ZAVEDOS 10 mg, gélule


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source: ANSM - Mis à jour le : 18/09/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZAVEDOS 10 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d'idarubicine 10 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Leucémie aiguë myéloblastique, non hyperleucocytaire, identifiable dans la classification FAB, LAM3 exceptée, chez le sujet âgé de plus de 60 ans, dans les circonstances suivantes :

·chimiothérapie par voie intraveineuse et/ou hospitalisation prolongée contre-indiquées,

·risques liés à une aplasie prolongée estimés supérieurs aux bénéfices potentiels.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Deux schémas posologiques sont proposés :

·Schéma hebdomadaire :

Traitements d'induction et de consolidation: la dose recommandée est de 20 mg/m2 par semaine, pendant 4 semaines.

Traitement de rattrapage : chez les patients non répondeurs, la dose pourra être augmentée à 40 mg/m2 par semaine, pendant 4 semaines.

·Schéma quotidien :

La dose recommandée est de 30 mg/m2 par jour, pendant 3 jours consécutifs, en monochimiothérapie ou entre 15 et 30 mg/m2 par jour pendant 3 jours consécutifs, en association avec d'autres cytostatiques.

Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte de l'état hématologique du patient et des doses des autres cytotoxiques associés.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.4).

Mode et voie d'administration

Afin d'éviter tout contact avec la peau, la prise des gélules s'effectue directement à partir du flacon. Elles doivent être avalées entières avec un peu d'eau ; en aucun cas, elles ne doivent être ouvertes, sucées, mâchées, ni même mordues.

Les gélules peuvent être prises au cours d'un repas léger.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

·hypersensibilité connue à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, et/ou à dautres anthracyclines ou anthracènediones,

·sa prescription doit être évitée chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique,

·insuffisance rénale grave,

·insuffisance hépatique grave,

·infections non contrôlées,

·allaitement (voir rubrique 4.6),

·vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5),

·insuffisance cardiaque sévère,

·infarctus du myocarde récent de moins de 6 mois,

·cardiomyopathie sévère,

·arythmie sévère,

·myélosupression persistante,

·traitements antérieurs par chlorhydrate didarubicine et/ou dautres anthracyclines ou anthracènediones aux doses maximales cumulatives (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Général

ZAVEDOS doit être administré sous la surveillance dun médecin compétent et habitué aux thérapies cytotoxiques

Les patients ne doivent plus présenter les effets indésirables dune thérapie cytotoxique antérieure (tels que stomatites, neutropénie, thrombocytopénies, et infections généralisées) avant de commencer le traitement avec ZAVEDOS.

En raison de données cliniques insuffisantes, il nest pas recommandé dutiliser ZAVEDOS gélule pour le traitement des transformations aiguës de syndromes myélodysplasiques et syndromes myéloprolifératifs.

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

·Cardiotoxicité immédiate : elle se manifeste principalement par une tachycardie sinusale, des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire, des anomalies de l'électrocardiogramme (modifications de londe T, troubles de conduction auriculo-ventriculaire, bloc de branche).

Ces effets ne sont généralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité retardée, sont rarement graves sur le plan clinique et ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement.

·Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci et plus rarement plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, dème pulmonaire, dème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente un risque de toxicité cumulative limitant la posologie maximale de ce médicament.

La dose limite cumulative de chlorhydrate d'idarubicine n'a pas été définie mais à la dose de 93 mg/m2, aucune modification de la fonction cardiaque na été rapportée. Cependant, une cardiomyopathie liée au chlorhydrate didarubicine a été rapportée chez 5 % des patients ayant reçu une dose cumulative intraveineuse de 150 à 290 mg/m2. Les données disponibles concernant des patients traités par le chlorhydrate didarubicine par voie orale jusqu'à une dose de 400 mg/m2 suggèrent une faible probabilité de cardiotoxicité.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le traitement et tout au long de celui-ci afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère.

·Avant le traitement : évaluation clinique, ECG avec soit scintigraphie ventriculaire soit échocardiographie, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue : affection cardiovasculaire symptomatique ou asymptomatique, radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, traitement antérieur par dautres anthracyclines ou des anthracènediones et utilisation concomitante dautres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque.

·Au cours du traitement : par un suivi régulier de la FEVG (évaluée par la scintigraphie ventriculaire (MUGA) et /ou une échocardiographie (ECHO) avec arrêt immédiat de ZAVEDOS dès les premiers signes daltération fonctionnelle.

Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pour l'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à ZAVEDOS peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

·Effets retardés : Les nourrissons et les enfants semblent présenter une plus grande susceptibilité à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines et leur fonction cardiaque doit faire lobjet dune surveillance régulière à long terme.

Il est probable que la toxicité de ZAVEDOS et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive.

Les anthracyclines, y compris lidarubicine ne devront pas être administrées en association avec dautres agents cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) à moins de surveiller attentivement la fonction cardiaque du patient (voir rubrique 4.5).

Les patients recevant des anthracyclines après larrêt dautres agents cardiotoxiques, particulièrement ceux ayant une longue demi-vie comme le trastuzumab, peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab étant approximativement de 28 à 38 jours, ce produit peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines après larrêt du traitement. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 27 semaines suivant larrêt du trastuzumab. En cas dutilisation des anthracyclines, les patients doivent alors bénéficier dune surveillance étroite de la fonction cardiaque.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, ZAVEDOS peut provoquer une myélosuppression. La principale manifestation de toxicité hématologique de ZAVEDOS est une leucopénie et/ou une neutropénie dose-dépendante et réversible ; cette myélosuppression est aussi la toxicité dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralement le nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; généralement les valeurs des leucocytes/neutrophiles se normalisent vers le 21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir.

Les conséquences cliniques dune myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement.

En l'absence de données suffisantes, l'utilisation de ZAVEDOS par voie orale n'est pas recommandée chez les patients ayant eu une irradiation corporelle totale ou une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Leucémies secondaires

Des leucémies secondaires avec ou sans phase pré-leucémique, ont été rapportées chez les patients traités par anthracyclines, dont ZAVEDOS. Les leucémies secondaires sont plus fréquentes lorsque le produit est administré en combinaison avec des agents antinéoplasiques altérant lADN, lorsque les patients ont été prétraités avec un médicament cytotoxique ou quand les doses danthracyclines ont été augmentées par palier. Ces leucémies secondaires peuvent avoir une période de latence de 1 à 3 ans.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux dont ZAVEDOS (voir rubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par ZAVEDOS doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.

Toxicité gastro-intestinale

ZAVEDOS est un produit émétisant. Une mucite (généralement une stomatite, moins souvent une sophagite) apparaît généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3ème semaine de traitement.

Des événements gastro-intestinaux sévères (tels que perforations ou saignements) ont été occasionnellement observés chez des patients traités par ZAVEDOS par voie orale et présentant une leucémie aiguë ou une autre pathologie ou traitement antérieur connus pour entraîner des complications gastro-intestinales.

Chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale active avec un risque accru de saignement et/ou de perforation, le médecin doit évaluer le rapport bénéfice risque de l'administration orale de ZAVEDOS.

Fonction hépatique et/ou rénale

Les insuffisances hépatiques et/ou rénales peuvent affecter le métabolisme de l'idarubicine, les fonctions hépatiques et rénales (taux de bilirubine sérique et de créatinine sérique) doivent donc être évaluées avant et pendant le traitement. Dans un certain nombre d'études cliniques de phase III, le traitement par ZAVEDOS était contre-indiqué lorsque les taux de bilirubine et/ou de créatinine sériques dépassaient 2,0 mg/dl.

En labsence de données de pharmacocinétique, en cas dinsuffisance hépatique et/ou rénale même modérée, lidarubicine par voie orale nest pas recommandée.

Syndrome de lyse tumorale

ZAVEDOS peut induire une hyperuricémie du fait d'une augmentation du catabolisme des purines qui survient lors de la lyse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale) après administration du traitement. Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, calcium, phosphates, et créatinine doivent être évalués régulièrement en cours de traitement. L'hydratation, une alcalinisation des urines très prudente et un traitement prophylactique par allopurinol ou par un autre agent hypouricémiant pour prévenir l'hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs/ susceptibilité accrue aux infections

Lassociation avec des vaccins vivants atténués est contre-indiquée, elle peut conduire à une maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle (voir rubriques 4.3 et 4.5). Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant leur efficacité peut être diminuée.

Avant d'entreprendre le traitement antileucémique, il est nécessaire de contrôler toute infection systémique par les mesures appropriées.

Reproduction

Il est conseillé aux hommes traités par lidarubicine de conserver leur sperme avant de débuter le traitement en raison dune possible infertilité et/ou deffets génotoxiques du sperme causés par lidarubicine.

