TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion


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source: ANSM - Mis à jour le : 21/03/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient de limipénème monohydraté équivalent à 500 mg dimipénème anhydre et de la cilastatine sodique équivalent à 500 mg de cilastatine.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient du bicarbonate de sodium équivalent à environ 1,6 mEq de sodium (environ 37,6 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

TIENAM est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez ladulte et lenfant âgé de 1 an et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

·infections intra-abdominales compliquées,

·pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique,

·infections intra-partum et post-partum,

·infections urinaires compliquées,

·infections compliquées de la peau et des tissus mous.

TIENAM peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont l'origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l'une des infections citées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à lutilisation appropriée des agents antibactériens.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les recommandations posologiques de TIENAM correspondent à la quantité dimipénème/cilastatine à administrer.

La dose quotidienne de TIENAM doit tenir compte du type dinfection, et être administrée en doses divisées égales en fonction du degré de sensibilité du/des pathogène(s), et de la fonction rénale du patient (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 90 mL/min), les schémas posologiques recommandés sont :

500 mg/500 mg toutes les 6 heures OU

1 000 mg/1 000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour les infections très sévères (par ex. survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par 1 000 mg/1 000 mg administrés toutes les 6 heures.

Il est nécessaire de réduire la dose lorsque la clairance de la créatinine est < 90 mL/min (voir tableau 1).

La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour.

Insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale :

1. La dose quotidienne totale (c'est-à-dire, 2 000/2 000, 3 000/3 000 ou 4 000/4 000 mg), habituellement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale, devra être choisie.

2. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les durées de perfusion, voir Mode dadministration.

Tableau 1 :

Clairance de la créatinine (mL/min)

Si DOSE QUOTIDIENNE TOTALE

de 2 000 mg/jour

Si DOSE QUOTIDIENNE TOTALE

de 3 000 mg/jour

Si DOSE QUOTIDIENNE TOTALE

de 4 000 mg/jour

≥ 90

(normale)

500

toutes les 6 heures

1 000

toutes les 8 heures

1 000

toutes les 6 heures

Réduction de la dose (mg) chez les patients présentant une insuffisance rénale

< 90 - ≥ 60

400

toutes les 6 heures

500

toutes les 6 heures

750

toutes les 8 heures

< 60 - ≥ 30

300

toutes les 6 heures

500

toutes les 8 heures

500

toutes les 6 heures

< 30 - ≥ 15

200

toutes les 6 heures

500

toutes les 12 heures

500

toutes les 12 heures

Patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min

TIENAM ne doit pas être administré chez ces patients sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Pour le traitement des patients sous dialyse dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 mL/min (voir tableau 1).

Limipénème et la cilastatine sont éliminés de la circulation durant lhémodialyse. TIENAM doit être administré au patient après lhémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance dhémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux qui présentent des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés étroitement ; chez les patients sous hémodialyse, TIENAM ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander lutilisation de TIENAM chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique nest recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Il nest pas nécessaire dadapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique³ 1 an

Chez les enfants âgés de ³ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose administrés toutes les 6 heures.

Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour les infections très sévères (par ex. survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par 25/25 mg/kg administrés toutes les 6 heures.

Population pédiatrique < 1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatinine sérique > 2 mg/dL). Voir rubrique 4.4.

Mode dadministration

TIENAM doit être reconstitué puis dilué avant ladministration (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être perfusée durant 40 à 60 minutes. La vitesse de perfusion peut être ralentie en cas de nausées pendant la perfusion.

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.

·Hypersensibilité sévère (par ex. réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type dantibiotique de la famille des bêta-lactamines (par ex. pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générales

Le choix de l'imipénème/cilastatine pour traiter un patient donné doit prendre en compte la pertinence d'utiliser un antibiotique de la classe des carbapénèmes en fonction de critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.

Hypersensibilité

Des réactions dhypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. Avant dinstaurer le traitement par TIENAM, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction dhypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à dautres bêta-lactamines et à dautres allergènes (voir rubrique 4.3). La survenue dune réaction allergique à TIENAM impose larrêt immédiat du traitement. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent linstauration immédiate dun traitement durgence.

Fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénème/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel quune augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénème/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénème/cilastatine.

