SANDIMMUN 50 mg, capsule

Ce medicament n'est plus commercialise.

source: ANSM - Mis a jour le : 27/06/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENTRetour en haut de la page

SANDIMMUN 50 mg, capsules molles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVERetour en haut de la page

Chaque capsule contient 50 mg de ciclosporine.

Excipients a effet notoire :

Ethanol : 50 mg/capsule. Sandimmun capsules molles contient 12,8% v/v dethanol (10,2% m/v).

Sorbitol.

Pour la liste complete des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUERetour en haut de la page

Capsule molle.

Capsules molles de gelatine, oblongues, jaune mais.

4. DONNEES CLINIQUESRetour en haut de la page

4.1. Indications therapeutiquesRetour en haut de la page

Indications dans la greffe

Greffes d'organes solides

Prevention du rejet du greffon apres transplantation dorganes solides.

Traitement du rejet cellulaire chez des patients precedemment traites par d'autres protocoles immunosuppresseurs.

Greffes de moelle osseuse

Prevention du rejet apres allogreffe de moelle osseuse et greffes de cellules souches.

Traitement preventif ou curatif de la maladie du greffon contre l'hote (GVHD).

Indications >

Uveite endogene

Traitement des uveites intermediaires ou posterieures non infectieuses, menacant la vision, en cas d'echec du traitement conventionnel ou d'effets indesirables inacceptables de ce traitement.

Traitement de l'uveite de Behcet avec acces inflammatoires repetes impliquant la retine chez des patients ne presentant pas de manifestations neurologiques.

Syndromes nephrotiques

Syndromes nephrotiques corticodependants et corticoresistants dus a des glomerulopathies primitives telles que des lesions glomerulaires minimes, des hyalinoses segmentaires et focales ou une glomerulonephrite membraneuse.

Sandimmun peut etre prescrit pour induire et maintenir une remission. Il peut egalement etre prescrit pour maintenir une remission induite par les corticoides, permettant le sevrage des corticoides.

Polyarthrite rhumatoide

Traitement des formes actives et severes de polyarthrite rhumatoide.

Psoriasis

Traitement des formes severes de psoriasis, chez les patients pour lesquels le traitement conventionnel est inapproprie ou inefficace.

Dermatite atopique

Sandimmun est indique chez les patients atteints de dermatite atopique severe necessitant un traitement systemique.

4.2. Posologie et mode d'administrationRetour en haut de la page

Posologie

Les intervalles posologiques pour l'administration orale sont donnes a titre de recommandation uniquement.

La dose quotidienne de Sandimmun doit etre administree en deux prises distinctes equitablement reparties dans la journee. Il est recommande dadministrer Sandimmun de maniere reguliere selon le moment de la journee et la correspondance avec les repas.

Sandimmun ne doit etre prescrit que par des medecins ayant lexperience des traitements immunosuppresseurs et/ou des transplantations dorganes ou par des medecins travaillant en etroite collaboration avec ceux-ci.

Indications dans la greffe

Greffes d'organes solides

Le traitement par Sandimmun doit etre debute au cours des 12 heures precedant l'intervention chirurgicale, a une dose comprise entre 10 et 15 mg/kg, administree en 2 prises separees. Cette dose quotidienne doit etre maintenue pendant 1 a 2 semaines apres l'intervention puis doit etre progressivement reduite en fonction des taux sanguins selon les protocoles dimmunosuppressions en vigueur localement jusqu'a atteindre une dose d'entretien recommandee d'environ 2 a 6 mg/kg administree en 2 prises separees.

Lorsque Sandimmun est administre avec d'autres immunosuppresseurs (par exemple avec des corticoides ou dans le cadre d'une tritherapie ou d'une quadritherapie), des doses plus faibles peuvent etre utilisees (par exemple une dose comprise entre 3 et 6 mg/kg, administree en 2 prises separees pour linitiation du traitement).

Greffes de moelle osseuse

La dose initiale doit etre administree la veille de la greffe. Dans la plupart des cas, on preferera utiliser Sandimmun solution a diluer pour perfusion. La dose intraveineuse recommandee est comprise entre 3 et 5 mg/kg/jour. La perfusion sera poursuivie a cette dose au cours de la periode post-transplantation immediate allant jusqu'a 2 semaines, avant la conversion a un traitement d'entretien oral par Sandimmun a des doses quotidiennes d'environ 12,5 mg/kg administrees en 2 prises separees.

Le traitement d'entretien doit etre poursuivi pendant au moins 3 mois (et de preference pendant 6 mois) avant que la dose ne soit progressivement diminuee jusqu'a l'arret du traitement 1 an apres la greffe.

Si Sandimmun est utilise pour l'instauration du traitement, la dose quotidienne recommandee est comprise entre 12,5 et 15 mg/kg, administree en 2 prises separees; le traitement doit etre debute la veille de la greffe.

L'utilisation de doses plus fortes de Sandimmun ou d'un traitement intraveineux par Sandimmun peut etre necessaire en cas de troubles digestifs susceptibles de diminuer l'absorption.

Chez certains patients, une reaction du greffon contre l'hote se manifeste apres l'arret du traitement par la ciclosporine, mais, en regle generale, elle repond favorablement a la reintroduction du traitement. Dans ces circonstances, une dose de charge orale initiale comprise entre 10 et 12,5 mg/kg doit etre administree, suivie de l'administration quotidienne de la dose orale d'entretien qui sest precedemment revelee satisfaisante. Des doses faibles de Sandimmun doivent etre utilisees pour traiter une maladie du greffon contre l'hote chronique legere.

Indications >

Lorsque Sandimmun est utilise dans l'une des indications hors greffes reconnues, les regles suivantes doivent etre respectees :

Avant l'instauration du traitement, une evaluation initiale fiable de la fonction renale doit etre determinee par au moins deux mesures. Une estimation du debit de filtration glomerulaire (DFG estime) selon la formule MDRD peut etre utilisee pour evaluer la fonction renale chez les adultes et une formule adaptee doit etre utilisee pour evaluer le DFG estime chez les patients pediatriques. Sandimmun pouvant alterer la fonction renale, il est necessaire d'evaluer frequemment la fonction renale. Si le DFG estime diminue de plus de 25 % par rapport a sa valeur initiale a plus dune reprise, la dose de Sandimmun doit etre reduite de 25 a 50 %. Si le DFG estime diminue de plus de 35 % par rapport a la valeur initiale, une reduction plus importante de la dose de Sandimmun doit etre envisagee. Ces recommandations s'appliquent meme si les valeurs du patient restent dans l'intervalle des valeurs normales du laboratoire. Si la reduction de la dose na pas permis dameliorer le DFG estime dans un delai d'un mois, le traitement par Sandimmun doit etre arrete (voir rubrique 4.4).