Les hommes traités par lidarubicine ne doivent pas concevoir denfant pendant la durée du traitement et jusquà 3 mois après la fin du traitement.

Les femmes traitées ne doivent pas être enceintes durant le traitement par lidarubicine.

Les femmes en âge de procréer et les hommes traités doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Autres

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, incluant des embolies pulmonaires ont été rapportés lors de l'utilisation de ZAVEDOS.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Les patients doivent être avertis que ce médicament peut être à lorigine dune coloration rouge des urines 1 à 2 jours après son administration.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

ZAVEDOS, en association avec dautres chimiothérapies, peut conduire à une toxicité additive et notamment concernant les effets médullaires/hématologiques et les effets gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Lutilisation de ZAVEDOS dans des chimiothérapies associant dautres produits potentiellement cardiotoxiques, de même que lutilisation concomitante dautres produits à visée cardiaque (par ex., anticalciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique ou rénale induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, lefficacité et/ou la toxicité de lidarubicine (voir rubrique 4.4).

Une myélosuppression additive peut apparaître quand une radiothérapie est réalisée de manière concomitante, ou 2 à 3 semaines avant le traitement par ZAVEDOS.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs(ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

INTERACTIONS SPECIFIQUES A LIDARUBICINE

·Labsorption de lidarubicine ne semble pas être diminuée par lalimentation.

·Les anti-acides diminuent labsorption digestive de ZAVEDOS : par conséquent, lassociation concomitante est à proscrire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il ny a pas de données pertinentes concernant lutilisation de lidarubicine chez la femme enceinte.

Les études chez lanimal ont montré que lidarubicine est embryotoxique et tératogène chez le rat mais pas chez le lapin (voir rubrique 5.3).

Les femmes traitées ne doivent pas être enceintes durant le traitement par lidarubicine et doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Si lidarubicine est utilisée pendant la grossesse, ou si une patiente découvre sa grossesse durant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le ftus.

Les hommes traités par lidarubicine ne doivent pas concevoir pendant toute la durée du traitement et jusquà 3 mois après la fin du traitement et doivent conserver leur sperme avant de débuter le traitement.

Allaitement

Le passage de lidarubicine dans le lait maternel n'est pas connu. Le risque pour lenfant allaité ne peut être exclu. Lallaitement doit être arrêté durant le traitement par lidarubicine.

Fertilité

Lidarubicine peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes et/ou une infertilité. Pour ces raisons, les hommes traités par lidarubicine ne doivent pas concevoir pendant toute la durée du traitement et jusquà 3 mois après la fin du traitement et doivent conserver leur sperme avant de débuter le traitement (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets de ZAVEDOS sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été systématiquement évalués.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par ZAVEDOS avec les fréquences suivantes : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), peu fréquent (³1/1000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :

Très fréquent : Infection.

Peu fréquent : Sepsis/septicémies.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées :

Peu fréquent : Leucémies secondaires (leucémies myéloïdes aiguës, et syndrome myélodysplasique).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : Anémies, leucopénies, neutropénies, neutropénie fébrile, pancytopénies, thrombocytopénies.

Affections du système immunitaire :

Très rare : Anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : Anorexie.

Peu fréquent : Hyperuricémie (syndrome de lyse tumorale), déshydratation.

Fréquence indéterminée : Hyperphosphorémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphaturie (syndrome de lyse tumorale).

Affections cardiaques :

Très fréquent : Tachycardie sinusale, tachyarythmies, bradycardie, diminution asymptomatique de la fraction déjection ventriculaire gauche.

Fréquent : Cardiomyopathie.

Peu fréquent : Anomalies de lECG (dont modifications non spécifiques du segment ST), infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive.

Très rare : Bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche, myocardite, péricardite.

Affections vasculaires :

Fréquent : Phlébite, thrombose veineuse profonde, hémorragies.

Peu fréquent : Choc.

Très rare : Bouffées de chaleur, embolie pulmonaire.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : Nausées, vomissements et diarrhées, mucite/stomatite, douleurs abdominales ou sensations de brûlures.

Fréquent : Hémorragies du tractus gastro-intestinal, coliques.

Peu fréquent : sophagites et colites (incluant des entérocolites sévères/ entérocolites neutropéniques avec perforation).