Spectre antibactérien

Le spectre antibactérien de l'imipénème/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes spécifiques à l'imipénème/cilastatine, associés par ex. aux infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénème/cilastatine n'est pas appropriée pour le traitement de ces types dinfections sauf si le pathogène est déjà documenté et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté au(x) pathogène(s) le(s) plus probable(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou documentée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée lorsqu'une infection à Pseudomonas aeruginosa estsuspectée ou documentée dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

Interaction avec l'acide valproïque

Ladministration concomitante dimipénème/cilastatine et dacide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Clostridium difficile

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier de légère à engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénème/cilastatine de même qu'avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important denvisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénème/cilastatine (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement par l'imipénème/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Méningite

TIENAM est déconseillé dans le traitement des méningites.

Insuffisance rénale

Limipénème/cilastatine saccumule chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux central peuvent apparaître lorsque la dose nest pas adaptée à la fonction rénale, voir rubriques 4.2 et 4.4 sous-rubrique «Système Nerveux Central ».

Système Nerveux Central

Des effets indésirables sur le SNC tels quactivité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas dadministration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par ex. lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale chez qui une accumulation des molécules administrées peut survenir. Un respect strict des schémas posologiques recommandés simpose donc notamment chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de convulsions ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.

En cas dapparition de tremblement focal, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place sil na pas été déjà instauré. Si les symptômes sur le SNC persistent, il convient de diminuer la dose de TIENAM ou darrêter TIENAM.

TIENAM ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, TIENAM ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de TIENAM chez les enfants âgés de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatinine sérique > 2 mg/dL). Voir également rubrique Système Nerveux Central ci-dessus.

TIENAM 500 mg/500 mg contient 37,6 mg de sodium (1,6 mEq). A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des convulsions généralisées ont été rapportées chez des patients qui recevaient du ganciclovir et TIENAM. Ces médicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Des diminutions des concentrations dacide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque lacide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. Cette diminution de la concentration dacide valproïque peut exposer à un risque de survenue de convulsions ; par conséquent ladministration concomitante dimipénème et dacide valproïque/valproate de sodium est déconseillée, et un traitement antibiotique ou anti-épileptique alternatif doit être envisagé (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Des augmentations des effets anticoagulants des anticoagulants administrés par voie orale, incluant la warfarine, a été souvent rapportée chez les patients recevant simultanément des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

Ladministration concomitante de TIENAM et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de limipénème. L'élimination urinaire de limipénème actif (non métabolisé) a baissé d'environ 60 % lorsque TIENAM a été administré avec le probénécide. La co-administration de TIENAM et de probénécide a doublé la concentration plasmatique et de la demi-vie de la cilastatine, mais na pas eu deffet sur l'élimination urinaire de la cilastatine.

Population pédiatrique

Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il ny a pas détudes appropriées et détudes bien contrôlées concernant l'utilisation de limipénème/cilastatine chez la femme enceinte.

Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme nest pas connu.

TIENAM ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le ftus.

Allaitement

Limipénème et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des deux composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que lenfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si lutilisation de TIENAM est jugée nécessaire, le bénéfice de lallaitement pour lenfant doit être évalué par rapport au risque possible pour celui-ci.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l'imipénème/cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. Cependant, certains effets indésirables (tels quhallucinations, étourdissements, somnolence et vertiges) associés à ce médicament peuvent affecter laptitude de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par limipénème/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été nausées (2,0 %), diarrhée (1,8 %), vomissements (1,5 %), éruption cutanée (0,9 %), fièvre (0,5 %), hypotension (0,4 %), convulsions (0,4 %) (voir rubrique 4.4), étourdissements (0,3 %), prurit (0,3 %), urticaire (0,2 %), somnolence (0,2 %). De même, les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été phlébite/thrombophlébite (3,1 %), douleur au site d'injection (0,7 %), érythème au site d'injection (0,4 %) et induration veineuse (0,2 %). Des augmentations des transaminases sériques et des phosphatases alcalines sont également souvent rapportées.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ou depuis la commercialisation.

