nest pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez lanimal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible dêtre transmise à la femme est si faible quil est peu probable quelle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez lanimal que le mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux dexposition thérapeutique chez lHomme mais avec une faible marge, de telle sorte que lexistence dun risque deffet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé dappliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines dutiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après larrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié desrisqueséventuelsrelatifs àla conception.

Allaitement

Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain. MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre‑indiqué chez la femme allaitante du fait déventuelles réactions indésirables sévères chez lenfant allaité (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Mycophénolate mofétil a une influence modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le mycophénolate mofétil peut provoquer de la somnolence, de la confusion, des étourdissements, des tremblements ou de lhypotension ; il est donc recommandé aux patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé duprofildetolérance

Un nombre totalestimé de1557 patients areçu du mycophénolate mofétilaucours decinq essais cliniques danslaprévention durejetaigu dorgane. 991 de ces patients ontétéinclus danslestroisétudesdetransplantationrénale,277dans une étude de transplantation hépatique et289dans une étude detransplantationcardiaque.L'azathioprinea étéle comparateur utilisé dans les études detransplantationhépatique etcardiaqueainsique dans deux des étudesde transplantation rénale ;l'autreétude detransplantationrénaleétaitversus placebo. Les patients de tousles groupes d'étude ontégalementreçude laciclosporineetdescorticostéroïdes. Lestypes deffetsindésirablesrapportésaprès lacommercialisation demycophénolate mofétilsontsimilaires àceuxobservéslors des étudescontrôlées detransplantationrénale,cardiaque ethépatique.

Les effetsindésirables parmiles plus fréquents et/ougraves associésà l'administration de mycophénolate mofétilenassociation avec la ciclosporineetdescorticostéroïdesontété:diarrhées,leucopénie,infectionsgénéralisées etvomissements. En outre,ilapparaîtégalementque certainesinfections surviennentavec une fréquence accrue (voirrubrique 4.4).

Liste des effetsindésirables

Les effetsindésirables(EI)observés pendantlesessaiscliniques etaprès commercialisation sontprésentés dansle tableau1,parclasse de systèmes d'organes MedDRA etparfréquence. La catégoriede fréquencecorrespondantà chaque effetindésirableestdéfinie selonlaconvention suivante:trèsfréquent(≥1/10);fréquent(≥1/100,<1/10);peu fréquent(≥1/1 000, <1/100);rare(≥1/10 000,<1/1000)ettrès rare(<1/10 000). Du faitdesdifférencesimportantes observéespourla fréquence de certains effetsindésirablesà traversles différentesindicationsde transplantation,la fréquence estprésentée séparémentpourles patientstransplantésrénaux, hépatiques etcardiaques.

Tableau 1 Résumé des effets indésirables affectant les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN rapportés dans les essais cliniques et après commercialisation

Effetindésirable

Classede systèmes dorganes(MedDRA)

Transplantésrénaux

n = 991

Transplantéshépatiques

n = 277

Transplantéscardiaques

n = 289

Fréquence

Fréquence

Fréquence

Infections etinfestations

Infectionsbactériennes

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Infectionsfongiques

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Infectionsprotozaires

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Infectionsvirales

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Tumeurbénigne dela peau

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Lymphome

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Trouble lymphoprolifératif

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Tumeur

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Cancerdela peau

Fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Érythroblastopénie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Insuffisance médullaire

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Ecchymoses

Fréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Leucocytose

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Leucopénie

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Pancytopénie

Fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Pseudolymphome

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Thrombocytopénie

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose

Fréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Hypercholestérolémie

Trèsfréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Hyperglycémie

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Hyperkaliémie

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Hyperlipidémie

Fréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Hypocalcémie

Fréquent

Trèsfréquent

Fréquent

Hypokaliémie

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Hypomagnésémie

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Hypophosphatémie

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Fréquent

Hyperuricémie

Fréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Goutte

Fréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Perte de poids

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Affections psychiatriques

Etatde confusion

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Dépression

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Insomnie

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Agitation

Peu fréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Anxiété

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trouble delapensée

Peu fréquent

Fréquent

Fréquent

Affections du système nerveux

Vertiges

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Céphalées

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Hypertonie

Fréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Paresthésie

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Somnolence

Fréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Tremblements

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Convulsion

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Dysgueusie

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Affections cardiaques

Tachycardie

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Affections vasculaires

Hypertension

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Hypotension

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Lymphocèle

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Thrombose veineuse

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Vasodilatation

Fréquent

Fréquent

Trèsfréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchectasie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Toux