Très rare : Erosions/ulcérations.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Toxicité locale (fréquence indéterminée) :

Très fréquent : Alopécie.

Fréquent : Rash, prurit, réactions cutanées réactivées dans la zone irradiée.

Peu fréquent : Urticaire, hyperpigmentation cutanée et unguéale, cellulite pouvant être sévère, nécrose tissulaire.

Très rare : Erythème acral.

Affections du rein et des voies urinaires :

Très fréquent : Coloration en rouge des urines 1 à 2 jours après administration.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : Fièvre, céphalée, frisson

Investigations:

Très fréquent : Diminutions asymptomatiques de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, anomalies de l'ECG (anomalie de londe T).

Fréquent : Elévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Affection du système nerveux

Rare : hémorragie cérébrale.

Système hématopoïétique

Une myélosuppression marquée est leffet indésirable le plus sévère du traitement par ZAVEDOS. Celle-ci est toutefois nécessaire à léradication des cellules leucémiques (voir rubrique 4.4).

Cardiotoxicité

Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative dose-limitante (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Gastro-intestinaux

Stomatite et, dans certains cas graves, ulcération de la muqueuse, déshydratation due à des vomissements et diarrhées sévères ; risque de perforation du côlon.

Autres effets indésirables : hyperuricémie

Une prévention des symptômes de lhyperuricémie, par hydratation, alcalinisation des urines et prophylaxie par allopurinol, peut minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Les effets indésirables sont similaires chez les adultes et les enfants, à lexception dune plus grande susceptibilité à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines chez les enfants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  

Le surdosage comporte un risque de toxicité myocardique aiguë et différée et un risque de majoration de la myélodépression et des autres effets indésirables.

L'administration de très fortes doses d'idarubicine risque de provoquer une toxicité myocardique aiguë dans les 24 heures et une myélodépression sévère pendant les 7 à 14 jours suivants.

Le traitement repose sur le maintien des fonctions vitales dans des unités de soins spéciales, sur des mesures comme des transfusions sanguines et des soins infirmiers palliatifs.

Des cas d'insuffisance cardiaque différée ont été observés plusieurs mois après le surdosage en anthracyclines.

Il convient donc de surveiller soigneusement le patient et, si des signes d'insuffisance cardiaque apparaissent, d'instaurer un traitement adéquat.

Il convient de surveiller lapparition dhémorragies gastro-intestinales et daltérations sévères de la muqueuse chez les patients traités par ZAVEDOS par voie orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: anthracyclines et apparentés, code ATC : L01DB06.

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.

L'idarubicine interagit avec l'ADN en s'intercalant entre 2 bases adjacentes, interagit avec la topoisomérase II, et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.

L'idarubicine est plus active que la daunorubicine et est active sur les leucémies murines et les lymphomes, aussi bien par voie intraveineuse que per os.

Les études réalisées in vitro sur des cellules humaines ou murines présentant une résistance aux anthracyclines ont montré une résistance croisée, moindre avec l'idarubicine qu'avec la doxorubicine et la daunorubicine.

Les études de cardiotoxicité chez l'animal ont montré que l'idarubicine a un index thérapeutique supérieur à celui de la doxorubicine et de la daunorubicine.

Chez le rat, à doses égales, l'idarubicinol est moins cardiotoxique que l'idarubicine.

La modification apportée en position 4 du noyau de l'anthracycline confère à l'idarubicine une forte lipophilie ; de ce fait, l'idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou la daunorubicine.

Le principal métabolite, l'idarubicinol, a montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.

Sur le plan clinique, il existe un taux de rémission complète inférieur à 10 % à 4 semaines, à la dose recommandée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après une administration orale chez des patients présentant des fonctions rénales ou hépatiques normales, l'idarubicine est rapidement absorbée avec une concentration plasmatique maximale atteinte 2 à 4 heures après l'administration.

L'idarubicine est éliminée de la circulation systémique avec une large demi-vie d'élimination entre 10 et 35 heures et est largement métabolisée en un métabolite actif, l'idarubicinol, dont la demi-vie d'élimination est plus lente, entre 33 et 60 heures. Chez les sujets de plus de 60 ans, l'élimination de l'idarubicinol est diminuée. Administré par voie orale, le médicament est principalement éliminé par voie biliaire, surtout sous forme d'idarubicinol. L'élimination urinaire représente 1 à 2 % de la dose sous forme inchangée et jusqu'à 4,6 % sous forme d'idarubicinol.