Tous les effets indésirables sont présentés par classe de système dorganes et fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) et Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Classe de système dorganes

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Rare

colite pseudomembraneuse, candidose

Très rare

gastro-entérite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

éosinophilie

Peu fréquent

pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, thrombocytose

Rare

agranulocytose

Très rare

anémie hémolytique, aplasie médullaire

Affections du système immunitaire

Rare

réactions anaphylactiques

Affections psychiatriques

Peu fréquent

troubles psychiques incluant hallucinations et états confusionnels

Affections du système nerveux

Peu fréquent

convulsions, activité myoclonique, étourdissements, somnolence

Rare

encéphalopathie, paresthésies, tremblement focal, dysgueusie

Très rare

aggravation d'une myasthénie grave, céphalées

Indéterminée

agitation, dyskinésie

Affections de loreille et du labyrinthe

Rare

perte daudition

Très rare

vertiges, acouphènes

Affections cardiaques

Très rare

cyanose, tachycardie, palpitations

Affections vasculaires

Fréquent

thrombophlébite

Peu fréquent

hypotension

Très rare

bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

dyspnée, hyperventilation, douleur pharyngée

Affections gastro‑intestinales

Fréquent

diarrhée, vomissements, nausées

Les nausées et/ou vomissements liés au médicament semblent survenir plus fréquemment chez les patients présentant une agranulocytose que chez les patients sans agranulocytose traités par TIENAM

Rare

coloration des dents et/ou de la langue

Très rare

colite hémorragique, douleurs abdominales, pyrosis, glossite, hypertrophie des papilles linguales, hypersalivation

Affections hépatobiliaires

Rare

insuffisance hépatique, hépatite

Très rare

hépatite fulminante

Affections de la peau et du tissu sous‑cutané

Fréquent

éruption cutanée (ex. exanthémateux)

Peu fréquent

urticaire, prurit

Rare

nécrolyse épidermique toxique, angio-dème, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliative

Très rare

hyperhidrose, modifications de la texture de la peau

Affections musculo‑squelettiques et systémiques

Très rare

polyarthralgies, dorsalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Rare

insuffisance rénale aiguë, oligurie/anurie, polyurie, coloration anormale des urines (anodine et ne devant pas être confondue avec une hématurie).

Le rôle de TIENAM dans les modifications de la fonction rénale est difficile à évaluer car les patients présentaient généralement des facteurs prédisposant à une azotémie prérénale ou à une altération de la fonction rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare

prurit vulvaire

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Peu fréquent

fièvre, douleur locale et induration au site dinjection, érythème au site dinjection

Très rare

gêne thoracique, asthénie/faiblesse

Investigations

Fréquent

élévation des transaminases sériques, élévation des phosphatases alcalines sériques

Peu fréquent

test de Coombs direct positif, allongement du temps de prothrombine, diminution de lhémoglobine, élévation de la bilirubinémie, élévation de la créatininémie, élévation de lurée sanguine

Population pédiatrique ³ 3 mois)

Dans les études menées chez 178 enfants âgés de ³ 3 mois, les effets indésirables rapportés sont cohérents avec ceux rapportés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : lAgence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  

Les symptômes de surdosage pouvant survenir sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il nexiste pas de données spécifiques sur le traitement dun surdosage par TIENAM. Limipénème/cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, lutilité de cette technique en cas de surdosage est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01DH51

Mécanisme daction

TIENAM est une association de deux composants : limipénème et la cilastatine sodique dans un rapport de 1/1 (p/p).

Limipénème (N‑formimidoyl‑thiénamycine) est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé mère produit par une bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya.

Limipénème exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase-I, enzyme rénale qui métabolise et inactive limipénème. Elle ne possède pas dactivité antibactérienne intrinsèque et naffecte pas lactivité antibactérienne de limipénème.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme avec les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il a été montré que la durée durant laquelle la concentration dimipénème dépasse la CMI (T > CMI) est le paramètre le mieux corrélé à lefficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à limipénème peut être due aux causes suivantes :

·Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison dune diminution de la production des porines).

·Limipénème peut être éliminé de façon active de la cellule par une pompe à efflux.

·Diminution de laffinité de l'imipénème pour les PLP.

