TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule


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source: ANSM - Mis à jour le : 20/09/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Topiramate..... 25 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Corps et tête opaques, de couleur blanche. Le corps porte linscription « 25 » imprimé en noir et la tête porte le logo Arrow au-dessus de « TI » imprimé en noir.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

En monothérapie chez ladulte, ladolescent et lenfant de plus de 6 ans dans lépilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisée.

En association aux autres antiépileptiques chez lenfant à partir de 2 ans, ladolescent et ladulte dans lépilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Le topiramate est indiqué chez ladulte dans le traitement prophylactique de la migraine après une évaluation minutieuse des alternatives thérapeutiques possibles. Le topiramate nest pas indiqué dans le traitement de la crise.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Généralités

Il est recommandé de débuter le traitement à faible dose puis daugmenter les doses jusquà la posologie efficace. La posologie et laugmentation de la posologie doivent être guidées par la réponse clinique.

TOPIRAMATE ARROW est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de gélules. Il est recommandé de ne pas couper les comprimés pelliculés. La forme gélule est disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés, par exemple les enfants et les sujets âgés.

Les gélules de TOPIRAMATE ARROW peuvent être avalées entières ou peuvent être administrées après ouverture précautionneuse de la gélule et répartition de la totalité du contenu sur une petite quantité (cuillère à thé) de nourriture semi-solide. Le mélange médicament/nourriture doit être immédiatement avalé et ne doit pas être mâché. Il ne doit pas être conservé pour un usage ultérieur.

Une surveillance des concentrations plasmatiques pour optimiser le traitement par TOPIRAMATE ARROW nest pas nécessaire. Dans de rares cas, lajout de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter une adaptation de la posologie de la phénytoïne pour obtenir une réponse clinique optimale. Lajout ou le retrait de la phénytoïne et de la carbamazépine à un traitement en association avec TOPIRAMATE ARROW peut nécessiter ladaptation posologique de TOPIRAMATE ARROW.

TOPIRAMATE ARROW peut être administré sans tenir compte des repas.

Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsion ou dépilepsie, les médicaments antiépileptiques dont le topiramate doivent être arrêtés progressivement afin de minimiser le risque potentiel de crise convulsive ou daugmentation de la fréquence des crises. Au cours des essais cliniques, les doses journalières ont été diminuées par paliers hebdomadaires de 50-100 mg chez ladulte présentant une épilepsie et de 25-50 mg chez ladulte recevant du topiramate à des doses allant jusquà 100 mg/jour dans le traitement prophylactique de la migraine. Au cours des essais cliniques chez lenfant, le topiramate a été progressivement arrêté sur une période de 2 à 8 semaines.

Epilepsie - Traitement en monothérapie

Généralités

Lors de larrêt des anti-épileptiques concomitants en vue dune monothérapie par topiramate, leffet de cet arrêt sur le contrôle des crises doit être pris en compte. A lexception de problèmes de tolérance nécessitant un arrêt brusque des anti-épileptiques associés, une diminution progressive des anti-épileptiques associés au rythme denviron un tiers de la dose toutes les deux semaines est recommandée.

Lors de larrêt de médicaments inducteurs enzymatiques, les concentrations de topiramate vont augmenter. Une diminution de la posologie de TOPIRAMATE ARROW (topiramate) peut savérer nécessaire si elle est cliniquement justifiée.

Adultes

La dose et ladaptation posologique doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement doit débuter par 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie doit être ensuite augmentée de 25 ou 50 mg/jour par palier d1 ou 2 semaines, administrées en 2 prises. Lorsque le patient ne tolère pas laugmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie cible initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie est de 100 mg/jour à 200 mg/jour en 2 prises. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg/jour en 2 prises. Certains patients présentant des formes réfractaires dépilepsie ont toléré des doses de 1000 mg/jour de topiramate en monothérapie. Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés compris, en labsence dinsuffisance rénale sous-jacente.

Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans)

La dose et ladaptation posologique chez lenfant doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement des enfants de plus de 6 ans doit débuter par 0,5 à 1mg/kg le soir pendant la première semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 0,5 à 1 mg/kg/jour, administrés en deux prises, par paliers d1 à 2 semaines. Si lenfant ne tolère pas laugmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez lenfant de plus de 6 ans est de 100 mg/jour en fonction de la réponse clinique, (correspondant à environ 2,0 mg/kg/jour chez lenfant de 6 à 16 ans).

Traitement de lépilepsie en association à dautres anti-épileptiques (épilepsie partielle avec ou sans généralisation, crises tonico-cloniques généralisées, ou crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut)

Adultes

Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir pendant 1 semaine. Lutilisation de doses plus faibles a été rapportée, mais na pas été étudiée de façon systématique. En conséquence, par paliers dune ou deux semaines, la posologie sera augmentée par paliers de 25-50 mg/jour et administrée en 2 prises. La posologie efficace peut être atteinte chez certains patients en une prise par jour.

Dans les essais cliniques en association avec dautres anti-épileptiques, la dose de 200 mg a été la dose minimale efficace. La posologie journalière usuelle est de 200-400 mg/jour en deux prises.

Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés inclus, en labsence dinsuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)

La posologie journalière totale recommandée de TOPIRAMATE ARROW (topiramate) en association avec dautres anti-épileptiques est denviron 5 à 9 mg/kg/jour en deux prises. Le traitement doit débuter à 25 mg (ou moins, dans lintervalle 1 à 3 mg/kg/jour) le soir pendant la première semaine.

La posologie doit ensuite être augmentée par paliers de 1 à 2 semaines, par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (administrés en 2 prises), pour atteindre la posologie cliniquement optimale.

Des posologies journalières allant jusquà 30 mg/kg/jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées.

Migraine

Adultes

La dose journalière totale recommandée de topiramate dans le traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour administrés en deux prises. Ladaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d1 semaine. Si le patient ne tolère pas laugmentation posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés.

Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/j. des patients ont reçu des doses journalières totales allant jusquà 200 mg/jour. Cette dose peut être adaptée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée du fait dune augmentation de lincidence des effets secondaires.

Population pédiatrique

TOPIRAMATE ARROW (topiramate) nest pas recommandé pour le traitement ou la prévention de la migraine chez lenfant en absence de données de sécurité demploi et defficacité suffisantes.

Recommandations posologiques générales chez les populations particulières de patients recevant TOPIRAMATE ARROW.

Patient insuffisant rénal

Chez les patients insuffisants rénaux (ClCréat ≤ 70 ml/min) le topiramate doit être administré avec précaution puisque les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Les patients présentant une insuffisance rénale connue peuvent nécessiter un délai plus long pour atteindre létat déquilibre après chaque dose.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le topiramate étant éliminé du plasma par hémodialyse, une dose supplémentaire de topiramate équivalente à environ la moitié de la dose quotidienne doit être administrée les jours dhémodialyse. La dose supplémentaire doit être administrée en 2 fois, au début et à la fin de la séance dhémodialyse. La dose supplémentaire peut être différente en fonction des caractéristiques du matériel dhémodialyse utilisé.

Patient insuffisant hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères le topiramate doit être administré avec précaution puisque la clairance du topiramate est diminuée.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients dans la rubrique 6.1.

Traitement prophylactique de la migraine chez la femme enceinte ou chez la femme en âge de procréer nutilisant pas des méthodes contraceptives efficaces.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans les situations où un arrêt rapide du topiramate est médicalement nécessaire, un suivi approprié est recommandé (voir rubrique 4.2 pour plus de détails).

Comme avec les autres antiépileptiques, une augmentation de la fréquence des crises ou lapparition de nouveaux types de crises peuvent survenir chez certains patients avec le topiramate. Ces phénomènes peuvent être dus à un surdosage, à une diminution de concentrations plasmatiques des antiépileptiques associés, à la progression de la maladie ou à un effet paradoxal.

Une hydratation adéquate au cours du traitement par topiramate est très importante. Lhydratation peut diminuer le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Une hydratation adéquate avant et pendant des activités telles que lexercice physique ou lexposition à des températures élevées peut diminuer le risque deffets indésirables liés à la chaleur (voir rubrique 4.8).

Oligohydrose

Une oligohidrose (diminution de la transpiration) a été rapportée avec l'utilisation du topiramate. Une diminution de la transpiration et une augmentation de la température corporelle peut apparaitre en particulier chez le jeune enfant exposé à une température ambiante élevée.

Trouble de lhumeur/dépression

Une augmentation de lincidence des troubles de lhumeur et de la dépression a été observée au cours du traitement par topiramate.

Suicide/Idées suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des données dessais randomisés contrôlés versus placebo réalisés avec des anti-épileptiques a montré une légère augmentation des idées et des comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque nest pas connu et les données disponibles nexcluent pas la possibilité dune augmentation du risque avec le topiramate.