Une surveillance reguliere de la pression arterielle est necessaire.

Une mesure de la bilirubine et des parametres permettant devaluer la fonction hepatique doit etre faite avant de debuter le traitement et un suivi regulier en cours de traitement est recommande. Un dosage des lipides sanguins, du potassium, du magnesium et de lacide urique est recommande avant de debuter le traitement et regulierement au cours du traitement.

Chez les patients non transplantes, une surveillance occasionnelle des concentrations sanguines de ciclosporine est recommandee, notamment si Sandimmun est donne en association avec des substances qui peuvent interagir avec la pharmacocinetique de la ciclosporine, ou si une reponse clinique inhabituelle apparait (par exemple, manque defficacite ou augmentation dune intolerance au traitement comme un dysfonctionnement renal).

La voie d'administration usuelle est la voie orale. Si la solution a diluer pour perfusion est utilisee, une attention particuliere doit etre portee au fait dadministrer la dose intraveineuse adequate correspondant a la dose orale. Une consultation avec un medecin ayant lexperience de lutilisation de la ciclosporine est recommandee.

A lexception des patients traites pour une uveite endogene menacant la vision et des enfants traites pour un syndrome nephrotique, la dose quotidienne totale ne doit jamais depasser 5 mg/kg.

Pour le traitement d'entretien, la dose minimale efficace et bien toleree doit etre determinee individuellement.

Les patients chez lesquels aucune reponse adequate na ete obtenue dans un laps de temps donne (voir les informations specifiques ci-dessous) ou chez lesquels la dose efficace n'est pas compatible avec les exigences etablies en matiere de tolerance, le traitement par Sandimmun doit etre arrete.

Uveite endogene

Pour obtenir une remission, il est recommande d'administrer initialement 5 mg/kg/jour par voie orale en 2 prises separees jusqu'a regression des phenomenes inflammatoires de luvee et amelioration de l'acuite visuelle. Dans les cas refractaires, la dose peut etre augmentee a 7 mg/kg/jour pendant une duree limitee.

Pour obtenir une remission initiale ou pour neutraliser des attaques inflammatoires oculaires, si le traitement par Sandimmun seul ne permet pas de controler suffisamment la pathologie, une corticotherapie systemique avec des doses quotidiennes comprises entre 0,2 et 0,6 mg/kg de prednisone ou un traitement equivalent peut etre ajoute. Apres 3 mois, la dose de corticoides peut etre reduite a la dose efficace la plus faible.

Pour le traitement d'entretien, la dose doit etre reduite progressivement jusqu'a atteindre la dose minimale efficace. Au cours des phases de remission, cette dose ne doit pas depasser 5 mg/kg/jour.

Les causes infectieuses duveite doivent etre eliminees avant de pouvoir utiliser un traitement immunosuppresseur.

Syndrome nephrotique

Pour induire une remission, la dose quotidienne recommandee est administree en 2 prises orales separees.

Si la fonction renale (exception faite de la proteinurie) est normale, la dose quotidienne recommandee est la suivante :

*adultes : 5 mg/kg

*enfants : 6 mg/kg

Chez les patients presentant une insuffisance renale, la dose initiale ne doit pas depasser 2,5 mg/kg/jour.

Si l'efficacite de Sandimmun utilise seul est insuffisante, l'association de Sandimmun a de faibles doses de corticoides par voie orale est recommandee, en particulier chez les patients cortico-resistants.

Selon le type de glomerulopathies, lamelioration peut prendre entre 3 a 6 mois. Si aucune amelioration n'est observee apres cette periode, le traitement par Sandimmun doit etre arrete.

Les doses doivent etre ajustees individuellement en fonction de l'efficacite (proteinurie) et de la tolerance, mais elles ne doivent pas depasser 5 mg/kg/jour chez l'adulte et 6 mg/kg/jour chez l'enfant.

Pour le traitement d'entretien, la dose doit etre reduite progressivement jusqu'a la dose minimale efficace.

Polyarthrite rhumatoide

Au cours des 6 premieres semaines de traitement, la dose recommandee est de 3 mg/kg/jour par voie orale, administree en 2 prises separees. En cas d'efficacite insuffisante, la dose quotidienne peut ensuite etre augmentee progressivement en fonction de la tolerance, sans depasser 5 mg/kg. Pour atteindre une pleine efficacite, jusqua 12 semaines de traitement par Sandimmun peuvent etre necessaires.

Pour le traitement d'entretien, la dose doit etre ajustee individuellement en fonction de la tolerance jusqua la dose minimale efficace.

Sandimmun peut etre administre en association avec de faibles doses de corticoides et/ou des anti-inflammatoires non steroidiens (AINS) (voir rubrique 4.4). Sandimmun peut egalement etre associe a de faibles doses hebdomadaires de methotrexate chez les patients qui ont une reponse insuffisante au methotrexate seul, en utilisant une dose initiale quotidienne de 2,5 mg/kg de Sandimmun en 2 prises separees, avec possibilite d'augmenter la dose en fonction de la tolerance.

Psoriasis

Le traitement par Sandimmun ne doit etre initie que par des medecins ayant lexperience du diagnostic et du traitement du psoriasis. Compte tenu de la variabilite de cette affection, le traitement doit etre adapte individuellement. Pour induire une remission, la dose initiale recommandee est de 2,5 mg/kg/jour par voie orale, administree en 2 prises separees. En l'absence d'amelioration apres 1 mois, la dose quotidienne peut etre augmentee progressivement, sans depasser 5 mg/kg. Le traitement doit etre arrete chez les patients chez lesquels une diminution suffisante des lesions psoriasiques na pu etre obtenue dans un delai de 6 semaines a la dose de 5 mg/kg/jour ou chez lesquels la dose efficace n'est pas compatible avec les exigences etablies en matiere de tolerance (voir rubrique 4.4).

Une dose initiale de 5 mg/kg/jour est justifiee chez les patients dont l'etat necessite une amelioration rapide. Apres l'obtention d'une reponse satisfaisante, le traitement par Sandimmun peut etre arrete et les eventuelles rechutes ulterieures pourront etre prises en charge par la reintroduction de Sandimmun a la dose qui sest averee efficace auparavant. Chez certains patients, un traitement d'entretien continu peut etre necessaire.

Pour le traitement d'entretien, les doses doivent etre ajustees individuellement jusqua la dose minimale efficace, sans depasser 5 mg/kg/jour.