·Limipénème est stable à lhydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, incluant les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, à lexception des bêta‑lactamases relativement rares qui hydrolysent les carbapénèmes. Les espèces résistantes à dautres carbapénèmes présentent généralement une co-résistance à limipénème. Il nexiste pas de résistance croisée au niveau de la cible entre limipénème et les antibiotiques de la famille des quinolones, les aminosides, les macrolides et les tétracyclines.

Concentrations critiques

Selon l'EUCAST, les CMI critiques de limipénème qui séparent les pathogènes sensibles (S) des pathogènes résistants (R), sont les suivantes (v 1,1 2010-04-27) :

·Enterobacteriaceae 1 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·Pseudomonas sp. 2 : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

·Acinetobacter sp. : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·Staphylococcus sp. 3 : déduite de la sensibilité à la céfoxitine

·Enterococcus sp. : S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

·Streptococcus A, B, C, G : la sensibilité aux bêta-lactamines des streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la pénicilline

·Streptococcus pneumoniae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·Autres streptocoques 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·Haemophilus influenzae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·Moraxalla catarrhalis 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

·Neisseria gonorrhoeae : les preuves sont insuffisantes pour affirmer qu'un traitement par l'imipénème est efficace sur Neisseria gonorrhoeae

·Anaérobies à Gram positif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·Anaérobies à Gram négatif : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

·Concentrations critiques non liées à lespèce 5 : S ≤2 mg/l, R > 8 mg/l

1 Proteus sp. et Morganella sp. sont considérés comme des cibles médiocres pour limipénème.

2 Pour Pseudomonas, les concentrations critiques font référence à un traitement utilisant des injections fréquentes de fortes doses (1 g toutes les 6 heures).

3 La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est déduite de la sensibilité à la céfoxitine.

4 Les souches ayant des valeurs de CMI supérieures à la concentration critique sont très rares ou nont pas encore été décrites. Lidentification et les tests de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, lisolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Tant quil ny a pas de preuve de réponse clinique, les isolats présentant une CMI supérieure à la concentration critique doivent être considérés comme résistants.

5 Les concentrations critiques non spécifiques despèce ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI spécifiques d'espèces. Elles s'appliquent uniquement aux espèces non mentionnées dans le résumé des concentrations critiques spécifiques despèces ou dans les notes de bas de page.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier selon la géographie et le temps pour certaines espèces et linformation locale sur la résistance est souhaitable, surtout pour le traitement dinfections sévères. Si nécessaire, un avis dexpert doit être demandé lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que lintérêt du médicament dans au moins certains types dinfections est discutable.

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif :

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)*

Staphylococcus coagulase négative (sensible à la méticilline)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptocoques du groupe viridans

Aérobies à Gram négatif :

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Anaérobies à Gram positif :

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus sp.**

Anaérobies à Gram négatif :

Bacteroides fragilis

Bacteroides du groupe fragilis

Fusobacterium sp

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella sp.

Veillonella sp.

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème :

Aérobies à Gram négatif :

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Espèces naturellement résistantes

Aérobies à Gram positif :

Enterococcus faecium

Aérobies à Gram négatif :

Certaines souches de Burkholderia cepacia (anciennement Pseudomonas cepacia)

Legionella sp.

Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia, anciennement Pseudomonas maltophilia)

Autres :

Chlamydia sp.

Chlamydophila sp.

Mycoplasma sp.

Ureoplasma urealyticum

* Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants à l'imipénème/cilastatine.

** La concentration critique non liée à lespèce de lEUCAST est utilisée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Imipénème

Absorption

Après une perfusion intraveineuse de TIENAM durant 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales dimipénème ont été de 12 à 20 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/mL pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/mL pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes dimipénème ont été respectivement de 17, 39 et 66 µg/mL après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg. A ces doses, les concentrations plasmatiques de l'imipénème diminuent en-dessous de 1 µg/mL ou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de limipénème aux protéines sériques humaines est denviron 20 %.

Biotransformation

Lorsquil est administré seul, limipénème est métabolisé dans les reins par la déhydropeptidase-I. Lélimination urinaire individuelle a été de 5 à 40 %, avec une élimination moyenne de 15 à 20 % selon plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de lenzyme déhydropeptidase-I qui inhibe efficacement le métabolisme de limipénème ; ladministration concomitante dimipénème et de cilastatine permet ainsi datteindre des concentrations antibactériennes thérapeutiques dimipénème dans les urines et dans le plasma.