La biodisponibilité absolue de l'idarubicine présente une variabilité importante et est comprise entre 18 % et 39 % (les valeurs extrêmes observées étant 3 et 77%), celle de l'idarubicinol est plus élevée, de 29 à 58 % (valeurs extrêmes 12-153 %).

Quand la créatinine est inférieure à 60 ml/min, la clairance corporelle totale de l'idarubicine baisse. Une adaptation posologique est par conséquent nécessaire en fonction de l'âge et des paramètres biologiques rénaux.

Le médicament a été dosé dans les cellules sanguines et médullaires nucléées de patients leucémiques. Ces études montrent que la pénétration intracellulaire d'idarubicine est rapide et presque parallèle à la présence du produit dans le plasma. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont plus de 200 fois supérieures aux valeurs plasmatiques après administration par voie orale. Les vitesses d'élimination de l'idarubicine et de l'idarubicinol dans le plasma et les cellules sont pratiquement comparables.

Populations à risque :

Insuffisance hépatique et rénale

La pharmacocinétique de l'idarubicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale n'a pas été complètement étudiée. Il est probable que chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré à sévère, le métabolisme de l'idarubicine peut être altéré et conduire à une augmentation des concentrations systémiques d'idarubicine. Le métabolisme de l'idarubicine peut être affecté par une insuffisance rénale. C'est pourquoi lidarubicine par voie orale nest pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4) et l'idarubicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique grave (voir rubrique 4.3).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les organes cibles de l'idarubicine par voie orale sont qualitativement similaires à ceux observés avec l'idarubicine par voie intraveineuse et les autres anthracyclines : systèmes hématolymphopoïétique et immunitaire, tractus gastro-intestinal, cur, foie, reins et les testicules.

Le foie et les reins sont généralement plus altérés par voie intraveineuse que par voie orale, alors que le tractus gastro-intestinal et les testicules le sont de façon identique.

L'idarubicine, comme les autres anthracyclines doit être considéré comme étant mutagène, tératogène, et potentiellement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, palmito-stéarate de glycérol.

Composition de l'enveloppe de la gélule : oxyde de fer rouge, dioxyde de titane, gélatine.

Encre noire.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 gélule en flacon en verre brun de type III muni d'un bouchon en polyéthylène.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Avant la prise orale de ZAVEDOS, s'assurer que les gélules sont intactes.

Afin d'éviter tout contact avec la peau, la prise de gélules s'effectue directement à partir du flacon. Elles doivent être avalées entières, avec un peu d'eau ; en aucun cas, elles ne doivent être ouvertes, sucées, mâchées, ni même mordues.

En cas de contact avec la peau, il convient de traiter immédiatement par lavage abondant à l'eau et au savon ou avec une solution de bicarbonate de sodium.

En cas de contact avec les yeux, des soins médicaux spécifiques doivent être apportés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 365 751 6 5 : 1 gélule en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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source: ANSM - Mis à jour le : 18/09/2018

Dénomination du médicament

ZAVEDOS 10 mg, gélule

Chlorhydrate d'Idarubicine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien, ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ZAVEDOS 10 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ZAVEDOS 10 mg, gélule ?

3. Comment prendre ZAVEDOS 10 mg, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ZAVEDOS 10 mg, gélule ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ZAVEDOS 10 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : anthracyclines et apparentés - code ATC : L01DB06. (L: antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.

Il est préconisé dans certaines maladies du sang.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ZAVEDOS 10 mg, gélule ?  

Ne prenez jamais ZAVEDOS 10 mg, gélule :

·si vous êtes allergique au chlorhydrate didarubicine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6, ou à d'autres médicaments de la même classe thérapeutique,

·si vous souffrez dune maladie cardiaque avec insuffisance myocardique (au niveau du muscle cardiaque),

·si vous souffrez dinsuffisance rénale grave,

·si vous souffrez dinsuffisance hépatique grave,

·si vous souffrez dinfections non contrôlées,

·si vous allaitez,

·en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie (voir Autres médicaments et ZAVEDOS 10 mg, gélule).

·si vous avez eu un infarctus du myocarde récent de moins de 6 mois,

·si vous souffrez de cardiomyopathie sévère,

·si vous souffrez darythmie sévère,

·si vous souffrez de myélosuppression persistante,

·si vous avez été précédemment traité par ce médicament et/ou par d'autres médicaments appartenant à la même classe thérapeutique (anthracyclines ou anthracènediones).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ZAVEDOS 10 mg, gélule.