Dermatite atopique

Le traitement par Sandimmun ne doit etre initie que par des medecins ayant lexperience du diagnostic et du traitement de la dermatite atopique. Compte tenu de la variabilite de cette affection, le traitement doit etre adapte individuellement. La dose recommandee est comprise entre 2,5 et 5 mg/kg/jour, administree en 2 prises orales separees. Si une dose initiale de 2,5 mg/kg/jour na pas permis d'obtenir une reponse satisfaisante dans un delai de 2 semaines, la dose quotidienne pourra etre augmentee rapidement jusqu'a une dose maximale de 5 mg/kg. Dans les cas tres severes, une dose initiale de 5 mg/kg/jour devrait permettre un controle rapide et adequat de la maladie. Apres l'obtention d'une reponse satisfaisante, la dose doit etre reduite progressivement et si possible, le traitement par Sandimmun doit etre arrete. En cas de rechute ulterieure, celle-ci pourra etre prise en charge par un nouveau traitement par Sandimmun.

Bien qu'un traitement de 8 semaines puisse etre suffisant pour obtenir une guerison, un traitement pouvant aller jusqu'a 1 an s'est revele efficace et bien tolere, a condition que les exigences en matiere de surveillance soient suivies.

Conversion entre les formulations orales de la ciclosporine

La conversion d'une formulation orale de ciclosporine a une autre ainsi que le suivi des taux sanguins de ciclosporine doivent etre effectues sous la surveillance d'un medecin chez les patients transplantes.

Populations particulieres

Patients insuffisants renaux

Toutes les indications

La ciclosporine subit une elimination renale minime et sa pharmacocinetique n'est pas beaucoup affectee par une insuffisance renale (voir rubrique 5.2). Toutefois, compte tenu de son potentiel nephrotoxique (voir rubrique 4.8), une surveillance attentive de la fonction renale est recommandee (voir rubrique 4.4).

Indications >

A l'exception des patients traites pour un syndrome nephrotique, les patients presentant une insuffisance renale ne doivent pas recevoir de ciclosporine (voir la sous-rubrique sur les precautions d'emploi supplementaires dans les indications hors greffes a la rubrique 4.4). Chez les patients traites pour un syndrome nephrotique et souffrant dinsuffisance renale, la dose initiale ne doit pas depasser 2,5 mg/kg/jour.

Patients presentant une insuffisance hepatique

La ciclosporine est metabolisee de maniere importante par le foie. Une augmentation de lexposition a la ciclosporine denviron 2 a 3 fois peut etre observee chez les patients presentant une insuffisance hepatique. Une reduction de la dose peut etre necessaire chez les patients presentant une insuffisance hepatique severe afin de maintenir les taux sanguins dans l'intervalle cible recommande (voir rubriques 4.4 et 5.2) et il est recommande de surveiller les taux sanguins de ciclosporine jusqua ce que des taux stables aient ete atteints.

Population pediatrique

Les etudes cliniques ont inclus des enfants ages dun an et plus. Dans plusieurs etudes, des enfants ont necessite et ont tolere des doses de ciclosporine par kg de poids corporel plus fortes que celles utilisees chez les adultes.

L'utilisation de Sandimmun chez l'enfant dans des indications hors greffes autres que le syndrome nephrotique ne peut pas etre recommandee (voir rubrique 4.4).

Sujets ages (65 ans et plus)

L'experience avec Sandimmun est limitee chez le sujet age.

Lors des essais cliniques avec la ciclosporine dans la polyarthrite rhumatoide, les patients ages de 65 ans et plus ont ete plus sujets a developper une hypertension arterielle systolique sous traitement, et a avoir une creatininemie augmentee de ? 50 % par rapport au taux initial apres 3 a 4 mois de traitement.

Lajustement de la dose chez les sujets ages doit etre realise avec prudence, en debutant habituellement par la plus faible dose de la fourchette therapeutique, pour tenir compte de la frequence plus elevee d'atteintes des fonctions hepatique, renale ou cardiaque, de maladies concomitantes et de traitements associes et de laugmentation de la sensibilite aux infections.

Mode d'administration

Voie orale.

Les capsules de Sandimmun doivent etre avalees entieres.

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4.3. Contre-indicationsRetour en haut de la page

*Hypersensibilite a la substance active ou a l'un des excipients mentionnes a la rubrique 6.1.

*Association a des produits contenant de lHypericum perforatum (millepertuis) (voir rubrique 4.5).

*Association avec des medicaments qui sont des substrats de la glycoproteine P, transporteur actif multi-specifique defflux ou de proteines de transport des anions organiques (OATP) et pour lesquels des elevations des concentrations plasmatiques sont associees a des evenements graves et/ou menacant le pronostic vital, par exemple bosentan, dabigatran etexilate et aliskiren (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde speciales et precautions d'emploiRetour en haut de la page

Surveillance medicale

Sandimmun doit etre prescrit exclusivement par des medecins ayant lexperience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer un suivi adapte, incluant un examen physique complet et regulier, la mesure de la pression arterielle et le controle des parametres de tolerance biologiques. Les patients transplantes recevant ce medicament doivent etre pris en charge dans des structures ayant des ressources permettant un suivi medical et biologique adapte. Le medecin en charge du traitement dentretien doit recevoir toutes les informations concernant le suivi du patient.

Lymphomes et autres cancers

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de developper des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancers cutanes. L'augmentation du risque semble liee au degre et a la duree de l'immunosuppression plutot qu'a l'utilisation de substances specifiques.

Les protocoles therapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dont la ciclosporine) doivent donc etre utilises avec prudence car ils peuvent conduire a lapparition de syndromes lymphoproliferatifs et de tumeurs solides, dont certains ont ete rapportes d'issue fatale.

Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanes, il est fortement deconseille aux patients traites par Sandimmun, en particulier ceux traites pour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de facon prolongee au soleil sans protection et detre traites de facon concomitante par une irradiation UVB ou une PUVA-therapie.

Infections

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients au risque de developper diverses infections bacteriennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent dues a des agents pathogenes opportunistes. Lactivation d'infections latentes a polyomavirus qui peuvent entrainer une nephropathie a polyomavirus (PVAN), notamment une nephropathie a virus BK (BKVN), ou une leuco-encephalopathie multifocale progressive (LEMP) associee au virus JC, a ete observee chez des patients traites par la ciclosporine. Ces affections sont souvent liees a une charge totale d'immunosuppression elevee et elles doivent etre evoquees dans le diagnostic differentiel chez les patients immunodeprimes presentant une deterioration de la fonction renale ou des symptomes neurologiques. Des cas graves et/ou dissue fatale ont ete rapportes. Il conviendra d'utiliser des strategies preventives et therapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traites au long cours par plusieurs immunosuppresseurs.