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Dyspnée

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Maladie pulmonaireinterstitielle

Peu fréquent

Trèsrare

Trèsrare

Epanchementpleural

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Fibrose pulmonaire

Trèsrare

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Distension abdominale

Fréquent

Trèsfréquent

Fréquent

Douleurabdominale

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Colite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Constipation

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Diminutionde lappétit

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Diarrhées

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Dyspepsie

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Très fréquent

sophagite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Eructation

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Flatulence

Fréquent

Trèsfréquent

Trèsfréquent

Gastrite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Hémorragie digestive

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Ulcère gastro-intestinal

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Hyperplasie gingivale

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Ileus

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Ulcération de la bouche

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Nausées

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Pancréatite

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Stomatite

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Vomissements

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Peu fréquent

Fréquent

Fréquent

Hypogammaglobulinémie

Peu fréquent

Très rare

Très rare

Affections hépatobiliaires

Augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Augmentation de la lactate deshydrogénase sanguine

Fréquent

Peu fréquent

Très fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hépatite

Fréquent

Très fréquent

Peu fréquent

Hyperbilirubinémie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Ictère

Peu fréquent

Fréquent

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Alopécie

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Rash

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hypertrophie cutanée

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Affection musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Faiblesse musculaire

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

Affection du rein et des voies urinaires

Créatinine sanguine augmentée

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Urée sanguine augmentée

Peu fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hématurie

Très fréquent

Fréquent

Fréquent

Altération de la fonction rénale

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Asthénie

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Frissons

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

dème

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Hernie

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Malaise

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Douleur

Fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Fièvre

Très fréquent

Très fréquent

Très fréquent

Note:lorsdesétudes dephaseIII, 991patientsontététraitéspourlapréventiondesrejetsen transplantation rénalepar2 gparjourdemycophénolate mofétilpar voieoraleavecun relais par3 gparjour demycophénolate mofétilparvoieorale;en cequi concernelatransplantationcardiaque289patientsontreçu3 gparjourdemycophénolate mofétilparvoieoraleetentransplantationhépatique 277patientsontététraitéspar2 gparjourdemycophénolate mofétilenperfusionavecun relais de3 gparjourdemycophénolate mofétilparvoieorale.

Description de certainseffets indésirables

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an, l'incidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections

Tous les patients traités parimmunosuppresseurs présententunrisqueimportantde développerdesinfectionsbactériennes, viralesetfongiques (certainespouvantavoiruneissue fatale), ycompris cellesdues àdesagents opportunistesetà la réactivation d'une infection viralelatente. Ce risqueaugmenteavec la charge totaledimmunosuppression (voirrubrique 4.4). Lesinfections les plus graves ontétélessuivantes:septicémie, péritonite, méningite,endocardite,tuberculoseetinfectionsàmycobactériesatypiques.Chezles patientsrecevantdu mycophénolate mofétil(2 gou 3 gparjour)avec dautresimmunosuppresseurs,dansle cadre dessaiscliniques contrôlés chezdestransplantésrénaux, cardiaquesethépatiques suivispendantau moinsun an,lesinfections opportunistes les plus communes ontété les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus etherpès. Le pourcentage de patientsprésentantune virémie ou un syndrome à cytomégalovirus étaitde 13,5%. Des casde néphropathie àvirus BK ainsique des casde leucoencéphalopathiemultifocale progressive (LEMP)à virusJContétérapportés chezdes patientstraités pardesimmunosuppresseurs, dontle mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les cytopénies, incluantleucopénie, anémie, thrombopénieetpancytopénie, sontdes risques connusassociés au mycophénolatemofétiletelles peuventmeneràdesinfections età deshémorragies, oucontribuerà leursurvenue(voirrubrique 4.4). Descasd'agranulocytose etde neutropénie ontétérapportés;unesurveillancerégulièredes patients prenantdu mycophénolatemofétilestdoncrecommandée (voirrubrique4.4).Des cas d'anémie aplasiqueetdinsuffisance médullaire ont étérapportés chezdespatients traités par du mycophénolatemofétil;certains cas ontété mortels.