Elimination

La demi-vie plasmatique de limipénème est dune heure. Environ 70 % de lantibiotique administré sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures et lexcrétion urinaire de limipénème est ensuite indétectable. Après une dose de 500 mg/500 mg de TIENAM, les concentrations urinaires dimipénème sont supérieures à 10 µg/mL jusquà la huitième heure. Le reste de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites dépourvus dactivité antibactérienne et lélimination fécale de limipénème est pratiquement nulle.

Aucune accumulation de limipénème dans le plasma ou les urines na été observée lorsque les doses de TIENAM ont été administrées à intervalles de six heures chez des patients ayant une fonction rénale normale.

Cilastatine

Absorption

Après une perfusion intraveineuse de TIENAM durant 20 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine ont été de 21 à 26 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 55 μg/mL pour la dose 500 mg/500 mg et de 56 à 88 μg/mL pour la dose 1 000 mg/1 000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine ont été respectivement de 22, 42 et 72 µg/mL après les doses de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg et 1 000 mg/1 000 mg.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est denviron 40 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est denviron une heure. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme de cilastatine inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant ladministration de TIENAM. Par la suite, on ne retrouve plus de cilastatine dans les urines. Environ 10 % sont éliminés sous forme de métabolite N-acétyle, qui possède une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. Lactivité de la déhydropeptidase-I dans le rein revient rapidement à un niveau normal après lélimination de la cilastatine de la circulation sanguine.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Insuffisance rénale

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de TIENAM, laire sous la courbe (ASC) de limipénème est multipliée par 1,1, 1,9 et 2,7 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (ClCr) 50-80 mL/min/1,73 m²), modérée (ClCr 30 < 50 mL/min/1,73 m²) et sévère (ClCr < 30 mL/min/1,73 m²), par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 mL/min/1,73 m²), et l'ASC de la cilastatine est multipliée par 1,6, 2,0 et 6,2 respectivement chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une dose intraveineuse unique de 250 mg/250 mg de TIENAM administrée 24 heures après une séance dhémodialyse, les ASC de limipénème et de la cilastatine sont multipliées par 3,7 et 16,4 respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après administration intraveineuse de TIENAM, lélimination urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de limipénème et de la cilastatine décroissent avec la diminution de la fonction rénale. La posologie doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de limipénème chez les patients présentant une insuffisance hépatique na pas été établie. Du fait du métabolisme hépatique limité de limipénème, il nest pas attendu que sa pharmacocinétique soit affectée par linsuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique nest donc recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénème ont été environ 45 % plus élevés chez les patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénème/cilastatine à des patients pédiatriques, l'ASC de l'imipénème a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg. A la dose plus élevée, l'exposition après l'administration de 25/25 mg/kg d'imipénème/cilastatine à des enfants a été 9 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 1 000 mg/1 000 mg.

Sujets âgés

Chez des volontaires sains âgés (âgés de 65 à 75 ans, ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique dune dose unique de TIENAM 500 mg/500 mg, administrée par voie intraveineuse en 20 minutes, a été en concordance avec celle attendue chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère, pour lesquels aucune adaptation posologique nest jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de limipénème et de la cilastatine ont été respectivement de 91 ± 7,0 minutes et 69 ± 15 minutes. Des administrations répétées nont pas eu deffet sur la pharmacocinétique de limipénème ou de la cilastatine et il na pas été observé daccumulation de limipénème/cilastatine (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et génotoxicité nont pas révélé de risque particulier pour lHomme.

Les études chez lanimal ont montré que la toxicité induite par limipénème, sous forme dune seule entité, était limitée au rein. La co-administration de cilastatine avec limipénème selon un rapport 1:1 a prévenu les effets néphrotoxiques de limipénème chez les lapins et les singes. Les données disponibles suggèrent que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en empêchant lentrée de limipénème dans les cellules tubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide, ladministration dimipénème/cilastatine sodique à la dose de 40/40 mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicité maternelle, incluant vomissements, manque dappétit, perte de poids, diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Lorsque des doses dimipénème/cilastatine sodique (approximativement de 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne recommandée habituelle en clinique) ont été administrées à des femelles singes cynomolgus gravides, à une vitesse de perfusion intraveineuse simulant lutilisation clinique chez lHomme, lintolérance maternelle a été minimale (vomissements occasionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité, mais il a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Il na pas été mené détudes à long terme chez lanimal pour évaluer le potentiel carcinogène de limipénème/cilastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans les solvants contenant du lactate. Cependant, il peut être administré dans un système de perfusion IV simultanément à une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après reconstitution :

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. L'intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 2 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre de type I de 20 mL.