Nephrotoxicite

Une augmentation de la creatinine et de l'uree seriques, complication frequente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement par Sandimmun. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dependantes, initialement reversibles et repondent generalement a une reduction de la dose. Lors de traitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibrose interstitielle par exemple) peuvent apparaitre chez certains patients, ce qui, chez les transplantes renaux, doit etre differencie des modifications dues a un rejet chronique. Une surveillance frequente de la fonction renale est par consequent necessaire selon les recommandations locales dans lindication concernee (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hepatotoxicite

Sandimmun peut aussi entrainer des augmentations dose-dependantes et reversibles de la bilirubinemie et des enzymes hepatiques (voir rubrique 4.8). Des cas d'hepatotoxicite et de lesions hepatiques, incluant cholestase, ictere, hepatite et insuffisance hepatique, ont fait lobjet de rapports sollicites ou de notifications spontanees chez des patients traites par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients presentant des comorbidites importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de medicaments concomitants potentiellement hepatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantes, une issue fatale a ete rapportee (voir rubrique 4.8). Une surveillance etroite des parametres devaluation de la fonction hepatique est necessaire et des valeurs anormales peuvent necessiter une reduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Sujets ages (65 ans et plus)

Chez les patients ages, la fonction renale doit etre particulierement surveillee.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)

Lorsque Sandimmun est utilise chez des patients transplantes, la surveillance en routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitue une mesure de securite importante. Pour surveiller les concentrations de ciclosporine dans le sang total, il est preferable d'utiliser un anticorps monoclonal specifique (mesure de la substance mere); une methode de chromatographie liquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substance mere, peut egalement etre utilisee. Si l'on utilise le plasma ou le serum, il faut suivre un protocole standard de separation (temps et temperature). Pour la surveillance initiale des patients transplantes hepatiques, afin de sassurer que la dose administree permet une immunosuppression adequate, on doit utiliser l'anticorps monoclonal specifique seul, ou bien des dosages paralleles utilisant a la fois lanticorps monoclonal specifique et lanticorps monoclonal non specifique.

Chez les patients non transplantes, une surveillance occasionnelle des concentrations sanguines de ciclosporine est recommandee, notamment si Sandimmun est donne en association avec des substances qui peuvent interagir avec la pharmacocinetique de la ciclosporine, ou si une reponse clinique inhabituelle est constatee (par exemple, manque defficacite ou augmentation dune intolerance au traitement comme un dysfonctionnement renal).

Il convient de rappeler que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le serum n'est que l'un des nombreux facteurs contribuant a l'etat clinique du patient. Ainsi, ces resultats ne sont que des indicateurs associes aux autres examens cliniques et biologiques pour l'ajustement posologique.

Hypertension arterielle

Une surveillance reguliere de la pression arterielle est necessaire pendant le traitement par Sandimmun. Si une hypertension arterielle apparait, un traitement antihypertenseur adapte doit etre instaure. Il est preferable dadministrer un antihypertenseur qui n'interfere pas avec la pharmacocinetique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (voir rubrique 4.5).

Elevation des lipides sanguins

Il a ete rapporte que Sandimmun induit une elevation legere et reversible des lipides sanguins, il est donc conseille de doser les lipides avant le traitement puis apres le premier mois de traitement. En cas delevation des lipides, un regime pauvre en graisses et, si necessaire, une reduction de la dose doivent etre envisages.

Hyperkaliemie

La ciclosporine augmente le risque dhyperkaliemie, notamment chez les patients presentant un dysfonctionnement renal. Il convient de prendre des precautions lorsque la ciclosporine est associee a des epargneurs de potassium (par exemple diuretiques epargneurs de potassium, inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IEC), antagonistes des recepteurs de langiotensine II) ou a des medicaments contenant du potassium, ainsi que chez les patients suivant un regime riche en potassium. Un controle de la kaliemie est conseille dans ces cas.

Hypomagnesemie

La ciclosporine augmente la clairance du magnesium. Cela peut entrainer une hypomagnesemie symptomatique, notamment dans la periode post-transplantation immediate. Un dosage du magnesium serique est de ce fait recommande durant cette periode, particulierement en cas de symptomes et signes neurologiques. Si necessaire, une supplementation en magnesium peut etre administree.

Hyperuricemie

La prudence est requise chez les patients presentant une hyperuricemie.

Vaccins vivants attenues

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut etre moins efficace. Le recours a des vaccins vivants attenues doit etre evite (voir rubrique 4.5).

Interactions

La prudence est requise lors de l'administration concomitante de la ciclosporine avec des medicaments qui augmentent ou diminuent de facon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la glycoproteine P (voir rubrique 4.5).

Lors de linitiation dun traitement par la ciclosporine avec des substances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substances presentant une synergie nephrotoxique, la toxicite renale doit etre surveillee (voir rubrique 4.5).

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit etre evitee (voir rubrique 4.5).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoproteine P, transporteur actif multi-specifiques defflux et des proteines de transport des anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques des medicaments associes qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante de tels medicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doit etre evitee (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente lexposition aux inhibiteurs de la HMG-CoA reducase (statines). En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit etre reduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit etre evitee conformement aux recommandations figurant dans leurs mentions legales. Le traitement par statines doit etre interrompu temporairement ou arrete chez les patients presentant des signes ou des symptomes de myopathie ou chez les patients presentant des facteurs de risque de lesions renales severes, y compris une insuffisance renale secondaire a une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Apres administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine a triple et l'ASC de la ciclosporine a augmente de 21 %. Aussi, ladministration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine doit etre evitee. Ladministration de ciclosporine 3 heures apres la lercanidipine nentrainait pas de changement de lASC de la lercanidipine mais lASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Cette association doit donc etre donnee avec prudence, avec un intervalle dau moins 3 heures.

Excipients a effet notoire : Ethanol

Ce medicament contient 12,0 % de vol d'ethanol (alcool), c.-a-d. jusqua 500 mg par dose, ce qui equivaut a 15 ml de biere ou 5 ml de vin par dose. Lutilisation de ce medicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit etre prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes a haut risque tels que les insuffisants hepatiques ou les epileptiques.

Excipients a effet notoire: Sorbitol

Ce medicament contient du sorbitol. Son utilisation est deconseillee chez les patients presentant une intolerance au fructose (maladie hereditaire rare).

Precautions d'emploi supplementaires dans les indications hors greffes

Les patients presentant une alteration de la fonction renale (sauf ceux atteints de syndrome nephrotique presentant un degre acceptable d'insuffisance renale), une hypertension arterielle non controlee, des infections non controlees ou toute forme de cancer ne doivent pas recevoir de ciclosporine.

Avant dinstaurer un traitement, une evaluation fiable de la fonction renale doit etre etablie par au moins deux mesures du DFG estime. La fonction renale doit etre evaluee de facon reguliere au cours du traitement afin de permettre un ajustement des posologies (voir rubrique 4.2)

Precautions d'emploi supplementaires dans l'uveite endogene

Sandimmun doit etre administre avec prudence chez les patients presentant une maladie de Behcet avec atteinte neurologique. L'etat neurologique de ces patients doit etre attentivement surveille.