Lors des essais cliniques en double-aveugle, la fréquence des évènements indésirables liés au suicide (idées suicidaires, tentative de suicide et suicide) a été de 0,5 % chez les patients traités par topiramate (46 sur 8652 patients traités) et lincidence a été presque 3 fois plus importante que celle relevée chez les patients traités par le placebo (0,2 % ; 8 sur 4045 patients traités).

Les patients doivent donc faire lobjet dun suivi pour rechercher les signes didées et de comportements suicidaires et un traitement adéquat doit être envisagé. Les patients (et les personnels soignants) doivent être informés de la nécessité de demander une aide médicale en cas dapparition didées ou de comportement suicidaires.

Néphrolithiase

Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou du flanc.

Les facteurs de risque de néphrolithiase incluent des antécédents de formation de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut faire prédire avec certitude la formation de calculs rénaux pendant le traitement par topiramate. De plus, les patients prenant dautres traitements associés à la survenue de néphrolithiase peuvent avoir un risque accru.

Diminution de la fonction rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (ClCr ≤ 70 ml/min) le topiramate doit être administré avec prudence car les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Pour les recommandations spécifiques de posologies chez les patients ayant une fonction rénale diminuée, voir la rubrique 4.2.

Diminution de la fonction hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques, le topiramate doit être administré avec prudence car la clairance du topiramate peut être diminuée.

Myopie aiguë et glaucome par fermeture de langle

Un syndrome incluant une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapporté chez des patients traités par le topiramate. Les symptômes incluent la survenue brutale dune diminution de lacuité visuelle et/ou dune douleur oculaire. Lexamen ophtalmologique peut mettre en évidence une myopie, un rétrécissement de la chambre antérieure, une hyperémie (rougeur) oculaire et une augmentation de la pression intraoculaire. Une mydriase peut être ou non présente. Ce syndrome peut être associé à une effusion supraciliaire entraînant un déplacement antérieur du cristallin et de liris, avec glaucome secondaire à angle fermé. Les symptômes surviennent généralement au cours du premier mois suivant linstauration du traitement par le topiramate. Contrairement au glaucome primitif à angle étroit, rare avant 40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé au topiramate a été rapporté chez des patients pédiatriques ainsi que chez des adultes.

Le traitement inclut larrêt du topiramate, dans les meilleurs délais selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées visant à réduire la pression intraoculaire. Ces mesures résultent généralement en une diminution de la pression intraoculaire.

Une pression intraoculaire élevée non traitée, quelle quen soit létiologie, peut entraîner des séquelles graves incluant une perte permanente de la vision.

La décision dun traitement par topiramate chez les patients présentant des antécédents de troubles oculaires doit être évaluée.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique, hyperchlorémique, sans trou anionique (c'est-à-dire diminution des bicarbonates sériques en dessous des limites de la normale et en l'absence dalcalose respiratoire) est associée au traitement par le topiramate. Cette diminution des bicarbonates sériques est due à leffet inhibiteur de topiramate sur lanhydrase carbonique rénale. Généralement, la diminution des bicarbonates survient en début de traitement bien quelle puisse survenir à tout moment au cours du traitement. Ces diminutions sont généralement légères à modérées (diminution moyenne de 4mmol/l aux doses de 100 mg/jour ou plus chez ladulte et denviron 6 mg/kg/jour chez lenfant). Dans de rares cas, les patients ont présenté des diminutions jusquà des valeurs inférieures à 10 mmol/l. Les comorbidités ou les traitements qui prédisposent à lacidose (par exemple maladie rénale, troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène, ou certains médicaments) peuvent accentuer la diminution des bicarbonates due au topiramate.

Une acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calcul rénal et peut potentiellement entrainer une ostéopénie.

Chez lenfant, une acidose métabolique chronique peut diminuer la croissance. Leffet du topiramate sur la croissance et lossification na pas été étudié de façon systématique chez lenfant ou ladulte.

En tenant compte des antécédents médicaux, une évaluation adéquate des taux de bicarbonates sériques est recommandée au cours du traitement par le topiramate. Si des signes ou des symptomes (par exemple respiration de Kussmaul, dyspnée, anorexie, nausée, vomissement, fatigue excessive, tachycardie ou arythmie), indicatifs dune acidose métabolique sont présents, une évaluation des taux de bicarbonates sériques est recommandée. Si une acidose métabolique se développe et persiste, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé (avec diminution progressive des doses).

Le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pathologie ou utilisant un traitement constituant un facteur de risque dapparition dacidose métabolique.

Complément alimentaire

Certains patients peuvent perdre du poids lorsquils sont traités par topiramate. Il est recommandé de surveiller la perte de poids des patients traités par topiramate.

Un complément alimentaire ou une augmentation de lapport alimentaire doit être envisagé chez le patient présentant une perte de poids au cours du traitement par le topiramate.

Trouble de la fonction cognitive

Dans lépilepsie, les troubles cognitifs sont multifactoriels et peuvent être dus à une étiologie sous-jacente, à la maladie épileptique elle-même ou au traitement antiépileptique. Il a été rapporté dans la littérature des cas de troubles dans la fonction cognitive chez ladulte traité par le topiramate, nécessitant une réduction du dosage ou larrêt du traitement. Cependant, les études évaluant les conséquences cognitives chez des enfants traités par topiramate sont insuffisantes et ces effets nécessitent encore dêtre élucidés.

Femme en âge de procréer

Le topiramate peut être nocif pour le foetus et retarder la croissance intra-utérine (petit poids pour lâge gestationnel et faible poids de naissance) quand il est administré chez la femme enceinte. Les données issues du registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques dAmérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que la prévalence de malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure (4,3%) à celle du groupe de référence ne prenant pas de MAE (1,4%). De plus, les données issues dautres études indiquent que, comparativement à la monothérapie, il y a une augmentation du risque deffets tératogènes lors de lutilisation des MAE en association.

Avant dinitier le traitement avec topiramate chez une femme en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé et une méthode de contraception hautement efficace doit être conseillée (voir rubrique 4.5). La patiente doit être pleinement informée des risques liés à lutilisation du topiramate au cours de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Intolérance au saccharose

TOPIRAMATE ARROW contient du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares dintolérance au fructose, une malabsorption du glucose et du galactose ou une insuffisance du sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets de TOPIRAMATE ARROW sur dautres médicaments antiépileptiques

Ladjonction de TOPIRAMATE ARROW à dautres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) na pas deffet sur leurs concentrations plasmatiques à létat déquilibre ; exceptionnellement, chez certains patients ladjonction de TOPIRAMATE ARROW à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Cela est probablement dû à linhibition dune isoforme enzymatique polymorphique spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout patient présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne.

Une étude dinteraction pharmacocinétique chez des patients épileptiques montre que ladjonction de topiramate à la lamotrigine na pas deffet sur les concentrations plasmatiques à létat déquilibre de la lamotrigine pour des doses de topiramate comprises entre 100 et 400 mg/j. De plus, il na pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après larrêt de la lamotrigine (dose moyenne 327 mg/jour).

Le topiramate inhibe lenzyme CYP2C19 et peut interférer avec dautres substances métabolisées par cet enzyme (par exemple diazépam, imipramine, moclobemide, proguanil, oméprazole).

Effets dautres médicaments antiépileptiques sur TOPIRAMATE ARROW

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques de TOPIRAMATE ARROW. L'adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par TOPIRAMATE ARROW peut nécessiter une adaptation des doses de ce dernier. La réponse clinique doit guider ladaptation posologique. Ladjonction ou le retrait de lacide valproïque nentraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de TOPIRAMATE ARROW et, par conséquent, ne requiert pas dadaptation posologique de la dose du topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous :

AE coadministrés

Concentration de lAE

Concentration de

TOPIRAMATE ARROW

Phénytoïne

Carbamazépine (CBZ)

Acide valproïque

Lamotrigine

Phénobarbital

Primidone

**

NE

NE

↔ = Pas deffet sur la concentration plasmatique (modification ≤ 15 %)

** = Concentrations plasmatiques augmentées chez des patients individuels

↓ = Diminution des concentrations plasmatiques

NE = Non étudié

AE = Médicament antiépileptique

Autres interactions médicamenteuses

+ Digoxine

Dans une étude clinique à dose unique, laire sous courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de digoxine a diminué de 12 % lors de ladministration concomitante de TOPIRAMATE ARROW.

La signification clinique de cette observation na pas été établie. Lorsque TOPIRAMATE ARROW est introduit ou arrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance des concentrations sériques de digoxine.

+ Dépresseurs du SNC

Ladministration concomitante de TOPIRAMATE ARROW et dalcool ou dautres agents dépresseurs du système nerveux central na pas été étudiée au cours dessais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer TOPIRAMATE ARROW concomitamment à de lalcool ou à dautres agents dépresseurs du SNC.