Des casdérythroblastopénie ontétérapportéschezdespatientstraités pardu mycophénolatemofétil(voirrubrique4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger‑Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil.

Affectionsgastro-intestinales

Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ontétédes ulcérations etdeshémorragies, quisontdesrisquesconnus liésau mycophénolate mofétil. Des ulcèresbuccaux, sophagiens,gastriques,duodénaux etintestinaux, souventcompliqués parunehémorragie, ainsiquedescas d'hématémèse, deméléna etde formes hémorragiquesde gastriteetde colite, ontétérapportésfréquemmentpendantlesétudes cliniques pivotales.Les affections gastro-intestinales les plusfréquentesétaienttoutefois desdiarrhées, des nausées etdes vomissements. L'examen parendoscopie de patientsprésentantdesdiarrhéesliéesau mycophénolatemofétil arévélé des casisolésd'atrophie villositaireintestinale(voirrubrique4.4).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angidème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas davortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec dautres immunosuppresseurs - voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportés chez des enfants et des adultes.

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec dautres immunosuppresseurs.

Troubles généraux etanomalies ausite dadministration

Des dèmes, incluant dème périphérique, dème du visage et dème scrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales. Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du cou et du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.

Populations particulières

Population pédiatrique

Dans uneétude clinique conduite chez92 patientsâgés de 2à 18 ans ayantreçuparvoie orale600 mg/m2 de mycophénolate mofétildeuxfois parjour, le type etla fréquencedes réactions indésirables ontétéen généraléquivalents àceuxrapportés chezlesadultes ayantreçu1gde mycophénolate mofétildeux foisparjour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étantliésautraitement, ontété plus fréquentsdans lapopulationpédiatriquecomparée àlapopulationadulteetceplus particulièrementchezles enfants âgés de moins de6 ans:diarrhées, sepsis,leucopénie,anémie etinfection.

Patients âgés

Lespatientsâgés(≥65ans)peuventprésenterunrisqueplusélevéderéactionsindésirablesconsécutives auximmunosuppresseurs. Les patients âgés, traités pardu mycophénolate mofétil comme composanteduntraitementimmunosuppresseur, peuventprésenterun risqueaccru parrapportaux patients plusjeunes dapparition decertainesinfections (incluantlesinfections tissulairesinvasives àcytomégalovirus)ainsiquedhémorragie gastro-intestinaleou ddème pulmonaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit. Il est attendu quun surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myelosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro‑hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA06.

Mécanisme daction

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2‑morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques " de suppléance ", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation présystémique complète. L'activité immunosuppressive de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie I.V. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l'importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma.

Distribution

Du fait de la recirculation liée au cycle entéro-hépatique, on observe en général 6‑12 heures après l'administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro‑hépatique.

Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Biotransformation

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, MPAG est reconverti en MPA libre via la recirculation liée au cycle entéro‑hépatique. Un acyl‑glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Elimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose).

Une dose de mycophénolate mofétil radio marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec la recirculation liée au cycle entéro‑hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent lAUC du MPA (voir rubrique 4.9). Lélimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs danions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans lélimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à lexcrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus dabsorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min.1,73 m2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. LASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, lASC (0‑12 h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, lASC (0‑12 h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux (âgés de 2à18 ans)ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Patients âgés

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites na pas été altérée chez les patients âgés (≥ 65 ans) comparativement aux patients transplantés plus jeunes.

Patients sous contraceptifs oraux

Une étude avec du mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co‑administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative de mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études d'oncogenèse chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil à la dose de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est‑à‑dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique, n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2‑3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations ftales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour (voir rubrique 4.6).

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, l'hématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés rénaux après administration de la dose recommandée de 2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez l'homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal correspond aux effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, povidone K30, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique.