Avertissements

Ce traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE (examen médical, examens biologiques, surveillance cardiaque).

Celle-ci comporte habituellement avant de commencer votre traitement et pendant votre traitement :

·un examen médical (prévention des infections...),

·des examens biologiques réguliers (surveillance régulière de votre sang, du foie, des reins),

·une surveillance régulière de votre cur.

Avant un traitement par ZAVEDOS, vous devez informer votre médecin :

·si vous êtes traité pour une maladie cardiaque en évolution,

·si vous avez des problèmes au foie ou aux reins,

·si vous avez reçu un traitement radiothérapique,

·si vous avez une maladie gastro-intestinale, par exemple un ulcère,

·si vous avez été vacciné récemment ou si vous devez être vacciné prochainement.

Au cours de votre traitement par ZAVEDOS, prévenez immédiatement votre médecin :

·si vous présentez des signes du syndrome de lyse tumorale : destruction rapide des cellules cancéreuses pouvant induire nausées, essoufflement, battements du cur irréguliers, crampes musculaires, crise convulsive, urines troubles, et fatigue associés à des résultats de tests sanguins anormaux qui peuvent eux-mêmes entraîner des changements de la fonction rénale et une insuffisance rénale aiguë.

Ce médicament peut être à lorigine dune coloration rouge des urines 1 à 2 jours après son administration.

Précautions

Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement d'éventuels effets toxiques.

Les nourrissons et les enfants semblent être plus sensibles à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines ; cest pourquoi leur fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement à long terme.

Une recherche préalable au traitement visant à contrôler déventuelles infections est nécessaire.

Si vous avez reçu un traitement radiothérapique ou si vous êtes traité pour une maladie cardiaque en évolution, n'omettez pas de le signaler à votre médecin.

En cas de doute ne pas hésiter à demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Si vous désirez avoir un enfant

Les hommes et les femmes traités par idarubicine doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces durant le traitement. Pour les hommes, la durée de cette contraception devra aller jusquà 3 mois après le traitement.

Il est conseillé aux hommes de sinformer sur la possibilité dune préservation du sperme avant le traitement.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ZAVEDOS 10 mg, gélule

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie (voir Ne prenez jamais ZAVEDOS 10 mg, gélule).

Ce médicament DOIT ETRE EVITE en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie) (voir Avertissements et précautions).

Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments de la classe des antivitamines K ou des immunosuppresseurs.

Autres interactions : lassociation avec dautres cytostatiques de même indication peut majorer les effets recherchés et gênants de ce médicament.

ZAVEDOS 10 mg, gélule avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Les anticancéreux sont administrés durant la grossesse dans des cas exceptionnels.

Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (pilule, préservatif) pendant le traitement pour prévenir une grossesse.

Les hommes traités par lidarubicine ne doivent pas concevoir pendant toute la durée du traitement et jusquà 3 mois après la fin du traitement.

Il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les possibilités de conservation du sperme avant le traitement car ZAVEDOS peut provoquer une stérilité irréversible.

Une consultation génétique préalable est recommandée pour les patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.

Allaitement

Chez lHomme, lexcrétion de lidarubicine dans le lait nest pas connue.

Durant la période dallaitement, vous ne devez pas prendre ce médicament.

Dune façon générale, il convient au cours de la grossesse ou de lallaitement de toujours demander lavis de votre médecin ou de votre pharmacien avant dutiliser un médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets de ZAVEDOS sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été systématiquement évalués.

3. COMMENT PRENDRE ZAVEDOS 10 mg, gélule ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Dans tous les cas se conformer strictement à l'ordonnance de votre médecin.

La dose administrée doit être évaluée en tenant compte de l'état clinique du patient (hématologique, cardiaque, hépatique et rénal) et des doses des autres cytotoxiques associés.

Mode d'administration

Voie orale :

Avant la prise orale des gélules, s'assurer qu'elles sont intactes en les examinant dans le flacon.

Afin d'éviter tout contact avec la peau, la prise des gélules s'effectue directement à partir du flacon. Elles doivent être avalées entières, avec un peu d'eau ; en aucun cas elles ne doivent être ouvertes, sucées, mâchées, ni même mordues.

Les gélules peuvent être prises au cours d'un repas léger.