+ Millepertuis (Hypericum perforatum)

Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à une perte defficacité peut être observé lors de la co-administration de millepertuis et de topiramate. Il ny a pas eu détude clinique évaluant cette interaction potentielle.

+ Contraceptifs oraux

Dans une étude dinteraction pharmacocinétique chez des volontaires saine traitée de façon concomitante par une association contraceptive orale contenant 1 mg de noréthisterone (NET) et 35µg déthinylestradiol (EE), TOPIRAMATE ARROW administré en absence dautres médicaments à des doses comprises entre 50 à 200 mg/jour na pas été associé à des modifications statistiquement significatives de lexposition moyenne (ASC) de lun ou lautre composant du contraceptif oral. Dans une autre étude, lexposition à lEE était statistiquement diminuée aux doses de 200, 400 et 800 mg/jour (18 %, 21 %, et 30 %, respectivement) lors dadministration en association chez des patientes présentant une épilepsie traitées par lacide valproïque. Dans les deux études, TOPIRAMATE ARROW (50-200 mg/jour chez les volontaires saines et 200-800 mg/jour chez les patientes présentant une épilepsie) na pas modifié lexposition à la NET. Bien quil ait été observé une diminution dose-dépendante de lexposition à lEE à des doses comprises entre 200-800 mg/jour (chez les patientes présentant une épilepsie), il na pas été observé de diminution cliniquement significative de lexposition à lEE pour des doses comprises entre 50-200 mg/jour (chez les volontaires saines). La signification clinique de ces modifications nest pas connue. La possibilité dune diminution de lefficacité contraceptive et dune augmentation des saignements intercurrents doit être prise en compte chez les patientes recevant des associations contraceptives orales et TOPIRAMATE ARROW. Il doit être demandé aux patientes prenant des contraceptifs contenant des oestroprogestatifs de rapporter toute modification de leurs saignements au cours de leurs cycles menstruels. Lefficacité contraceptive peut être diminuée même en labsence de saignements intercurrents.

+ Lithium

Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de lASC) de lexposition systémique au lithium a été observée au cours de ladministration concomitante de topiramate 200 mg/jour. Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium nont pas été modifiés au cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour ; cependant, une augmentation de lexposition systémique (26 % de lASC) a été observée après administration de topiramate à des doses allant jusquà 600 mg/jour. Un suivi des concentrations de lithium est nécessaire en cas dadministration concomitante avec le topiramate.

+ Rispéridone

Des études dinteraction croisée réalisées à doses unique chez des volontaires sains et à doses répétées chez des patients présentant un trouble bipolaire ont donné des résultats similaires. Lors de ladministration concomitante de topiramate à doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, il a été observé une diminution de lexposition systémique (de 16% et 33 % de lASC à létat déquilibre aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement) de la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à 6 mg/jour). Cependant, les différences dans lASC de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) et une absence de modifications de la 9-hydroxyrispéridone ont été observées. Il na pas été observé de modifications significatives de lexposition systémique à la fraction active totale ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté à un traitement par rispéridone (1 à 6 mg/jour), des évènements indésirables ont été rapportés plus fréquemment quavant lintroduction du topiramate (250 à 400 mg/jour) (90 % et 54 % respectivement). Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés après ajout de topiramate à un traitement par rispéridone ont été : somnolence (27 % versus 12 %), paresthésies (22 % versus 0 %) et nausées (18 % versus 9 % respectivement).

+ Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Une étude dinteraction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à létat déquilibre de lHCTZ (25 mg par 24 h) et du topiramate (96 mg par 12 h) administrés seuls et en association. Les résultats de cette étude indiquent que la Cmax du topiramate était augmentée de 27 % et lASC de 29 % lorsque lHCTZ était administré avec le topiramate. La signification clinique de cette modification est inconnue. Ladjonction dHCTZ à un traitement par le topiramate peut nécessiter une adaptation posologique de topiramate. La pharmacocinétique à létat déquilibre de lHCTZ nétait pas significativement modifiée par ladministration concomitante de topiramate. Les résultats des tests de laboratoire montraient une diminution du potassium sérique après administration de topiramate ou dHCTZ, qui était plus marquée lorsque lHCTZ et le topiramate étaient administrés ensemble.

+ Metformine

Une étude dinteraction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à létat déquilibre de la metformine et du topiramate lorsque la metformine était administrée seule et lorsque la metformine et le topiramate étaient administrés concomitamment. Les résultats de cette étude ont montré que la Cmax moyenne de la metformine et lASC0-12h moyenne augmentaient de 18 % et 25 %, respectivement, alors que le CL/F moyen diminuait de 20 % lorsque la metformine était co-administrée avec le topiramate. Le topiramate ne modifie par le tmax de la metformine. La signification clinique de leffet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine nest pas explicitée. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être diminuée après administration de metformine. Limportance de la modification de la clairance nest pas connue. La signification clinique de leffet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate nest pas déterminée.

Lors de lintroduction ou du retrait de TOPIRAMATE ARROW chez des patients traités par la metformine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin dassurer un contrôle adéquat du diabète.

+ Pioglitazone

Une étude dinteraction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à létat déquilibre du topiramate et de la pioglitazone administrés seuls et en association. Une diminution de 15 % de lASCح,ss de la pioglitazone sans modification de la Cmax,ss a été observée. Cette modification nétait pas statistiquement significative. De plus, une diminution de 13 et 16 de la Cmax,ss et de lASCح,ss respectivement, du métabolite actif hydroxylé a été observée ainsi quune diminution de 60 % de la Cmax,ss et de lASCح,ss du métabolite kéto-actif. La signification clinique de cette observation est inconnue. Lorsque TOPIRAMATE ARROW est ajouté à un traitement par la pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée à un traitement par TOPIRAMATE ARROW, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin dassurer un contrôle adéquat du diabète.

+ Glibenclamide

Une étude dinteraction croisée réalisée chez des patients présentant un diabète de type 2 a évalué les paramètres pharmacocinétiques à létat déquilibre du glibenclamide (5 mg/j) seul et associé au topiramate (150 mg/j). Une diminution de 25 % de lAUC24 du glibenclamide a été observée lors de ladministration de topiramate. Lexposition systémique aux métabolites actifs, 4-trans/hydroxy-glibenclamide (M1) et 3-cis-hydroxyglibenclamide (M2), a également été diminuée de 13 % et 15 %, respectivement. La pharmacocinétique à létat déquilibre du topiramate nest pas modifiée par ladministration concomitante de glibenclamide.

Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par le glibenclamide ou lorsque le glibenclamide est ajouté à un traitement par du topiramate, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin dassurer un contrôle adéquat du diabète.

Autres formes dinteractions

+ Agents prédisposant à la néphrolithiase

TOPIRAMATE ARROW, lorsquil est utilisé de façon concomitante avec dautres agents prédisposant à la néphrolithiase, peut augmenter le risque de survenue de néphrolithiase. Au cours du traitement par TOPIRAMATE ARROW, les agents de ce type doivent être évités car ils sont susceptibles de créer des conditions physiologiques qui augmentent le risque de formation de calculs rénaux.

+ Acide valproïque

Ladministration concomitante de topiramate et dacide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant une bonne tolérance à lun ou lautre traitement administré seul. Dans la plupart des cas, les symptômes et signes ont régressé après arrêt de lun des deux traitements. Cet effet indésirable nest pas dû à une interaction pharmacocinétique. Une association dune hyperammoniémie avec topiramate en monothérapie ou associé à dautres médicaments antiépileptiques na pas été établie.

Une hypothermie, définie comme une baisse involontaire de la température corporelle < 35°C, a été rapportée lors de lutilisation concomitante de topiramate et dacide valproïque (VPA), associée ou non à une hyperammoniémie. Cet événement indésirable chez les patients utilisant le topiramate en association avec lacide valproïque peut survenir après le début du traitement par topiramate ou après laugmentation de la dose quotidienne de topiramate.

Etudes complémentaires dinteractions pharmacocinétiques

Des études cliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel dinteraction médicamenteuse pharmacocinétique entre le topiramate et dautres molécules. Les modifications de la Cmax ou de lASC dues à des interactions sont résumées ci-dessous. La seconde colonne (concentration du médicament co-administré) décrit leffet sur la concentration du médicament associé listé dans la première colonne lorsque le topiramate est co-administré. La troisième colonne (concentration de topiramate) décrit comment la co-administration de la molécule figurant dans la première colonne modifie la concentration du topiramate.