L'experience relative a l'utilisation de Sandimmun chez des enfants souffrant d'uveite endogene est limitee.

Precautions d'emploi supplementaires dans les syndromes nephrotiques

Les patients ayant une fonction renale anormale avant le debut du traitement doivent commencer par une dose de 2,5 mg/kg/jour et doivent etre surveilles tres attentivement.

Chez certains patients, il peut etre difficile de deceler un dysfonctionnement renal induit par Sandimmun en raison des modifications de la fonction renale liees au syndrome nephrotique lui-meme. Ceci explique pourquoi, dans de rares cas, des alterations structurelles du rein dues a Sandimmun ont ete observees en labsence daugmentation de la creatininemie. Une biopsie renale doit etre envisagee chez les patients presentant un syndrome nephrotique cortico-dependant a modifications minimes, chez lesquels le traitement par Sandimmun a ete administre pendant plus d'un an.

L'apparition de cancers (dont des lymphomes dHodgkin) a ete occasionnellement rapportee chez des patients presentant un syndrome nephrotique et traites par des immunosuppresseurs (dont la ciclosporine).

Precautions d'emploi supplementaires dans la polyarthrite rhumatoide

Apres 6 mois de traitement, la fonction renale doit etre evaluee toutes les 4 a 8 semaines en fonction de levolution de la maladie, des traitements concomitants et des maladies associees. Des controles plus frequents sont necessaires en cas d'augmentation de la dose de Sandimmun ou en cas d'instauration d'un traitement concomitant par un AINS ou d'augmentation de la dose de ce dernier. L'arret du traitement par Sandimmun pourra egalement s'averer necessaire si une hypertension arterielle apparue au cours du traitement ne peut etre controlee par un traitement adequat.

Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs au long cours, le risque accru de developper un syndrome lymphoproliferatif doit etre garde a lesprit. Une attention particuliere est requise si Sandimmun est utilise en association avec le methotrexate en raison de leurs effets nephrotoxiques synergiques.

Precautions d'emploi supplementaires dans le psoriasis

L'arret du traitement par Sandimmun est recommande si une hypertension arterielle apparue au cours du traitement ne peut etre controlee par un traitement adequat.

Les patients ages ne doivent etre traites qu'en cas de forme invalidante de psoriasis et leur fonction renale doit etre surveillee attentivement.

L'experience relative a l'utilisation de Sandimmun chez des enfants souffrant de psoriasis est limitee.

Lapparition de cancers (en particulier de cancers cutanes) a ete rapportee chez des patients traites par la ciclosporine pour un psoriasis, comme chez les patients sous traitement immunosuppresseur classique. Les lesions cutanees non typiques du psoriasis, mais suspectees d'etre cancereuses ou pre-cancereuses, doivent etre biopsiees avant l'instauration du traitement par Sandimmun. Les patients presentant des lesions cutanees cancereuses ou pre-cancereuses ne doivent etre traites par Sandimmun qu'apres le traitement adequat de ces lesions et uniquement sil nexiste aucune autre option therapeutique efficace.

Chez un petit nombre de patients souffrant de psoriasis traites par Sandimmun, des syndromes lymphoproliferatifs ont ete observes. Ils ont repondu a un arret rapide du traitement.

Les patients traites par Sandimmun ne doivent pas recevoir en meme temps une irradiation par UVB ou une PUVA-therapie.

Precautions d'emploi supplementaires dans la dermatite atopique

L'arret du traitement par Sandimmun est recommande si une hypertension arterielle apparue au cours du traitement ne peut etre controlee par un traitement adequat.

L'experience relative a l'utilisation de Sandimmun chez des enfants souffrant de dermatite atopique est limitee.

Les patients ages ne doivent etre traites qu'en cas de forme invalidante de dermatite atopique et leur fonction renale doit etre surveillee attentivement.

Une lymphadenopathie benigne est frequemment associee aux poussees de dermatite atopique, elle disparait ineluctablement soit spontanement, soit lors de l'amelioration generale de la maladie.

Une lymphadenopathie observee sous traitement par la ciclosporine doit etre surveillee regulierement.

Une lymphadenopathie qui persiste en depit de l'amelioration de la maladie doit, par mesure de precaution, faire lobjet dune biopsie pour s'assurer de l'absence de lymphome.

Il est souhaitable d'attendre la guerison d'une infection active a Herpes simplex avant l'instauration d'un traitement par Sandimmun mais son apparition au cours du traitement ne constitue pas obligatoirement une raison d'interrompre Sandimmun, a moins que l'infection ne soit severe.

Les infections cutanees a Staphylococcus aureus ne sont pas une contre-indication absolue au traitement par Sandimmun, mais elles devront etre controlees par des antibiotiques appropries. L'utilisation d'erythromycine orale, connue pour entrainer une augmentation de la concentration sanguine de la ciclosporine (voir rubrique 4.5), devra etre evitee. S'il n'existe pas d'alternative, il est recommande de surveiller etroitement les concentrations sanguines de la ciclosporine, la fonction renale et la survenue deffets indesirables de la ciclosporine.

Les patients traites par Sandimmun ne doivent pas recevoir en meme temps une irradiation par UVB ou une PUVA-therapie.

Utilisation pediatrique dans des indications hors greffes

A l'exception du traitement du syndrome nephrotique, il n'y pas suffisamment d'experience avec Sandimmun. Son utilisation chez lenfant de moins de 16 ans dans des indications hors greffes autres que le syndrome nephrotique ne peut pas etre recommandee.

4.5. Interactions avec d'autres medicaments et autres formes d'interactionsRetour en haut de la page

Interactions medicamenteuses

Parmi les nombreuses substances rapportees pour interferer avec la ciclosporine, seules celles dont les interactions sont bien etablies et considerees comme ayant des implications cliniques sont mentionnees ci-dessous.

Differents agents sont connus pour soit augmenter, soit diminuer les taux de ciclosporine plasmatiques ou dans le sang total, generalement par inhibition ou induction des enzymes impliquees dans le metabolisme de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4.

La ciclosporine est egalement un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoproteine P, transporteur actif multi-specifique defflux et des proteines de transport des anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiques des medicaments administres de maniere concomitante, lorsque ces medicaments sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs.

Medicaments connus pour reduire ou augmenter la biodisponibilite de la ciclosporine : chez les patients transplantes, une mesure frequente des taux de ciclosporine et, si necessaire, un ajustement posologique de la ciclosporine sont requis, en particulier lors de l'introduction ou de l'arret du medicament co-administre. Chez les patients non transplantes, la relation entre les concentrations sanguines et les effets cliniques est moins bien etablie. Si l'on administre de maniere concomitante des medicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, une evaluation frequente de la fonction renale et une surveillance attentive des effets indesirables de la ciclosporine sont peut-etre preferables a la mesure des concentrations sanguines.