Ce médicament se présente en boîtes de 1 flacon, 10 flacons et 25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Chaque flacon est à usage unique.

Reconstitution :

Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 mL dune solution pour perfusion appropriée (voir rubriques 6.2 et 6.3) : chlorure de sodium à 0,9 %. Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 0,9 % ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, le glucose à 5 % peut être utilisé.

Il est suggéré d'ajouter environ 10 mL de la solution pour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LA PERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 mL supplémentaires de solution pour perfusion pour garantir que le contenu du flacon est complètement transféré dans la solution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusquà ce quil soit limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessus est d'environ 5 mg/mL pour l'imipénème et la cilastatine.

Les variations de couleur, dincolore à jaune, naffectent pas lefficacité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MSD FRANCE

34, AVENUE LEONARD DE VINCI

92400 COURBEVOIE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 383 370 0 6 : 1,15 g de poudre en flacon (verre) de 20 mL, boîte de 1.

·34009 571 937 4 4 : 1,15 g de poudre en flacon (verre) de 20 mL, boîte de 10.

·34009 571 938 0 5 : 1,15 g de poudre en flacon (verre) de 20 mL, boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.


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source: ANSM - Mis à jour le : 21/03/2018

Dénomination du médicament

TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

imipénème/cilastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes code ATC : J01DH51

TIENAM appartient à un groupe d'antibiotiques appelés carbapénèmes.

Il agit en tuant de nombreuses bactéries (ou germes) qui sont responsables dinfections dans différentes parties du corps chez les adultes et les enfants âgés dun an et plus.

Traitement

Votre médecin a prescrit TIENAM parce que vous présentez une (ou plusieurs) des types dinfections suivants :

·infections compliquées dans labdomen,

·infections des poumons (pneumonies),

·infections que vous pouvez attraper pendant ou après laccouchement,

·infections compliquées des voies urinaires,

·infections compliquées de la peau et des tissus mous.

TIENAM peut être utilisé pour le traitement des patients présentant un faible taux de globules blancs dans le sang avec une fièvre pouvant être liée à une infection bactérienne.

TIENAM peut être utilisé pour traiter une infection bactérienne du sang pouvant être associée à un type dinfections mentionnés ci-dessus.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  

Nutilisez jamais TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

·si vous êtes allergique à l'imipénème, à la cilastatine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous êtes allergique à dautres antibiotiques tels que les pénicillines, les céphalosporines ou les carbapénèmes.

Avertissements et précautions

Informez votre médecin de tout problème médical que vous avez ou avez eu, en particulier :

·allergies à tout médicament, y compris à des antibiotiques (réactions allergiques de survenue brutale menaçant le pronostic vital et nécessitant un traitement médical immédiat),

·colite ou toute autre maladie gastro-intestinale,

·problèmes rénaux ou urinaires, y compris diminution de la fonction rénale (augmentation des taux de TIENAM dans le sang chez les patients ayant une fonction rénale diminuée. Des effets indésirables affectant le système nerveux central peuvent survenir si la dose nest pas adaptée à la fonction rénale).

·Tout trouble du système nerveux central tel que tremblements localisés ou crises d'épilepsie (convulsions),

·problèmes de foie.

Vous pouvez avoir un test positif (test de Coombs) qui indique la présence d'anticorps capables de détruire vos globules rouges. Votre médecin en discutera avec vous.

Enfants

TIENAM est déconseillé chez les enfants âgés de moins dun an ou chez les enfants présentant des problèmes de rein.

Autres médicaments et TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous prenez du ganciclovir, qui est utilisé pour traiter certaines infections virales.