Résumé des Résultats des Etudes Pharmacocinétiques Complémentaires dInteractions médicamenteuses

Médicament

co-administré

Concentration du médicament co-administré

Concentration en

topiramate

Amitriptyline

Dihydroergotamine

(Orale et Sous-cutanée)

Halopéridol

Propranolol

Sumatriptan (Oral et Sous-cutané)

Pizotifène

Diltiazem

Venlafaxine

Flunarizine

↔ augmentation de 20 % de Cmax et de lASC du métabolite de la nortriptyline

↔ augmentation de 31 % de lASC du métabolite réduit

↔ augmentation de 17 % de la Cmax du 4-OH propranolol (TPM 50 mg toutes les 12h)

diminution de 25 % de lASC du diltiazem et diminution de 18 % pour la DEA, et ↔ pour le DEM*

augmentation de 16 % de lASC

(TPM 50 mg toutes les 12h)b

NE

NE

augmentation de 9 % et 16 % de la Cmax

augmentation de 9 % et 17 % de lASC (40 et 80 mg de propranolol toutes les 12h respectivement)

NE

augmentation de 20 % de lASC

a Les valeurs en % correspondent aux variations des concentrations pendant le traitement en monothérapie de la Cmax ou de lASC moyenne

↔ = Pas deffet sur Cmax et ASC (modification ≤ 15 %) de la molécule inchangée

NE = Non étudié

*DEA = désacétyl diltiazem, DEM = N-déméthyl diltiazem

b ASC de la flunarizine ASC augmentée de 14 % chez les sujets prenant la flunarizine seule. Augmentation de lexposition est peut être due à laccumulation lors de latteinte de létat déquilibre.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Chez lHomme, le topiramate passe le placenta et des concentrations similaires ont été retouvées dans le cordon ombilical et le sang maternel.

Les données cliniques issues de registres de grossesse indiquent que les nourrissons exposés au topiramate en monothérapie ont :

·Un risque accru de malformations congénitales (en particulier, fente labiale/fente palatine, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) après exposition au cours du premier trimestre de grossesse. Les données issues du registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques dAmérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que lincidence la prévalence de malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure (4,3%) à celle du groupe de référence ne prenant pas de MAE (1,4%). De plus, les données issues dautres études indiquent que, comparativement à la monothérapie, il y a une augmentation du risque deffets tératogènes lors de lutilisation des MAE en association. Le risque a été rapporté comme dose dépendant ; des effets ont été observés à toutes les doses. Chez les femmes traitées avec le topiramate qui ont eu un enfant présentant une malformation congénitale, il semble y avoir un risque accru de malformations lors de grossesses ultérieures lorsqu'elles sont exposées au topiramate.

·Une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 g) par rapport au groupe de référence.

·Une prévalence accrue dêtre de petit Poids pour lAge Gestationnel (PAG : défini par un poids de naissance inférieur au 10ème percentile après correction en fonction de lâge gestationnel et stratification en fonction du sexe). Les conséquences à long terme de ces observations de PAG nont pas pu être déterminées.

Dans lindication épilepsie

Le topiramate ne devra être prescrit pendant la grossesse quaprès information complète de la patiente sur le risque connu dépilepsie incontrôlée pendant la grossesse et sur les risques potentiels du médicament pour le ftus.

Dans lindication prophylaxie de la migraine

Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme en âge de procréer nutilisant pas de méthode contraceptive efficace (voir rubrique 4.3 et 4.5 Interactions avec les contraceptifs oraux).

Allaitement

Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une excrétion du topiramate dans le lait. Lexcrétion du topiramate dans le lait maternel na pas été évaluée dans des études contrôlées chez lHomme. Des observations limitées chez les patients suggèrent une excrétion importante du topiramate dans le lait maternel. Les effets observés chez les nouveaux-nés/nourrissons allaités de mères traitées incluent diarrhée, somnolence, irritabilité et prise de poids inadéquate. Par conséquent, une décision doit être prise soit dinterrompre lallaitement soit dinterrompre/de sabstenir du traitement par le topiramate en tenant compte de limportance du traitement pour la mère (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le topiramate agit au niveau du système nerveux central et peut entraîner somnolence, sensation de vertige ou autres symptômes apparentés. Il peut entraîner des troubles de la vision et/ou une vision trouble. Ces effets indésirables peuvent être potentiellement dangereux chez les patients conduisant des véhicules ou utilisateurs de machines, en particulier avant que ne soit établie la sensibilité individuelle du patient au médicament.

4.8. Effets indésirables  

La sécurité demploi de topiramate a été évaluée à partir de la base de données cliniques portant sur 4111 patients (3182 sous topiramate et 929 sous placebo) ayant participé à 20 essais cliniques en double-aveugle et 2847 patients qui ont participé à 34 essais en ouvert, respectivement, avec topiramate en association à dautres antiépileptiques dans les crises tonico-cloniques généralisées, les épilepsies partielles, les crises convulsives associées à un syndrome de Lennox-Gastaut, en monothérapie dans lépilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée ou dans le traitement prophylactique de la migraine. La majorité des effets indésirables (Els) étaient légers à modérés en sévérité. Les Els identifiés dans les essais cliniques, et au cours de lexpérience post-commercialisation (indiqué par « * ») sont listé par incidence de survenue dans les essais cliniques dans le Tableau I. Les fréquences attribuées sont les suivantes :

·Très fréquent : ≥ 1/10

·Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

·Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

·Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

·Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Les Els les plus fréquents (ceux avec une incidence > 5 % ou plus de celle observée avec le placebo dans au moins 1 indication au cours dessais contrôlés en double-aveugle réalisés avec topiramate) incluent : anorexie, diminution de lappétit, bradyphrénie, dépression, trouble de lélocution, insomnie, coordination anormale, trouble de lattention, sensation de vertige, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, léthargie, trouble de la mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblement, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, et perte de poids.

Population pédiatrique

Dans les essais cliniques en double-aveugle, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 fois) chez les enfants par rapport aux adultes incluent :

·diminution de lappétit ;

·augmentation de lappétit ;

·acidose hyperchlorémique ;

·hypokaliémie ;

·troubles du comportement ;

·agression ;

·apathie ;

·difficulté dendormissement ;

·idées suicidaires ;

·trouble de lattention ;

·léthargie ;

·trouble du rythme circadien du sommeil ;

·mauvaise qualité de sommeil ;

·larmoiement accru ;

·bradycardie sinusale ;

·sensation anormale ;

·trouble de la marche.

Les Els rapportés chez lenfant et non rapportés chez ladulte au cours des essais cliniques contrôlés en double-aveugle incluent :

·éosinophilie ;

·hyperactivité psychomotrice ;

·vertige ;

·vomissement ;

·hyperthermie ;

·fièvre ;

·difficulté dapprentissage.

Tableau 1: Effets indésirables du topiramate

Classe de système organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

Rhino-pharyngite*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Leucopénie, thrombopénie, lymphadénopathie, éosinophilie

Neutropénie*

Affection du système immunitaire

Hypersensibilité

dème allergique*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, appétit diminué

Acidose métabolique, hypokaliémie, appétit augmenté, polydipsie

Acidose hyper-chlorémique, hyperammoniémie*, encéphalopathie hyperammoniémique*

Affections psychiatriques

Dépression

Bradyphrénie, insomnie, trouble du langage expressif, anxiété, état confusionnel, désorientation, agressivité, altération de lhumeur, agitation, variations dhumeur, humeur dépressive, colère, troubles du comportement

Idées suicidaires, tentative de suicide, hallucination, trouble psychotique, hallucination auditive, hallucination visuelle, apathie, absence de discours spontané, trouble du sommeil, labilité émotionnelle, libido diminuée, impatience, pleurs, dysphémie, humeur euphorique, paranoïa, persévération, attaque de panique, crise de larmes, trouble de la lecture, insomnie dendormissement, émoussement émotionnel, pensée anormale, perte de la libido, indifférence, insomnie de milieu de nuit, distractibilité, éveil matinal précoce, réaction de panique, élévation de lhumeur

Manie, trouble panique, sensation de désespoir*, hypomanie

Affections du système nerveux

Paresthésie, somnolence, sensation vertigineuse

Trouble de lattention, trouble de la mémoire, amnésie, trouble cognitif, trouble mental, altération des capacités psychomotrices, convulsion, troubles de la coordination, tremblement, léthargie, hypoesthésie, nystagmus, dysgueusie, trouble de léquilibre, dysarthrie, tremblement dintention, sédation

Diminution du niveau de conscience, état de grand mal épileptique, altération du champ visuel, crises convulsives partielles complexes, trouble du langage, hyperactivité psychomotrice, syncope, trouble de la sensibilité, salivation, hypersomnie, aphasie, discours répétitif, hypokinésie, dyskinésie, sensation vertigineuse posturale, mauvaise qualité du sommeil, sensation de brûlure, perte de la sensibilité, parosmie, syndrome cérébelleux, dysesthésie, hypogueusie, stupeur, maladresse, aura, agueusie, dysgraphie, dysphasie, neuropathie périphérique, présyncope, dystonie, fourmillement