Medicaments qui diminuent les taux de ciclosporine

Tous les inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoproteine P peuvent entrainer une diminution des taux de ciclosporine. Exemples de medicaments qui diminuent les taux de ciclosporine :

Barbituriques, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoine, nafcilline, sulfadimidine intraveineuse, probucol, orlistat, Hypericum perforatum (millepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.

Les produits contenant de lHypericum perforatum (millepertuis) ne doivent pas etre utilises de facon concomitante a Sandimmun du fait du risque de diminution des taux sanguins de la ciclosporine et donc dune diminution de lefficacite (voir rubrique 4.3).

La rifampicine active le metabolisme intestinal et hepatique de la ciclosporine. En cas de co-administration, il peut etre necessaire daugmenter de 3 a 5 fois les doses de ciclosporine.

Loctreotide diminue labsorption orale de la ciclosporine et il peut etre necessaire daugmenter de 50 % la dose de ciclosporine ou de changer pour une forme a administration intraveineuse.

Medicaments qui augmentent les taux de ciclosporine

Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoproteine P peuvent entrainer une augmentation des taux de ciclosporine. Exemples : Nicardipine, metoclopramide, contraceptifs oraux, methylprednisolone (forte dose), allopurinol, acide cholique et derives, inhibiteurs de protease, imatinib, colchicine, nefazodone.

Les macrolides : Lerythromycine peut entrainer une augmentation de lexposition a la ciclosporine de 4 a 7 fois, entrainant parfois une nephrotoxicite. Un doublement de lexposition a la ciclosporine a ete rapporte avec la clarithromycine. Lazithromycine augmente le taux de ciclosporine denviron 20 %.

Les azoles : ketoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole peuvent entrainer une augmentation dau moins 2 fois de lexposition de la ciclosporine.

Le verapamil augmente les concentrations sanguines de la ciclosporine de 2 a 3 fois.

La co-administration du telaprevir et de la ciclosporine entraine une augmentation denviron 4 ,64 fois de lexposition a la ciclosporine (ASC ponderee par la dose).

Lamiodarone augmente de facon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine ainsi que la creatininemie. Cette interaction peut apparaitre longtemps apres larret de lamiodarone du fait de sa tres longue demi-vie (environ 50 jours).

Des augmentations des concentrations sanguines de la ciclosporine denviron 50 % ont ete rapportees avec le danazol.

Le diltiazem (a des doses de 90 mg/jour) peut entrainer jusqua 50% daugmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

Limatinib peut entrainer une augmentation de lexposition a la ciclosporine et de la Cmax denviron 20 %.

Interactions avec les aliments

La consommation concomitante de pamplemousse et de jus de pamplemousse augmente la biodisponibilite de la ciclosporine.

Associations augmentant le risque de nephrotoxicite

La prudence est requise en cas d'utilisation de la ciclosporine avec d'autres substances actives qui presentent une synergie nephrotoxique, telles que : aminosides (dont gentamicine, tobramycine), amphotericine B, ciprofloxacine, vancomycine, trimethoprime (+ sulfamethoxazole), derives de lacide fibrique (par exemple, bezafibrate, fenofibrate), AINS (dont diclofenac, naproxene, sulindac), melphalan, antagonistes des recepteurs H2 de lhistamine (par exemple cimetidine, ranitidine), methotrexate (voir rubrique 4.4).

En cas d'administration concomitante d'un medicament pouvant presenter une synergie nephrotoxique, une surveillance etroite de la fonction renale doit etre effectuee. Si une alteration significative de la fonction renale apparait, la posologie du medicament co-administre doit etre reduite ou un traitement alternatif envisage.

Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit etre evitee du fait du risque de nephrotoxicite et dinteractions pharmacocinetiques via le CYP3A4 et/ou la glycoproteine P (voir rubrique 4.4).

Effets de la ciclosporine sur dautres medicaments

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoproteine P, transporteur actif multi-specifique defflux et des proteines de transport des anions organiques (OATP). Ladministration concomitante de medicaments substrats du CYP3A4, de la glycoproteine P et des OATP avec de la ciclosporine peut augmenter les taux plasmatiques de ces medicaments associes qui sont des substrats de cette enzyme et/ou des transporteurs.

Des exemples sont listes ci-dessous :

La ciclosporine peut reduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, des inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase (statines) et de l'etoposide. Si lun de ces medicaments est utilise de facon concomitante a la ciclosporine, une surveillance clinique etroite du patient doit etre assuree afin de permettre la detection precoce des manifestations toxiques de ces medicaments, suivie de la reduction de la posologie ou de l'arret de ce traitement. En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit etre reduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit etre evitee conformement aux recommandations figurant dans leurs mentions legales. Les modifications dexposition aux statines couramment utilisees lorsquelles sont associees a la ciclosporine sont resumees dans le tableau 1. Le traitement par statines doit etre interrompu temporairement ou arrete chez les patients presentant des signes ou des symptomes de myopathie ou chez les patients presentant des facteurs de risque de lesions renales severes, y compris une insuffisance renale secondaire a une rhabdomyolyse.

Tableau 1 Resume des modifications dexposition aux statines couramment utilisees lorsquelles sont associees a la ciclosporine

Statines

Dosages disponibles

Facteur multiplicateur dexposition lors dune utilisation concomitante avec la ciclosporine

Atorvastatine

10-80 mg

8-10

Simvastatine

10-80 mg

6-8

Fluvastatine

20-80 mg

2-4

Lovastatine

20-40 mg

5-8

Pravastatine

20-80 mg

5-10

Rosuvastatine

5-40 mg

5-10

Pitavastatine

1-4 mg

4-6

Il est recommande de faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique 4.4).

Apres administration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren, un substrat de la glycoproteine P, la Cmax de l'aliskiren a ete multipliee par environ 2,5 et l'ASC par environ 5. Le profil pharmacocinetique de la ciclosporine n'a toutefois pas ete significativement modifie. L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskiren nest pas recommandee (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de dabigatran etexilate nest pas recommandee du fait de lactivite inhibitrice de la glycoproteine P de la ciclosporine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de nifedipine et de ciclosporine peut accroitre lincidence de lhyperplasie gingivale par rapport a ce qui est observe lorsque la ciclosporine est administree seule.

On a montre que lutilisation concomitante de diclofenac et de ciclosporine entrainait une augmentation significative de la biodisponibilite du diclofenac, avec comme consequence possible une alteration reversible de la fonction renale. L'augmentation de la biodisponibilite du diclofenac est tres probablement due a une reduction de son important effet de premier passage. Aucune augmentation de biodisponibilite des AINS a faible effet de premier passage (par exemple acide acetylsalicylique) n'est attendue sils sont administres simultanement a la ciclosporine.