De même, informez votre médecin si vous prenez de lacide valproïque ou du valproate de sodium (utilisés pour traiter lépilepsie, les troubles bipolaires, la migraine ou la schizophrénie) ou tout fluidifiant du sang comme la warfarine.

Votre médecin déterminera si vous devez utiliser TIENAM en association avec ces médicaments.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse, il est important dinformer votre médecin avant de recevoir TIENAM. TIENAM na pas été étudié chez la femme enceinte. TIENAM ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le médecin considère que le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le développement du bébé.

Si vous allaitez ou si vous avez lintention dallaiter, il est important dinformer votre médecin avant de recevoir TIENAM. De faibles quantités de ce médicament peuvent passer dans le lait maternel et avoir des effets nocifs pour lenfant. Par conséquent, votre médecin déterminera si vous devez utiliser TIENAM pendant que vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Certains effets indésirables associés à ce médicament (tels que voir, entendre ou sentir des choses qui nexistent pas, étourdissements, somnolence et sensations vertigineuses) peuvent altérer laptitude de certains patients à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4).

TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient environ 1,6 mEq (environ 37,6 mg) de sodium par dose de 500 mg, information à prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

3. COMMENT UTILISER TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  

TIENAM sera préparé et vous sera administré par un médecin ou un autre professionnel de santé. Votre médecin déterminera la dose de TIENAM dont vous avez besoin.

Utilisation chez les adultes et les adolescents

La dose recommandée chez les adultes et les adolescents est de 500 mg/500 mg toutes les 6 heures ou 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 ou 8 heures. Votre médecin pourra diminuer cette dose si vous souffrez de problèmes rénaux.

Utilisation chez les enfants

La dose recommandée chez les enfants âgés dun an ou plus est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures. TIENAM est déconseillé chez les enfants âgés de moins dun an et chez les enfants ayant des problèmes de rein.

Mode dadministration

TIENAM est administré par voie intraveineuse (dans une veine) en 20 à 30 minutes pour une dose ≤ 500 mg/500 mg ou en 40 à 60 minutes pour une dose > 500 mg/500 mg. La vitesse de perfusion peut être ralentie si vous avez des nausées.

Si vous avez utilisé plus de TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion que vous nauriez dû :

Les symptômes d'un surdosage peuvent inclure crises d'épilepsie (convulsions), confusion, tremblements, nausées, vomissements, diminution de la pression artérielle et ralentissement des battements cardiaques. Si vous pensez que lon vous a administré une dose trop élevée de TIENAM, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Si vous oubliez dutiliser TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Si vous pensez quune dose a été omise, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La fréquence des effets indésirables possibles mentionnés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

·très fréquent : affecte plus de 1 patient sur 10,

·fréquent : affecte de 1 à 10 patients sur 100,

·peu fréquent : affecte de 1 à 10 patients sur 1 000,

·rare : affecte de 1 à 10 patients sur 10 000,

·très rare : affecte moins de 1 patient sur 10 000,

·fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables suivants surviennent rarement, cependant en cas de survenue pendant ladministration ou après l'administration de TIENAM, le médicament doit être arrêté et votre médecin contacté immédiatement.

·réactions allergiques incluant éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge (avec des difficultés pour respirer ou avaler) et/ou tension artérielle basse,

·décollement de la peau (nécrolyse épidermique toxique),

·réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe),

·éruption cutanée sévère avec chute de la peau et des cheveux (dermatite exfoliative).

Autres effets indésirables possibles :

Fréquent

·nausées, vomissements, diarrhée. Les nausées et vomissements semblent plus fréquents chez les patients avec un faible nombre de globules blancs,

·gonflement et rougeur le long d'une veine qui est extrêmement sensible au toucher,

·éruption cutanée,

·anomalie de la fonction hépatique détectée par des examens de sang,

·augmentation du nombre de certains globules blancs,

Peu fréquent

·rougeur localisée de la peau,

·douleur localisée et formation dun nodule ferme au site dinjection,

·démangeaisons de la peau,

·urticaire,

·fièvre,

·troubles sanguins affectant certains composants cellulaires du sang et détectés généralement par les analyses de sang (les symptômes peuvent être : fatigue, pâleur de la peau et bleu persistant après une blessure),

·anomalies de la fonction rénale, hépatique ou sanguine détectées par les analyses de sang,

·tremblements et contractions musculaires incontrôlables,

·crises d'épilepsie (convulsions),

·troubles psychiques (tels que sautes dhumeur et altération du jugement),

·sensation de voir, entendre ou sentir des choses qui nexistent pas (hallucinations),

·confusion,

·étourdissements, somnolence,

·tension artérielle basse.