Pelliculage du comprimé :

OPADRY 03B20221 violet : hypromellose (HMPC 2910), dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, laque carmin indigo (E132), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

50 ou 150 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Etant donné qu'il a été démontré que le mycophénolate mofétil a des effets tératogènes sur les rats et les lapins, les comprimés pelliculés de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé ne devront pas être écrasés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 492 971 5 3 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

·34009 492 972 1 4 : 150 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil d'un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifiée que cet accord de soins a été recueilli.

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source: ANSM - Mis à jour le : 02/04/2020

Dénomination du médicament

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé

Mycophénolate mofétil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez‑en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est‑ce que MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est‑il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L04AA06.

Le nom de votre médicament est MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

·Dans cette notice, le nom abrégé MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est utilisé.

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN contient du mycophénolate mofétil.

·Il appartient à un groupe de médicaments appelés « immunosuppresseurs ».

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est utilisé pour prévenir le rejet, par votre organisme

·dun rein, dun cur ou dun foie qui vous a été greffé.

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est prescrit en même temps que d'autres médicaments :

·la ciclosporine et les corticoïdes.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé ?  

Le mycophénolate provoque des malformations du ftus et des fausses couches. Si vous êtes une femme pouvant tomber enceinte, vous devez fournir un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement et devez suivre les consignes relatives à la contraception que vous a donné votre médecin.

Votre médecin va vous présenter, en particulier, les risques deffets du mycophénolate sur les bébés à naitre et vous donner une information écrite. Lisez attentivement ces informations et suivez les instructions.

Si vous ne comprenez pas complètement ces instructions, demandez à votre médecin de vous les expliquer à nouveau avant de prendre le mycophénolate. Reportez‑vous également aux informations supplémentaires dans les rubriques « Avertissements et précautions » et « Grossesse, allaitement et fertilité ».

Ne prenez jamais MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé

·Si vous êtes allergique au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

·si vous êtes une femme pouvant être enceinte et que vous navez pas fourni de test de grossesse négatif avant votre première prescription, car le mycophénolate entraîne des malformations pour le ftus ainsi que des fausses couches ;

·si vous êtes enceinte ou désirez être enceinte ou pensez pouvoir être enceinte ;

·si vous nutilisez pas de contraception efficace (voir « Grossesse, allaitement et fertilité ») ;

·si vous allaitez.

Ne prenez pas ce médicament si vous êtes concerné par lune des situations mentionnées ci‑dessus. Si vous nêtes pas sûr, parlez‑en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

Avertissements et précautions

Adressez‑vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/èreavant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN :

·si vous avez des signes dinfection tels que de la fièvre ou un mal de gorge ;

·si vous avez des ecchymoses (« bleus ») ou des saignements inexpliqués ;

·si vous avez déjà eu un problème digestif tel quun ulcère à lestomac ;

·si vous désirez être enceinte ou si vous êtes enceinte pendant votre traitement ouletraitementdevotrepartenairepar MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

Si vous êtes concerné par lune des situations mentionnées ci-dessus (ou si vous nêtes pas sûr), parlez-en immédiatement à votre médecin avant de débuter le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

Les effets du soleil

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN réduit vos défenses immunitaires. Par conséquent, le risque de cancer de la peau est augmenté. Vous devez limiter les expositions au soleil et aux rayonnements UV. Pour cela vous devez :

·porter des vêtements qui vous protègent et couvrent votre tête, votre cou, vos bras et vos jambes ;

·utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance tel quun médicament à base de plantes.

En effet, MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN peut modifier les effets des autres médicaments et certains autres médicaments peuvent modifier les effets de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

En particulier, prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN si vous prenez lun des médicaments mentionnés ci‑dessous :

·azathioprine ou dautres médicaments qui diminuent fortement votre immunité médicaments donnés après une greffe dorgane ;

·cholestyramine utilisé pour traiter des taux élevés de cholestérol ;

·rifampicine antibiotique utilisé pour prévenir et traiter des infections telles que la tuberculose ;

·antiacides ou inhibiteurs de pompe à protons utilisés pour des problèmes dacidité dans lestomac tels que des brûlures destomac ;

·chélateurs du phosphate - utilisés chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique afin de diminuer labsorption du phosphate dans leur sang ;

·antibiotiques utilisés pour traiter les infections bactériennes ;

·isavuconazole utilisé pour traiter les infections fongiques ;

·telmisartan utilisé pour traiter lhypertension artérielle.