Des elevations de la creatininemie ont ete observees dans des etudes utilisant l'everolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporine sous forme de microemulsion a dose totale. Cet effet est souvent reversible avec une reduction de la dose de ciclosporine. L'everolimus et le sirolimus n'ont eu qu'une influence mineure sur la pharmacocinetique de la ciclosporine. L'administration concomitante de ciclosporine augmente de maniere significative les taux sanguins d'everolimus et de sirolimus.

La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante de medicaments d'epargne potassique(par exemple diuretiques epargneurs de potassium, IEC, antagonistes des recepteurs de l'angiotensine II) ou de medicaments contenant du potassium car cela peut entrainer des elevations significatives de la kaliemie (voir rubrique 4.4).

La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de repaglinide et ainsi augmenter le risque dhypoglycemie.

Apres administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez des volontaires sains, l'exposition au bosentan a ete multipliee et l'exposition a la ciclosporine diminuee de 35 %. Ladministration concomitante de ciclosporine et de bosentan nest pas recommandee (voir sous-rubrique ci-dessus, > et rubrique 4.3).

L'exposition a l'ambrisentan a ete environ doublee, tandis que l'exposition a la ciclosporine a augmente de facon marginale (d'environ 10 %) apres administration de doses repetees d'ambrisentan et de ciclosporine a des volontaires sains.

Une augmentation significative de l'exposition aux antibiotiques de la famille des anthracyclines(par exemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine) a ete observee chez les patients atteints de cancer lors de l'administration concomitante d'antibiotiques de la famille des anthracyclines par voie intraveineuse et de doses tres fortes de ciclosporine.

Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut etre moins efficace et le recours a des vaccins vivants attenues doit etre evite.

Population pediatrique

Les etudes dinteraction nont ete realisees que chez ladulte.

4.6. Grossesse et allaitementRetour en haut de la page

Grossesse

Les etudes effectuees chez l'animal ont mis en evidence une toxicite sur la reproduction chez le rat et chez le lapin.

L'experience avec Sandimmun chez la femme enceinte est limitee. Les femmes enceintes qui recoivent un traitement immunosuppresseur apres une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles therapeutiques contenant de la ciclosporine, presentent un risque d'accouchement premature (< 37 semaines).

On dispose dun nombre limite dobservations denfants exposes in utero a la ciclosporine, suivis jusqu'a l'age d'environ 7 ans. Chez ces enfants, la fonction renale et la pression arterielle etaient normales. Toutefois, il nexiste aucune etude adequate et bien controlee chez des femmes enceintes. C'est pourquoi Sandimmun ne doit etre utilise pendant la grossesse que si le benefice potentiel pour la mere justifie le risque possible pour le ftus. La teneur en ethanol des formulations de Sandimmun doit aussi etre prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).

Allaitement

La ciclosporine passe dans le lait maternel. La teneur en ethanol des formulations de Sandimmun doit egalement etre prise en compte chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.4). Les meres traitees par Sandimmun ne doivent pas allaiter en raison du risque potentiel de Sandimmun de provoquer des effets indesirables graves chez le nouveau-ne/nourrisson allaite. La decision doit etre prise soit de s'abstenir d'allaiter, soit de s'abstenir du traitement, en prenant en compte l'importance du traitement pour la mere.

Fecondite

On dispose de donnees limitees sur l'effet de Sandimmun sur la fecondite humaine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude a conduire des vehicules et a utiliser des machinesRetour en haut de la page

On ne dispose d'aucune donnee sur les effets de Sandimmun sur l'aptitude a conduire des vehicules et a utiliser des machines.

4.8. Effets indesirablesRetour en haut de la page

Synthese du profil de securite

Les principaux effets indesirables observes dans les essais cliniques, associes a l'administration de la ciclosporine, sont un dysfonctionnement renal, un tremblement, un hirsutisme, une hypertension arterielle, une diarrhee, une anorexie, des nausees et des vomissements.

De nombreux effets indesirables associes au traitement par la ciclosporine sont dose-dependants et sensibles a une reduction de la dose. Dans les differentes indications, le profil global deffets indesirables est essentiellement le meme ; cependant, il y a des differences pour leur incidence et leur severite. Les effets indesirables sont plus frequents et, en general, plus severes chez les patients transplantes que chez les patients traites pour dautres indications a cause de la dose initiale plus elevee et de la duree plus longue du traitement requis apres transplantation.

Des reactions anaphylactoides ont ete observees apres l'administration intraveineuse (voir rubrique 4.4).

Infections et infestations

Les patients qui recoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et des protocoles therapeutiques incluant la ciclosporine, presentent un risque accru d'infections (infections virales, bacteriennes, fongiques et parasitaires) (voir rubrique 4.4). Ces infections peuvent etre generalisees ou localisees. Les infections preexistantes peuvent egalement s'aggraver et une reactivation d'infections a polyomavirus peut entrainer une nephropathie a polyomavirus (PVAN) ou une leuco-encephalopathie multifocale progressive (LEMP) associee au virus JC. Des cas graves et/ou fatals ont ete rapportes.

Tumeurs benignes, malignes et non specifiques (incluant des kystes et des polypes)

Les patients qui recoivent des traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et des protocoles therapeutiques incluant la ciclosporine, presentent un risque accru de developper des lymphomes ou des syndromes lymphoproliferatifs et d'autres cancers, en particulier de la peau. La frequence des cancers augmente avec l'intensite et la duree du traitement (voir rubrique 4.4). Certains cancers peuvent etre fatals.

Tableau recapitulatif des effets indesirables rapportes dans les etudes cliniques

Les effets indesirables observes dans les etudes cliniques (Tableau 1) sont presentes par classes de systemes dorganes MedDRA. Au sein de chaque classe de systeme dorgane, les effets indesirables sont presentes suivant un ordre de frequence decroissante. Au sein de chaque groupe de frequence, les effets indesirables sont presentes suivant un ordre de gravite decroissante. De plus, pour chaque effet indesirable, la categorie de frequence correspondante est presentee selon la convention suivante (CIOMS III) : tres frequent (? 1/10) ; frequent (? 1/100, < 1/10) ; peu frequent (? 1/1 000, < 1/100) ; rare (? 1/10 000, < 1/1 000) ; tres rare (< 1/10 000) et frequence indeterminee (ne peut etre estimee sur la base des donnees disponibles).