Rare

·infection fongique (candidose),

·coloration des dents et/ou de la langue,

·inflammation du côlon avec diarrhée sévère,

·troubles du goût,

·incapacité du foie à effectuer ses fonctions normales,

·inflammation du foie,

·incapacité des reins à effectuer leurs fonctions normales,

·modification du volume des urines, modifications de la couleur des urines,

·atteinte du cerveau, sensation de picotements, tremblements localisés,

·perte daudition.

Très rare

·dysfonctionnement majeur du foie dû à une inflammation (hépatite fulminante),

·inflammation de lestomac ou de lintestin (gastro-entérite),

·inflammation de lintestin avec diarrhée sanglante (colite hémorragique),

·langue rouge et gonflée, grossissement des papilles sur la langue donnant à celle-ci un aspect « chevelu », brûlures destomac, mal de gorge, augmentation de la production de salive,

·douleurs gastriques,

·sensations de vertiges, maux de tête,

·bourdonnements doreille (acouphènes),

·douleur dans plusieurs articulations, faiblesse,

·rythme cardiaque irrégulier, avec des battements de cur forts ou rapides,

·gêne dans la poitrine, difficultés pour respirer, respiration anormalement rapide et superficielle, douleurs cervicales,

·bouffées de chaleur, coloration bleuâtre du visage et des lèvres, modifications de la texture de la peau, transpiration excessive,

·démangeaisons de la vulve chez les femmes,

·modifications des quantités de cellules du sang,

·aggravation d'une maladie rare associée à une faiblesse musculaire (aggravation d'une myasthénie grave).

Fréquence indéterminée

·mouvements anormaux,

·agitation.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après reconstitution :

La solution diluée doit être utilisée immédiatement. L'intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 2 heures.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

·Les substances actives sont limipénème et la cilastatine. Chaque flacon contient de limipénème monohydraté équivalent à 500 mg dimipénème et de la cilastatine sodique équivalent à 500 mg de cilastatine.

·Lautre composant est le bicarbonate de sodium.

Quest-ce que TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de lemballage extérieur

TIENAM est une poudre blanche à jaune pâle pour solution pour perfusion, en flacon en verre. Boîtes de 1, 10 ou 25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

MSD FRANCE

34, AVENUE LEONARD DE VINCI

92400 COURBEVOIE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

MSD FRANCE

34, AVENUE LEONARD DE VINCI

92400 COURBEVOIE

Fabricant  

LABORATOIRES MERCK SHARP & DOHME CHIBRET

ROUTE DE MARSAT

RIOM

63963 CLERMONT-FERRAND CEDEX 9

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Lesinformations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Chaque flacon est à usage unique.

Reconstitution

Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 mL dune solution pour perfusion appropriée (voir Incompatibilités et Après reconstitution : chlorure de sodium à 0,9 %. Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 0,9 % ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, le glucose à 5 % peut être utilisé.

Une procédure recommandée consiste à ajouter environ 10 mL de la solution pour perfusion appropriée dans le flacon. Bien agiter et transférer le mélange obtenu dans le récipient de solution pour perfusion.

ATTENTION : LE MELANGE NE DOIT PAS ETRE UTILISE DIRECTEMENT POUR LA PERFUSION.

Répéter la procédure avec 10 mL supplémentaires de solution pour perfusion pour garantir que le contenu du flacon est complètement transféré dans la solution pour perfusion. Agiter le mélange obtenu jusquà ce quil soit limpide.

La concentration de la solution reconstituée selon le procédé ci-dessus est d'environ 5 mg/mL pour l'imipénème et la cilastatine.

Les variations de couleur, dincolore à jaune, naffectent pas lefficacité du produit.

Incompatibilités

Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans des solvants contenant du lactate. Cependant, il peut être administré dans un système de perfusion IV simultanément à une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés à la rubrique Reconstitution.

Après reconstitution

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. L'intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 2 heures.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf

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