Apraxie, trouble du rythme circadien du sommeil, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, absence de réponse aux stimuli

Affections oculaires

Vision trouble, diplopie, trouble de la vision

Diminution de lacuité visuelle, scotome, myopie*, sensation anormale au niveau de lil*, sécheresse oculaire, photophobie, blépharospasme, larmoiement augmenté, photopsie, mydriase, presbytie

Cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, trouble de laccommodation, altération de la vision binoculaire, scotome scintillant, dème palpébral*, cécité nocturne, amblyopie

Glaucome à angle fermé*, maculopathie*, trouble des mouvements oculaires*, dème conjonctival*

Affections de loreille et du labyrinthe

Vertige, acouphènes, douleur auriculaire

Surdité, surdité unilatérale, surdité neurosensorielle, gêne auriculaire, altération de laudition

Affections cardiaques

Bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations

Affections vasculaires

hypotension orthostatique, hypotension, flush, bouffée vaso-motrice

Syndrome de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, épistaxis, congestion nasale, rhinorrhée, toux*

Dyspnée deffort, hypersécrétion sinusienne paranasale, dysphonie

Affections gastro-intestinales

Nausée, Diarrhée

Vomissement, constipation, douleur abdominale haute, dyspepsie, douleur abdominale, sécheresse buccale, gêne gastrique, paresthésie orale, gastrite, gêne abdominale

Pancréatite, flatulence, reflux gastro-sophagien, douleur abdominale basse, hypoesthésie orale, saignement gingival, distension abdominale, gêne épigastrique, abdomen sensible, hypersécrétion salivaire, douleur buccale, haleine odorante, glossodynie

Affections hépatobiliaires

Hépatite, Insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, rash, prurit

Anhidrose, hypoesthésie faciale, urticaire, érythème, prurit généralisé, éruption maculaire, dyschromie cutanée, dermite allergique, gonflement du visage

Syndrome de Stevens-Johnson*, érythème polymorphe*, odeur cutanée anormale, dème périorbitaire*, urticaire localisé

Nécrolyse épidermique toxique*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie, spasmes musculaires, myalgie, contraction musculaire, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique du thorax

Gonflement articulaire*, Raideur musculo-squelettique, douleur du flanc, fatigue musculaire

Sensation dinconfort au niveau des membres*

Affections du rein et des voies urinaires

Néphrolithiase, pollakiurie, dysurie

Calcul urinaire, incontinence urinaire, hématurie, incontinence, miction impérieuse, coliques néphrétiques, douleur rénale

Calcul urétéral, acidose tubulaire rénale*

Affections des organes de reproduction et du sein

Trouble de lérection, dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fatigue

Fièvre, asthénie, irritabilité, trouble de léquilibre, sensation détat anormal, malaise

Hyperthermie, soif, syndrome de type grippal*, indolence, froideur périphérique, sensation débriété, sensation de nervosité

dème du visage, calcinose

Investigations

Diminution du poids

Prise de poids*

Présence de cristaux dans lurine, test talon-orteil anormal, diminution du nombre de globules blancs, augmentation des enzymes hépatiques.

Bicarbonates sériques diminués

Caractéristiques socio-environnementales

Difficulté dapprentissage

* identifié comme un effet indésirable dans les cas spontanés rapportés après commercialisation. Sa fréquence était calculée à partir de lincidence dans les essais cliniques, ou était calculée si lévènement na pas eu lieu dans les essais cliniques.

Malformations congénitales et retard de croissance intra-utérin (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.6).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

Des surdosages ont été rapportés avec le topiramate. Les signes et symptômes incluent : convulsions, somnolence, troubles de lélocution, vision trouble, diplopie, trouble de lidéation, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, sensation de vertige et dépression. Dans la majorité des cas les conséquences cliniques nont pas été graves, toutefois des décès ont été rapportés au cours de surdosages impliquant plusieurs médicaments dont le topiramate.

Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir rubrique 4.4).

Traitement

En cas de surdosage aigu, si lingestion est récente, lestomac peut être immédiatement vidé par lavage gastrique ou par induction des vomissements. Il a été montré que le charbon activé absorbait le topiramate in vitro. Le traitement doit comporter des mesures symptomatiques appropriées et le patient doit être adéquatement hydraté. Lhémodialyse sest montrée efficace pour éliminer le topiramate de lorganisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres antiépileptiques, préparations antimigraineuses, code ATC: N03AX11

Mécanisme daction

Le topiramate est classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Le mécanisme précis par lequel le topiramate exerce son effet anticonvulsivant et son effet prophylactique sur la migraine nest pas connu. Les études électrophysiologiques et biochimiques sur cultures de neurones ont identifié trois propriétés susceptibles de contribuer à lefficacité antiépileptique du topiramate.

Les potentiels daction générés de façon répétitive lors de la dépolarisation soutenue des neurones étaient bloqués par le topiramate de façon temps-dépendante, suggérant un blocage état-dépendant des canaux sodiques. Le topiramate augmentait la fréquence à laquelle lacide gamma-aminobutyrique (GABA) activait les récepteurs GABAA, et augmentait la capacité du GABA à induire linflux dions chlorure dans les neurones, suggérant que le topiramate potentialise lactivité de ce neurotransmetteur inhibiteur.

Cet effet nest pas bloqué par le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, de même le topiramate naugmente pas la durée douverture du canal, différentiant le topiramate des barbituriques qui ont un effet modulateur sur les récepteurs GABAA.

Le profil antiépileptique du topiramate étant sensiblement différent de celui des benzodiazépines, il pourrait avoir un effet modulateur sur un sous-type de récepteur GABAA insensible aux benzodiazépines. Le topiramate antagonise la capacité du kainate à activer le kainate/AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) sous-type du récepteur excitateur de lamino acide (glutamate), mais na pas deffet apparent sur le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type du récepteur NMDA. Ces effets du topiramate étaient concentration-dépendants dans la gamme de 1 µM à 200µM, avec une activité minimum observée entre 1µM et 10µM.

De plus, topiramate inhibe certaines isoenzymes de lanhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de lacétazolamide, inhibiteur connu de lanhydrase carbonique, et ne semble pas être un élément important de lactivité antiépileptique du topiramate.

Au cours des études précliniques, le topiramate a montré une activité anticonvulsivante dans les tests de convulsion maximale par électrochoc (MES) chez le rat et la souris et est efficace sur les modèles murins dépilepsie, qui incluent les convulsions toniques et les absences chez le rat spontanément épileptique (SER) et les convulsions tonico-cloniques induites chez le rat par stimulation de lamygdale ou par ischémie globale. Le topiramate est seulement faiblement efficace sur le blocage des convulsions cloniques induites par lantagoniste du récepteur GABAA, le pentylènetétrazole.

Les études chez des souris recevant de façon concomitante du topiramate et de la carbamazépine ou du phénobarbital ont montré une activité anticonvulsivante synergistique, alors que lassociation avec la phénytoïne a montré un effet anticonvulsivant additif. Dans des essais bien contrôlés en association, aucune corrélation na été mise en évidence entre les concentrations plasmatiques à la vallée et son efficacité clinique. Aucun signe de tolérance na été observé chez lhomme.

Absences

Les résultats de deux études (CAPSS-326 et TOPMAT-ABS-001) sur les absences ont montré quun traitement par le topiramate ne réduisait pas la fréquence des absences.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le profil pharmacocinétique du topiramate comparativement à dautres médicaments antiépileptiques montre une demi-vie plasmatique longue, une cinétique linéaire, une clairance essentiellement rénale, une absence de liaison aux protéines plasmatiques, et une absence de métabolites ayant une activité cliniquement significative.

Le topiramate nest pas un inducteur enzymatique puissant, il peut être administré indépendamment des repas, et un contrôle des concentrations plasmatiques nest pas nécessaire. Dans les essais cliniques, il na pas été observé de lien constant entre les concentrations plasmatiques et lefficacité ou les effets indésirables.

Absorption

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Après administration orale de 100 mg de topiramate chez des volontaires sains, une concentration plasmatique moyenne au pic (Cmax) de 1,5 µ/mL a été atteinte en 2 à 3 heures (Tmax).

Sur la base de la mesure de la radioactivité retrouvée dans lurine, le taux moyen dabsorption dune dose orale de 100 ml de 14C-topiramate était dau moins 81 %. La nourriture na pas deffet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.

Distribution

En général, 13 à 17 % du topiramate est lié aux protéines plasmatiques. Un site possédant une faible capacité de liaison pour le topiramate dans/sur les érythrocytes, saturable pour des concentrations plasmatiques supérieures à 4µg/ml a été observé. Le volume de distribution est inversement proportionnel à la dose. Le volume de distribution moyen était de 0,80 à 0,55 L/kg après une dose unique dans la gamme 100 à 1200 mg. Un effet du sexe sur le volume de distribution a été détecté, avec des valeurs chez la femme denviron 50 % de celles chez lhomme. Ceci est attribué à un pourcentage plus important de graisses chez les patientes et na pas de conséquences cliniques.