Si vous avez pris plus de ZAVEDOS 10 mg, gélule que vous nauriez dû

Il convient de surveiller vos fonctions vitales dans une unité de soins spéciales et, si des signes d'insuffisance cardiaque apparaissent, d'instaurer un traitement adéquat.

Il convient également de surveiller lapparition dhémorragies gastro-intestinales et daltérations sévères de la muqueuse chez les patients traités par ZAVEDOS par voie orale.

Si vous oubliez de prendre ZAVEDOS 10 mg, gélule

Sans objet.

Si vous arrêtez de prendre ZAVEDOS 10 mg, gélule

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants ont été signalés aux fréquences indiquées ci-dessous :

Très fréquent : pouvant affecter plus dune personne sur 10

·Infections,

·thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes dans le sang), leucopénie (diminution du nombre des globules blancs dans le sang), neutropénie (diminution du nombre des neutrophiles dans le sang), neutropénie fébrile (fièvre due à ladministration du traitement), anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang), pancytopénie (diminution importante du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes),

·perte dappétit,

·rythme cardiaque lent, rapide ou irrégulier, diminution de la fraction déjection ventriculaire gauche, anomalies de lélectrocardiogramme (examen du cur),

·nausées, vomissements, stomatites (inflammation de la bouche et de la gorge), mucite, diarrhée, douleurs abdominales, sensations de brûlures,

·perte des cheveux,

·coloration rouge des urines 1 à 2 jours après le traitement,

·fièvre, maux de tête, frissons.

Fréquent : pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10

·Cardiomyopathie (maladie du muscle du cur),

·saignements, thrombophlébite (obstruction dune veine profonde due à un caillot), phlébite (présence dun caillot dans une veine),

·saignements gastro-intestinaux, maux de ventre,

·anomalie des tests de la fonction hépatique,

·éruption cutanée, démangeaison,

·sensibilité accrue de la peau exposée à la radiothérapie (réaction tardive de la peau due au traitement par lidarubicine chez les personnes ayant subi une radiothérapie).

Peu fréquent : pouvant affecter jusquà 1 personne sur 100

·Sepsis (infection), septicémie (infection généralisée),

·leucémie secondaire (cancer du sang),

·déshydratation,

·augmentation des taux dacide urique dans le sang,

·crise cardiaque, insuffisance cardiaque,

·choc (malaise brutal avec chute de la pression artérielle),

·sophagite (inflammation de lsophage), colite (inflammation de lintestin),

·urticaire, modification de la couleur de la peau et des ongles (peau et ongles plus foncés), cellulite (inflammation du tissu sous-cutané), nécrose cutanée (destruction de la peau).

Rare : pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1 000

·Saignements au niveau du cerveau.

Très rare : pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10 000

·Réactions anaphylactiques (réactions allergiques),

·inflammation du myocarde (muscle du cur) ou du péricarde (enveloppe du cur), troubles de la conduction cardiaque,

·embolie pulmonaire (obstruction dune ou plusieurs artères irrigant le poumon), bouffées de chaleur,

·gastrites (inflammation de lestomac) ou ulcère de lestomac,

·syndrome main-pied : syndrome caractérisé par lapparition au niveau des mains et/ou des pieds dengourdissement, de fourmillements, de gonflements.

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

·Syndrome de lyse tumorale (destruction rapide des cellules cancéreuses pouvant induire nausées, essoufflement, battements du cur irréguliers, crampes musculaires, crise convulsive, urines troubles, et fatigue associés à des résultats de test sanguins anormaux qui peuvent eux-mêmes entraîner des changements de la fonction rénale et une insuffisance rénale aiguë).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ZAVEDOS 10 mg, gélule ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient ZAVEDOS 10 mg, gélule   

·La substance active est :

Chlorhydrate d'idarubicine .... 10 mg

Pour une gélule.

·Les autres composants sont :

Cellulose microcristalline, palmito-stéarate de glycérol.

Composition de l'enveloppe de la gélule : oxyde de fer rouge, dioxyde de titane, gélatine.

Encre noire.

Quest-ce que ZAVEDOS 10 mg, gélule et contenu de l'emballage extérieur   

Ce médicament se présente sous forme de gélule. Flacon de 1 gélule.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant

PFIZER PFE FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  

ACTAVIS ITALY S.P.A.

VIA PASTEUR, 10

20014 NERVIANO (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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