Vaccins

Si vous avez besoin dêtre vacciné (par un vaccin vivant) au cours de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, parlez‑en dabord à votre médecin ou à votre pharmacien. Votre médecin devra vous indiquer, quel vaccin vous pouvez recevoir.

Vous ne devez pas faire de don du sang pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN et pendant au moins 6 semaines après avoir arrêté le traitement. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN et pendant au moins 90 jours après avoir arrêté le traitement.

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Prendre des aliments et des boissons n'a aucun effet sur votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

Grossesse, allaitement et fertilité

Contraception chez la femme prenant MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN

Si vous êtes une femme susceptibledêtreenceinte, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace avec MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN :

·avant de commencer votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ;

·pendant la totalité de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ;

·durant les 6 semaines qui suivent larrêt de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.

Discutez avec votre médecin de la méthode de contraception la plus adaptée. Cela dépendra de votre cas. Il est préférable dutiliser deux méthodes de contraception car cela réduira le risque de grossesse accidentelle. Contactez votre médecin dès que possible, si vous pensez que votre contraception pourrait ne pas avoir été efficace ou si vous avez oublié de prendre votre pilule contraceptive.

Vous êtes une femme qui ne peut pas être enceinte si vous êtes dans lun des cas suivants :

·vous êtes ménopausée, ce qui signifie que vous avez au moins 50 ans et que vos dernières règles remontent à plus de 12 mois (si vos règles se sont arrêtées parce que vous receviez un traitement contre un cancer, il est encore possible que vous deveniez enceinte) ;

·vos trompes de Fallope et vos deux ovaires ont été enlevés par chirurgie (salpingo‑ovariectomie bilatérale) ;

·votre utérus a été enlevé par chirurgie (hystérectomie) ;

·vos ovaires ne fonctionnent plus (insuffisance ovarienne prématurée qui a été confirmée par un gynécologue spécialisé) ;

·vous êtes née avec lune des rares anomalies suivantes qui rendent une grossesse impossible : génotype XY, syndrome de Turner ou agénésie utérine ;

·vous êtes une jeune fille ou une adolescente qui na pas encore ses règles.

Contraception chez lhomme prenant MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN

Les preuves disponibles nindiquent pas daugmentation du risque de malformations ou de fausse couche si le père a pris du mycophénolate. Cependant, lexistence dun risque ne peut pas être totalement exclue. Par mesure de précaution, il est conseillé que vous ou votre partenaire féminine utilisiez une méthode de contraception efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent larrêt de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN. Si vous désirez avoir un enfant, discutez avec votre médecin des risques potentiels etdestraitementsalternatifs.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Votre médecin vous parlera des risques en cas de grossesse ainsi que des alternatives possibles pour prévenir le rejet de votre organe transplanté si :

·vous désirez être enceinte ;

·vous avez manqué une période du traitement ou que vous pensez avoir manqué une prise du traitement, ou si vous avez des saignements menstruels inhabituels, ou suspectez dêtre enceinte ;

·vous avez eu une relation sexuelle sans avoir utilisé une méthode de contraception efficace.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement avec mycophénolate, vous devez informer votre médecin immédiatement. Cependant, continuez à prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN jusquà ce que vous le/la consultiez.

Grossesse

Le mycophénolate provoque une proportion très importante davortements spontanés (50 %) et de malformations sévères à la naissance (23‑27 %) chez le bébé à naître. Les malformations à la naissance qui ont été rapportées incluent anomalies des oreilles, des yeux, de la face (lèvre/palais fendu), du développement des doigts, du cur, de lsophage (tube qui connecte la gorge avec lestomac), des reins et du système nerveux (par exemple spina‑bifida (les os de la colonne vertébrale ne sont pas normalement développés)). Votre bébé peut être touché par une ou plusieurs de ces malformations.