Métabolisme

Le topiramate nest pas fortement métabolisé (~20 %) chez les volontaires sains. Il est métabolisé jusquà 50 % chez les patients recevant un traitement antiépileptique concomitant par des inducteurs enzymatiques. Six métabolites, formés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation, ont été isolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, des urines et des fèces chez lhomme ; chaque métabolite représente moins de 3 % de la radioactivité totale excrétée après administration de 14C-topiramate. Deux métabolites, qui conservent une grande partie de la structure du topiramate, ont été testés et nont montré que peu ou pas dactivité anticonvulsivante.

Elimination

Chez lhomme, la principale voie délimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est rénale (au minimum 81 % de la dose administrée). Environ 66 % de la dose de 14C-topiramate était excrétée sous forme inchangée dans les urines en 4 jours. Après administration deux fois par jour de 50 mg à 100 mg de topiramate la clairance rénale moyenne était denviron 18 ml/min et 17 ml/min, respectivement. Il a été observé une ré-absorption tubulaire rénale du topiramate. Ceci est documenté par des études chez le rat au cours desquelles le topiramate a été co-administré avec du probénécide, et au cours desquelles une augmentation significative de la clairance rénale du topiramate a été observée. Globalement, la clairance plasmatique est denviron 20 à 30 ml/min chez lhomme après administration orale.

Le topiramate présente une faible variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et, en conséquence, possède une pharmacocinétique prédictible. Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate sont linéaires avec une clairance plasmatique demeurant constante et laire sous la courbe augmentant de façon proportionnelle à la dose dans la gamme de doses 100 à 400 mg administrées en dose unique chez les volontaires sains. Les patients présentant une fonction rénale normale peuvent atteindre les concentrations plasmatiques à létat déquilibre en 4 à 8 jours. La Cmax moyenne après administrations répétées, deux fois par jour de doses de 100 mg chez les volontaires sains était de 6,76 µg/ml. Après administration de doses répétées de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie délimination moyenne était denviron 21 heures.

Ladministration concomitante de doses répétées de topiramate, 100 à 400 mg deux fois par jour, avec de la phénytoïne ou de la carbamazépine montre une augmentation dose proportionnelle des concentrations plasmatiques de topiramate.

Les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées chez les patients présentant une fonction rénale anormale (CLcr < 70 ml/min), et la clairance plasmatique est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal. En conséquence, des concentrations plasmatiques plus élevées à létat déquilibre sont attendue pour une même dose chez un patient insuffisant rénal comparé à un patient avec fonction rénale normale.

Le topiramate est éliminé de façon efficace du plasma par hémodialyse. Une période prolongée dhémodialyse peut provoquer une diminution des concentrations de topiramate en dessous des niveaux requis pour maintenir leffet antiépileptique. Afin déviter des diminutions rapides de concentration plasmatique de topiramate pendant lhémodialyse, une dose supplémentaire de topiramate peut être nécessaire. Lajustement doit prendre en compte 1) la durée de la dialyse, 2) la clairance du système de dialyse utilisé et 3) la clairance rénale effective du topiramate chez le patient dialysé.

La clairance plasmatique du topiramate a diminué de 26 % en moyenne chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Le topiramate doit donc être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

La clairance plasmatique du topiramate nest pas modifiée chez le sujet âgé en labsence dinsuffisance rénale.

Population pédiatrique (pharmacocinétique, jusquà 12 ans)

La pharmacocinétique du topiramate, chez lenfant, comme chez ladulte recevant un traitement en association, est linéaire, la clairance est indépendante de la dose et les concentrations à létat déquilibre augmentent proportionnellement à la dose. Les enfants, toutefois, ont une clairance plus élevée et une demi-vie délimination plus courte. En conséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate pour une même dose en mg/kg peuvent être plus faibles comparé à ladulte. Chez les adultes, les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques à létat déquilibre.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études de fertilité chez lanimal, malgré une toxicité maternelle et paternelle à la dose de 8 mg/kg/jour, aucun effet na été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusquà 100mg/kg/dose.

Dans les études précliniques, le topiramate a montré un effet tératogène chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin). Chez la souris, le poids ftal et lossification squelettique ont diminué à la dose de 500 mg/kg/jour en lien avec une toxicité maternelle. Globalement le nombre de malformations ftales chez la souris a augmenté pour tous les groupes de traitement (20, 100 et 500 mg/kg/jour).

Chez le rat, une toxicité embryo-ftale et maternelle liées à la dose (diminution du poids ftal et/ou de lossification squelettique) ont été observées à partir de la dose de 20 mg/kg/jour avec des effets tératogènes (défauts des doigts et des membres) à la dose de 400 mg/kg/jour et au-delà. Chez le lapin, une toxicité maternelle liée à la dose a été observée à partir de la dose de 10 mg/kg/jour avec une toxicité embryo-ftale (mortalité augmentée) à partir de la dose de 35 mg/kg/jour et des effets tératogènes (malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de 120 mg/kg/jour.

Les effets tératogènes observés chez le rat et le lapin ont été similaires à ceux observés avec les inhibiteurs de lanhydrase carbonique, laquelle na pas été associée à des malformations chez lhomme. Les effets sur la croissance se sont aussi traduits par une diminution du poids à la naissance et au cours de lallaitement des nouveau-nés de rats femelles traitées par 20 ou 100 mg/kg/j pendant la gestation et lallaitement. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Chez le jeune rat, ladministration de doses journalières orales de topiramate allant jusquà des doses de 300 mg/kg/jour pendant la période du développement correspondant à la petite enfance, lenfance et ladolescence ont entraîné une toxicité similaire à celle observée chez lanimal adulte (diminution de la consommation de nourriture avec diminution de la prise de poids, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire). Il ny a pas eu deffet significatif sur la croissance des os long (tibia) ni sur la densité minérale des os (fémur), le développement pré-sevrage et reproductif, le développement neurologique (incluant des évaluations de la mémoire et de lapprentissage), laccouplement et la fertilité ou les paramètres de lhystérotomie.

Le topiramate na pas montré de potentiel génotoxique au cours dune batterie dessais de mutagénicité in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sphères de sucre (contenant du saccharose et de lamidon de maïs), povidone, arôme anis, saccharine sodique (E954), stéarate de magnésium, Opadry-II-85F18378 Blanc (alcool de polyvinyl partiellement hydrolysé, dioxyde de titane, macrogol, talc).

Corps et tête de la gélule

Dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre noire dimpression

Gommes laques, éthanol, isopropanol, butanol, propylèneglycol, eau purifiée, solution d'ammoniaque concentrée, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans lemballage extérieur.

A conserver dans le flacon soigneusement fermé à labri de lhumidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14, 20, 28, 56 ou 60 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP) scellé à linduction contenant un dessicant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 398 637 8 8 : 14 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP) scellé à linduction contenant un dessicant (gel de silice).

·34009 398 638 4 9 : 20 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP) scellé à linduction contenant un dessicant (gel de silice).

·34009 398 639 0 0 : 28 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP) scellé à linduction contenant un dessicant (gel de silice).

·34009 398 640 9 9 : 56 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP) scellé à linduction contenant un dessicant (gel de silice).

·34009 398 641 5 0 : 60 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP) scellé à linduction contenant un dessicant (gel de silice).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I


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source: ANSM - Mis à jour le : 20/09/2018

Dénomination du médicament

TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule

Topiramate

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule ?

3. Comment prendre TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Autres antiépileptiques, préparations antimigraineuses, code ATC: N03AX11

TOPIRAMATE ARROW appartient à un groupe de medicaments appelés « médicaments antiépileptiques ».

Il est utilisé :

·seul pour traiter les convulsions chez les adultes et les enfants à partir de 6 ans,

·avec dautres médicaments pour traiter les convulsions chez les adultes et les enfants à partir de 2 ans,

·pour prévenir les migraines chez ladulte.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule ?  

Ne prenez jamais TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule :

·si vous êtes allergique au topiramate ou à lun des autres composants de Topiramate Arrow (voir rubrique 6. « Informations complémentaires »).

·pour la prévention de la migraine si vous êtes enceinte ou si vous êtes une femme en âge davoir des enfants, sauf si vous utilisez une contraception efficace (voir rubrique « Grossesse et allaitement » pour plus dinformation). Vous devez discuter avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception à utiliser lorsque vous prenez TOPIRAMATE ARROW.

Si vous nêtes pas sûr que ce qui précède sapplique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre TOPIRAMATE ARROW.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule.

Faites attention avec TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre TOPIRAMATE ARROW si :

·vous avez des problèmes rénaux, en particulier des calculs rénaux, ou si vous êtes sous dialyse rénale,

·vous avez des antécédents danomalies du sang et du métabolisme (acidose métabolique),

·vous avez des problèmes hépatiques,

·vous avez des problèmes oculaires, en particulier un glaucome,

·vous avez un problème de croissance,

·vous êtes sous un régime riche en graisses (régime cétogène).

·vous prenez TOPIRAMATE ARROW pour traiter lépilepsie et que vous êtes enceinte ou que vous êtes une femme en âge davoir des enfants (voir la rubrique « Grossesse et allaitement » pour plus dinformations)

Si vous nêtes pas sûr que ce qui précède sapplique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre TOPIRAMATE ARROW.

Il est important de ne pas arrêter votre traitement sans consulter dabord votre médecin.

Prévenez votre médecin avant de prendre tout médicament contenant du topiramate qui vous serait donné en remplacement de TOPIRAMATE ARROW.

Vous pouvez perdre du poids lors de lutilisation de TOPIRAMATE ARROW. Votre poids doit donc être vérifié régulièrement lorsque vous prenez ce médicament. Si vous perdez trop de poids ou si un enfant utilisant ce médicament ne prend pas suffisamment de poids, vous devez consulter votre médecin.

Un petit nombre de personnes traitées par des médicaments anti-épileptiques tels que TOPIRAMATE ARROW ont eu des pensées autodestructrices ou suicidaires. Si à un moment vous avez ces pensées, contactez immédiatement votre médecin.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, vitamines et médicaments à base de plantes inclus, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. TOPIRAMATE ARROW et certains autres médicaments peuvent avoir des effets lun sur lautre. Parfois la dose de certains de vos autres médicaments ou de TOPIRAMATE ARROW devra être adaptée.

Il est particulièrement important de parler avec votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez un des produits suivants :

·Autres médicaments qui altèrent ou diminuent votre capacité à réfléchir, votre concentration ou votre coordination musculaire (par exemple, médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les médicaments myorelaxants et sédatifs).

·Pilules contraceptives. TOPIRAMATE ARROW peut rendre votre pilule contraceptive moins efficace. Vous devez discuter avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception à utiliser lorsque vous prenez TOPIRAMATE ARROW.

Informez votre médecin si votre saignement au cours des règles est modifié alors que vous êtes sous pilule contraceptive et TOPIRAMATE ARROW.

Conservez une liste de tous les médicaments que vous prenez. Montrez cette liste à votre médecin et votre pharmacien avant de prendre tout nouveau médicament.

Les autres médicaments dont vous devez parler à votre médecin ou votre pharmacien incluent les autres médicaments anti-épileptiques, la rispéridone, le lithium, lhydrochlorothiazide, la metformine, la pioglitazone, le glibenclamide, lamitriptyline, le propranolol, le diltiazem, la venlafaxine, la flunarizine, le millepertuis (Hypericum perforatum) (une préparation à base de plantes pour traiter la dépression). Si vous nêtes pas sûr que ce qui précède sapplique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre TOPIRAMATE ARROW.

TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule avec des aliments, boissons et de lalcool

Vous pouvez prendre TOPIRAMATE ARROW avec de la nourriture ou sans nourriture. Buvez beaucoup la journée pour prévenir la formation de calculs rénaux pendant le traitement par TOPIRAMATE ARROW. Vous devez éviter de boire de lalcool pendant le traitement par TOPIRAMATE ARROW.

Grossesse, allaitement et fertilité

Prévention de la migraine :

TOPIRAMATE ARROW peut être nocif pour lenfant à naître. Vous ne devez pas utiliser TOPIRAMATE ARROW si vous êtes enceinte. Vous ne devez pas utiliser TOPIRAMATE ARROW pour la prévention de la migraine si vous êtes une femme en âge davoir des enfants, sauf si vous utilisez une contraception efficace. Discutez avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception et si TOPIRAMATE ARROW est adapté pour vous. Avant le début du traitement par TOPIRAMATE ARROW, un test de grossesse doit être réalisé.

Traitement de lépilepsie :

Si vous êtes une femme en âge davoir des enfants, vous devez discuter avec votre médecin d'autres traitements possibles au lieu de TOPIRAMATE ARROW. Si la décision est prise d'utiliser TOPIRAMATE ARROW, vous devez utiliser une contraception efficace. Discutez avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception à utiliser lorsque vous prenez TOPIRAMATE ARROW. Avant le début du traitement par TOPIRAMATE ARROW, un test de grossesse doit être réalisé.

Parlez à votre médecin si vous souhaitez devenir enceinte.

Comme pour dautres médicaments antiépileptiques, il existe un risque pour le ftus lorsque TOPIRAMATE ARROW est pris pendant la grossesse. Assurez-vous davoir bien compris les risques et les bénéfices à utiliser TOPIRAMATE ARROW pour lépilepsie pendant la grossesse.

·Si vous prenez TOPIRAMATE ARROW pendant la grossesse, votre bébé a un risque plus élevé de malformations congénitales, en particulier de fente labiale (fente dans la lèvre supérieure) et de fente palatine (fente dans le palais de la bouche). Les nouveau-nés peuvent également avoir une malformation du pénis (hypospadias). Ces malformations peuvent se développer au début de la grossesse, même avant que vous ne sachiez que vous êtes enceinte.

·Si vous prenez TOPIRAMATE ARROW pendant la grossesse, votre bébé peut être plus petit quattendu à la naissance. Parlez avec votre médecin si vous avez des questions sur ce risque pendant la grossesse.

·Il peut y avoir d'autres médicaments pour traiter votre maladie qui présentent un risque plus faible de malformations congénitales.

·Informez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte en prenant TOPIRAMATE ARROW. Vous et votre médecin devrez décider si vous continuez à prendre TOPIRAMATE ARROW pendant votre grossesse.

Allaitement

La substance active de TOPIRAMATE ARROW (topiramate) passe dans le lait maternel. Des effets ont été observés chez les bébés allaités de mères traitées, incluant diarrhée, sensation de somnolence, sensation d'irritabilité et faible prise de poids. Par conséquent, votre médecin discutera avec vous de linterruption de lallaitement ou de votre traitement par TOPIRAMATE ARROW. Votre médecin prendra en compte l'importance du médicament pour la mère et le risque pour le bébé.

Les mères qui allaitent pendant le traitement par TOPIRAMATE ARROW doivent informer le médecin dès que possible si le bébé présente des signes inhabituels.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des sensations de vertige, de la fatigue et des problèmes de vision peuvent survenir au cours du traitement par TOPIRAMATE ARROW. Vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines avant den avoir parlé à votre médecin.

TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule contient du saccharose.

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule ?  

Respecter toujours la posologie de TOPIRAMATE ARROW indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

·Prendre TOPIRAMATE ARROW exactement comme prescrit. Votre médecin vous demandera généralement de débuter le traitement à une dose faible de TOPIRAMATE ARROW et augmentera lentement votre dose jusquà la dose la mieux adaptée pour vous,

·Les gélules de TOPIRAMATE ARROW peuvent être avalées entières ou peuvent être ouvertes et réparties sur une cuillère à thé de nourriture de nimporte quel type, par exemple, compote de pommes, crème anglaise, glace, porridge, dessert ou yaourt. Boire immédiatement après pour être sûr que tout le mélange médicament et nourriture est avalé :

otenir la capsule droite afin de pouvoir lire le mot « TOP »,

oenlever en tournant prudemment la partie transparente de la gélule. Vous trouverez peut-être plus facile de faire ceci au-dessus dune petite quantité de nourriture sur laquelle vous répartirez les granules.

orépartir la totalité du contenu de la gélule sur une cuillère de nourriture semi-solide, en vous assurant que la totalité de la dose prescrite est répartie sur la nourriture,

oassurez-vous davaler immédiatement la totalité de la cuillère de mélange médicament/nourriture. Evitez de mâcher. Boire immédiatement afin de sassurer que tout le mélange est avalé,

one jamais conserver une partie du mélange médicament/nourriture pour une utilisation ultérieure,

TOPIRAMATE ARROW peut être pris avant, pendant, ou après un repas. Buvez de grandes quantités de liquides au cours de la journée afin déviter la formation de calculs rénaux pendant le traitement par TOPIRAMATE ARROW.

Si vous avez pris plus de TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule que vous nauriez dû

·Consultez immédiatement votre médecin. Prendre la boîte de médicament avec vous.

·Vous pouvez vous sentir endormi, fatigué, ou moins alerte ; manquer de coordination ; avoir des difficultés à parler ou à se concentrer ; avoir une vision double ou floue; avoir une sensation de vertige due à une pression artérielle basse ; vous sentir déprimé ou agité ; ou avoir des douleurs abdominales ou des convulsions (crises épileptiques).