Si vous êtes une femme pouvant tomber enceinte, vous devez fournir un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement et devez suivre les conseils en matière de contraception qui vous ont été donnés par votre médecin. Votre médecin peut vous demander plus dun test afin de sassurer que vous nêtes pas enceinte avant de débuter le traitement.

Allaitement

Ne prenez pas MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN si vous allaitez. En effet, de faibles quantités de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN peuvent passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN a une influence modérée sur votre capacité à conduire ou à utiliser certains outils ou machines. Si vous vous sentez somnolent(e), engourdi(e) ou confus(e), parlez-en à votre médecin ou infirmier(e) ; ne conduisez pas de véhicule et nutilisez pas doutils ni de machines tant que vous ne vous sentez pas mieux.

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé est essentiellement « sans sodium »

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Combien de comprimés de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit‑on prendre ?

La posologie dépend du type de greffe dont vous avez bénéficié. La posologie standard est présentée ci‑dessous. Le traitement se poursuivra aussi longtemps quil sera nécessaire de vous prévenir du rejet de lorgane greffé.

Greffe de rein

Adultes :

·la première dose est administrée au cours des 3 jours suivant la greffe ;

·la dose journalière est de 4 comprimés (cela équivaut à 2 g de substance active) répartis en deux prises distinctes ;

·prenez 2 comprimés le matin, et 2 comprimés le soir.

Enfants (âgés de 2 à 18 ans) :

·la dose administrée dépendra de la taille de l'enfant ;

·votre médecin décidera de la dose la plus appropriée en se basant sur la taille et le poids de votre enfant (surface corporelle mesurée en mètres carrés ou m2). La dose recommandée est de 600 mg/m2 prise deux fois par jour.

Greffe de cur

Adultes :

·la première dose est administrée dans les 5 jours suivant la greffe ;

·la posologie journalière est de 6 comprimés (cela équivaut à 3 g de substance active), répartis en deux prises distinctes.

·prenez 3 comprimés le matin et 3 comprimés le soir.

Enfants :

·il ny a pas dinformations disponibles sur l'utilisation de mycophénolate mofétil chez les enfants qui ont bénéficié dune greffe de cur.

Greffe de foie

Adultes :

·la première dose orale de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN vous sera donnée au moins 4 jours après la transplantation et lorsque vous serez capable d'avaler les médicaments ;

·la dose journalière recommandée est de 6 comprimés (cela équivaut à 3 g de principe actif), répartis en deux prises distinctes ;

·prenez 3 comprimés le matin et 3 comprimés le soir.

Enfants :

·il ny a pas dinformations disponibles sur l'utilisation de mycophénolate mofétil chez les enfants qui ont bénéficié dune greffe de foie.

Comment prendre les comprimés de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ?

·Avalez les comprimés entiers avec un verre d'eau ;

·ne les cassez pas, ne les écrasez pas.

Si vous avez pris plus de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû

Si vous avez pris plus de MYCOPHENOLATE MOFETIL que vous nauriez dû, consultez immédiatement votre médecin ou allez directement à lhôpital. Si une autre personne a pris accidentellement votre médicament, elle devra également consulter immédiatement un médecin ou aller directement à lhôpital. Prenez la boîte du médicament avec vous.

Si vous oubliez de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé

Si vous oubliez de prendre votre médicament à n'importe quel moment, prenez‑le dès que vous vous en rappelez. Ensuite, continuez à le prendre comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé

Ninterrompez pas votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN à moins que le médecin ne vous lait demandé. Si vous arrêtez votre traitement, vous pouvez augmenter le risque de rejet de votre organe greffé.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez lun des effets indésirables graves suivants vous pourriez avoir besoin dun traitement médical urgent :

·vous avez des signes dinfection tels que de la fièvre ou un mal de gorge ;

·vous avez des ecchymoses (bleus) ou saignements inexpliqués ;

·vous avez une éruption cutanée, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, avec des difficultés respiratoires vous avez peut‑être une réaction allergique grave au médicament (telle quune anaphylaxie, un angidème).