Un surdosage peut survenir si vous prenez dautres médicaments en même temps que TOPIRAMATE ARROW.

Un surdosage peut se manifester par les signes et symptômes suivants : convulsions, somnolence, troubles de la parole, vision trouble, troubles de la pensée, coordination anormale, affaiblissement de la conscience, baisse de la pression artérielle, douleur abdominale, agitation, vertige et dépression.

Si vous oubliez de prendre TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois, si cest presque le moment de votre prochaine prise, ne prenez pas la dose oubliée et continuez votre traitement comme dhabitude. Si vous oubliez deux doses ou plus, contactez un médecin.

Si vous arrêtez de prendre TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule

Vous ne devez pas arrêter ce médicament sans que votre médecin vous ait dit de le faire. Vos symptômes pourraient réapparaitre. Si votre médecin décide darrêter ce médicament, votre dose sera progressivement diminuée sur plusieurs jours.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin, ou consultez un service médical immédiatement si vous avez les effets indésirables suivants :

Très fréquents (pouvant affecter plus dune personne sur 10) :

·nez bouché, nez qui coule et mal de gorge ;

·dépression,

·picotements des bras et des jambes ;

·somnolence ou envie de dormir ;

·vertiges ;

·nausées ; diarrhée ;

·fatigue ;

·perte de poids.

Fréquents (pouvant affecter jusquà une personne sur 10) :

·anémie (diminution du nombre de globules rouges sanguins) ;

·réaction allergique,

·diminution ou perte de lappétit ;

·changement de lhumeur ou du comportement, incluant colère, nervosité et tristesse ;

·trouble de la pensée et de la vigilance, incluant confusion, problèmes de concentration, de mémoire ou ralentissement de la pensée ;

·difficulté à sendormir,

·troubles de lélocution ;

·tremblements involontaires des bras, mains ou jambes ;

·diminution de la sensation du toucher ou des autres sensations ;

·mouvements involontaires des yeux ;

·modification du goût ;

·crise dépilepsie,

·troubles visuels, vision trouble, vision double ;

·sensation de tournoiement (vertige) ; bourdonnements doreilles, douleur des oreilles

·essoufflement ;

·saignements du nez ;

·vomissements ; constipation ; douleurs à lestomac ; indigestion ;

·bouche sèche ; picotements ou engourdissement de la bouche ;

·perte de cheveux ;

·rougeur de la peau et/ou démangeaisons ;

·spasmes musculaires, contractions musculaires ou faiblesse musculaire ; douleur dans la poitrine ;

·calculs rénaux ; envie fréquente duriner ; douleur à la miction ;

·fièvre ; perte de force ; irritabilité, maladresse ou difficulté à marcher ; prise de poids ;

Peu fréquents (pouvant affecter jusquà une personne sur 100) :

·numération sanguine anormale incluant une diminution du nombre de globules blancs ou du nombre de plaquettes ou une augmentation des polynucléaires éosinophiles ;

·gonflement des ganglions du cou, des aisselles ou de laine ;

·augmentation du niveau dacidité dans le sang, faible taux de potassium dans le sang,

·augmentation de lappétit ; augmentation de la soif et absorption de quantités anormalement importante de liquides

·pensée suicidaire ou tentative de suicide,

·hallucinations ; troubles mentaux graves (psychose),

·diminution de la communication verbale, perturbations du sommeil ;

·nervosité ou agitation physique ou verbale ;

·absence démotivité, méfiance inhabituelle, crise de panique,

·troubles de lapprentissage ; troubles de la parole ;

·perte de conscience ;

·diminution de la communication verbale,

·évanouissement ;

·altération du sens du toucher,

·trouble ou modification de lodorat ;

·écoulement de salive ;

·somnolence excessive,

·mouvements ralentis ou diminués ; mouvements musculaires involontaires anormaux ou répétitifs,

·sentiment ou sensation inhabituel pouvant précéder une migraine ou un certain type de crise épileptique,

·troubles de lécriture ;

·sensation de mouvements sous la peau ;

·troubles oculaires incluant sécheresse des yeux, sensibilité à la lumière, contraction involontaire de la paupière, vision diminuée ou déformée ;

·diminution ou perte de laudition ;

·battements cardiaques irréguliers ou ralentissement des battements cardiaques ;

·pression sanguine basse ou diminution de la pression sanguine au moment du passage en position debout ;

·bouffées de chaleurs ;

·voix enrouée ;

·inflammation du pancréas ;

·flatulences ; brûlures destomac ; réplétion ou ballonnements ;

·perte de la sensibilité dans la bouche ; douleur ou sensation de brûlure dans la bouche ; saignement des gencives ; mauvaise haleine ;

·augmentation de salive,

·diminution ou absence de transpiration ;

·décoloration de la peau ; gonflements localisés au niveau de la peau ;

·gonflement des articulations ; raideur musculo-squelettique; douleur dans le côté,

·cristaux dans les urines ; sang dans les urines, fuite urinaire et/ou perte des selles ; désir impérieux duriner ; douleur au niveau des reins et/ou de la vessie causé par les calculs rénaux ;

·troubles sexuels (impuissance, perte de la libido) ;

·syndrome grippal ;

·extrémités froides (par exemple les mains et le visage) ;

·sentiment divresse,

·troubles de lapprentissage,

Rares (pouvant affecter jusquà une personne sur 1000) :

·humeur euphorique anormale,

·sensibilité excessive de la peau ;

·glaucome cest-à-dire blocage de la circulation du liquide oculaire entraînant une augmentation de la pression dans lil, une douleur et diminution de la vision ;

·cécité de lil, gonflement des tissus autour de lil ; il paresseux,

·syndrome de Raynaud : trouble affectant les vaisseaux sanguins au niveau des doigts, des orteils, des oreilles et pouvant entraîner une douleur et une sensation de froid ;

·inflammation du foie, défaillance des fonctions du foie,

·réaction cutanée sévère, incluant un syndrome de Steven Johnson, un état pouvant mettre la vie en danger dans lequel les couches supérieures de la peau se détachent des couches inférieures et un érythème multiforme, au cours duquel apparaissent des boutons rouges qui peuvent se boursouffler ;

·odeur anormale de la peau ;

·gêne dans vos bras ou jambes,

·acidose rénale tubulaire ;

·calcification des tissus (calcinose).

Fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·gonflement de la conjonctive au niveau des yeux ;

·maculopathie : maladie de la macula, un petit point de la rétine où la vision est la plus fine. Vous devez contacter votre médecin si vous ressentez un changement ou une diminution de votre vision ;

·toux,

·nécrolyse épidermique toxique qui correspond à un syndrome de Steven Johnson plus sévère (voir effets indésirables rares).

Enfants et adolescents

Les effets secondaires chez les enfants sont généralement similaires à ceux observés chez les adultes. Cependant, certains effets secondaires sont soit plus fréquents chez les enfants et / ou peuvent être plus graves chez les enfants que chez les adultes. Les effets secondaires qui peuvent être plus graves comprennent une diminution ou une perte de transpiration et une augmentation du taux d'acide dans le sang. Les effets secondaires qui peuvent survenir plus fréquemment chez les enfants comprennent les maladies des voies respiratoires supérieures.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette, lemballage, « le flacon » après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans lemballage extérieur.

A conserver dans le flacon soigneusement fermé à labri de lhumidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule  

·La substance active est :

Topiramate.............. 25 mg

Pour une gélule.

·Les autres composants sont :

Sphères de sucre (contenant du saccharose et de lamidon de maïs), povidone, arôme anis, saccharine sodique (E 954), stéarate de magnésium, opadry-II-85F18378 Blanc (alcool de polyvinyl partiellement hydrolysé, dioxyde de titane, macrogol, talc).

Corps et tête de la gélule : dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre noire dimpression : gommes laques, éthanol, isopropanol, butanol, propylèneglycol, eau purifiée, solution dammoniaque concentrée, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

Quest-ce que TOPIRAMATE ARROW 25 mg, gélule et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de gélule. Corps et tête opaques, de couleur blanche, le corps porte linscription « 25 » imprimé en noir et la tête porte le logo Arrow au-dessus de « TI » imprimé en noir.

TOPIRAMATE ARROW est disponible en flacon contenant 14, 20, 28, 56 et 60 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  

ARROW PHARM (MALTA) LIMITED

62 HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE

BIRZEBBUGIA BBG 3000,

MALTE

Ou

MEDICOPHARMA S.A,

UL ZELAZNA 58, 00-866 WARSZAWA

POLOGNE

Ou

Actavis UK Ltd.

Whiddon Valley, Barnstaple,

North Devon, EX32 8NS,

Angleterre

Ou

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

Mois AAAA.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf

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