Effets indésirables courants

Parmi les inconvénients les plus courants, on note les diarrhées, la diminution du nombre de globules blancs ou de globules rouges dans votre sang, l'infection et les vomissements. Votre médecin contrôlera régulièrement vos analyses sanguines afin de vérifier les modifications :

·du nombre de vos cellules sanguines ou dessignesdinfections.

Les enfants peuvent être plus susceptibles de développer des effets indésirables que les adultes. Cela inclut des diarrhées, des infections, une diminution du nombre de globules blancs et de globules rouges dans le sang.

Défenses contre les infections

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN réduit les défenses de votre organisme afin dempêcher le rejet de votre organe greffé. De ce fait, votre organisme ne sera plus en mesure de lutter tout aussi efficacement que d'habitude contre les infections. Cela signifie que vous pouvez présenter plus d'infections que d'habitude. Cela inclut des infections au niveau du cerveau, de la peau, de la bouche, de lestomac, de lintestin, des poumons et du système urinaire.

Lymphome et cancer de la peau

Comme d'autres patients prenant le même type de médicament (immunosuppresseurs), un très petit nombre de malades traités par mycophénolate mofétil ont développé des lymphomes (cancer des cellules du sang et des ganglions lymphoïdes) et des cancers de la peau.

Effets indésirables généraux

Des effets indésirables généraux affectant l'ensemble de l'organisme peuvent survenir. Cela inclut des réactions allergiques graves (telles quune anaphylaxie, un angidème), fièvre, sensation de grande fatigue, troubles du sommeil, douleurs (de lestomac, de la poitrine, des muscles ou des articulations), maux de tête, syndrome grippal et dème.

Les autres effets indésirables peuvent inclure :

Problèmes de peautels que :

·acné, herpès labial, zona, augmentation de la croissance des cellules de la peau, chute des cheveux, rash, prurit (démangeaisons).

Troubles urinairestels que :

·sang dans les urines.

Troubles du système digestif et de la bouchetels que :

·gonflement des gencives et aphtes ;

·inflammation du pancréas, du colon ou de lestomac ;

·troubles gastro‑intestinaux incluant des saignements,

·des troubles du foie ;

·diarrhées, constipation, sensation de nausées, indigestion, perte dappétit, flatulence.

Troubles du système nerveuxtels que :

·étourdissements, somnolence ou engourdissement ;

·tremblements, spasmes musculaires, convulsions ;

·anxiété ou dépression, troubles de la pensée ou de l'humeur.

Troubles cardiaques et veineuxtels que :

·modification de la pression artérielle, rythme cardiaque accéléré, dilatation des vaisseaux sanguins.

Troubles pulmonairestels que :

·pneumonie, bronchite ;

·essoufflement, toux, qui peuvent être dus à une bronchiectasie (dilatation anormale des bronches) ou fibrose pulmonaire (lésion cicatricielle du poumon). Si vous présentez une toux persistante ou un essoufflement, parlez‑en à votre médecin ;

·présence de liquide au niveau des poumons ou dans la poitrine ;

·sinusite.

Autres effets indésirables tels que :

·perte de poids, goutte, taux de sucre élevé, saignements, ecchymoses (bleus).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez‑en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout‑à‑légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé  

·La substance active est :

Mycophénolate mofétil 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, povidone K30, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique.

Pelliculage du comprimé :

OPADRY 03B20221 violet : hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol, talc, laque carmin indigo (E132), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Quest-ce que MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  

MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé est un comprimé pelliculé violet pâle de forme ovale, portant la gravure « M500 » sur une face et lisse sur l'autre face.

Boîte de 50 ou 150 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

Fabricant  

TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

PALLAGI ÚT 13

DEBRECEN H‑4042

HONGRIE

Ou

TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

H-2100 GÖDÖLLÖ

TÁNCSICS MIHÁLY ÚT 82

HONGRIE

Ou

TEVA UK LTD

BRAMPTON ROAD

HAMPDEN PARK

EASTBOURNE

EAST SUSSEX

BN22 9AG

ROYAUME UNI

Ou

PHARMACHEMIE B.V.

SWENSWEG 5

POSTBUS 552

2031 GA HAARLEM

PAYS‑BAS

Ou

TEVA SANTE SA

RUE BELLOCIER

89107 SENS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source :