Tableau 1 : Effets indesirables rapportes dans les essais cliniques

Affections hematologiques et du systeme lymphatique

Frequent

Leucopenie

Peu frequent

Rare

Frequence indeterminee*

Thrombopenie, anemie

Syndrome hemolytique et uremique, anemie hemolytique microangiopathique

Microangiopathie thrombotique, purpura thrombocytopenique thrombotique

Troubles du metabolisme et de la nutrition

Tres frequent

Hyperlipidemie

Frequent

Hyperglycemie, anorexie, hyperuricemie, hyperkaliemie, hypomagnesemie

Affections du systeme nerveux

Tres frequent

Tremblement, cephalees

Frequent

Convulsions, paresthesies

Peu frequent

Rare

Tres rare

Frequence indeterminee*

Encephalopathie incluant syndrome d'encephalopathie posterieure reversible (PRES), signes et symptomes tels que convulsions, confusion, desorientation, diminution de la reactivite, agitation, insomnie, troubles visuels, cecite corticale, coma, paresies et ataxie cerebelleuse

Polyneuropathie motrice

deme retinien incluant deme papillaire, avec possibilite de troubles visuels secondaires a une hypertension intracranienne benigne

Migraine

Affections vasculaires

Tres frequent

Hypertension arterielle

Frequent

Bouffees de chaleur

Affections gastro-intestinales

Frequent

Nausees, vomissements, gene/douleurs abdominales, diarrhee, hyperplasie gingivale, ulcere gastroduodenal

Rare

Pancreatite

Affections hepatobiliaires

Frequent

Anomalies de la fonction hepatique (voir rubrique 4.4)

Frequence indeterminee*

Hepatotoxicite et lesions hepatiques incluant cholestase, ictere, hepatite et insuffisance hepatique, dans certains cas d'issue fatale (voir rubrique 4.4)

Affections de la peau et du tissu sous-cutane

Tres frequent

Hirsutisme

Frequent

Acne, hypertrichose

Peu frequent

Rash allergique

Affections musculo-squelettiques et systemiques

Frequent

Rare

Myalgies, crampes musculaires

Faiblesse musculaire, myopathie

Affections du rein et des voies urinaires

Tres frequent

Dysfonctionnement renal (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare

Troubles menstruels, gynecomastie

Troubles generaux et anomalies au site dadministration

Frequent

Fievre, fatigue

Peu frequent

deme, prise de poids

* Evenements indesirables rapportes apres commercialisation et dont la frequence n'est pas connue en raison de l'absence de denominateur connu.

Autres effets indesirables issus de l'experience apres commercialisation

Des cas d'hepatotoxicite et datteintes hepatiques, incluant cholestase, ictere, hepatite et insuffisance hepatique, ont fait lobjet de rapports sollicites ou de notifications spontanees chez des patients traites par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients presentant des comorbidites significatives, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de medicaments concomitants potentiellement hepatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantes, des issues fatales ont ete rapportees (voir rubrique 4.4).

Nephrotoxicite aigue et chronique

Les patients traites par inhibiteurs de la calcineurine (ICN), y compris la ciclosporine et des protocoles therapeutiques incluant la ciclosporine, presentent un risque accru datteinte renale aigue ou chronique (nephrotoxicite). Des cas associes a l'utilisation de Sandimmun ont ete rapportes dans les etudes cliniques et apres la commercialisation. Des cas de nephrotoxicite aigue ont rapporte des perturbations ioniques, tels qu'hyperkaliemie, hypomagnesemie et hyperuricemie. Des cas de modifications morphologiques chroniques tels que hyalinose arteriolaire, atrophie tubulaire et fibrose interstitielle ont ete rapportes (voir rubrique 4.4).

Population pediatrique

Des etudes cliniques ont inclus des enfants a partir de lage d'un an en employant la posologie standard de ciclosporine ; le profil de securite a ete comparable a celui observe chez l'adulte.

Declaration des effets indesirables suspectes

La declaration des effets indesirables suspectes apres autorisation du medicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport benefice/risque du medicament. Les professionnels de sante declarent tout effet indesirable suspecte via le systeme national de declaration : Agence nationale de securite du medicament et des produits de sante (Ansm) et reseau des Centres Regionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. SurdosageRetour en haut de la page

La DL50 de la ciclosporine administree par voie orale est de 2 329 mg/kg chez la souris, 1 480 mg/kg chez le rat et > 1 000 mg/kg chez le lapin. La DL50 lors de ladministration par voie intraveineuse est de 148 mg/kg chez la souris, 104 mg/kg chez le rat et 46 mg/kg chez le lapin.

Symptomes

L'experience en matiere de surdosage aigu avec la ciclosporine est limitee. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu'a 10 g (environ 150 mg/kg) ont eu des consequences cliniques relativement mineures, telles que vomissements, somnolence, cephalees, tachycardie et, chez quelques patients, une alteration moderement severe et reversible de la fonction renale. Toutefois, des symptomes graves d'intoxication ont ete rapportes apres un surdosage accidentel en ciclosporine par voie parenterale chez des nouveau-nes prematures.

Traitement

Dans tous les cas de surdosage, des mesures dordre general doivent etre suivies et des traitements symptomatiques administres. Dans les premieres heures qui suivent une administration orale, les vomissements provoques et le lavage gastrique peuvent etre utiles. La ciclosporine est peu dialysable et n'est pas bien eliminee par hemoperfusion sur charbon actif.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUESRetour en haut de la page

5.1. Proprietes pharmacodynamiquesRetour en haut de la page

Classe pharmacotherapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC : L04AD01

La ciclosporine (egalement connue sous le nom de ciclosporine A) est un polypeptide cyclique a 11 acides amines. Il sagit dun immunosuppresseur puissant, qui, chez l'animal, prolonge la survie des allogreffes de peau, cur, rein, pancreas, moelle osseuse, intestin grele ou poumon. Les etudes suggerent que la ciclosporine inhibe les reactions immunitaires a mediation cellulaire, y compris l'immunite de l'allogreffe, l'hypersensibilite retardee cutanee, l'encephalomyelite allergique experimentale, l'arthrite a l'adjuvant de Freund, la maladie du greffon contre l'hote (GVHD) et aussi la production d'anticorps dependante des lymphocytes T. Au niveau cellulaire, elle inhibe la production et la liberation de lymphokines, notamment l'interleukine 2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 du cycle cellulaire, et inhibe la liberation de lymphokines par les lymphocytes T actives lors de la stimulation antigenique.

Les donnees disponibles suggerent que laction de la ciclosporine sur les lymphocytes est specifique et reversible. Contrairement aux agents cytostatiques, elle ne diminue pas l'hematopoiese et na pas deffet sur les fonctions des cellules phagocytaires.

Des greffes d'organes solides et de moelle osseuse ont ete realisees avec succes chez l'Homme en utilisant la ciclosporine pour prevenir et traiter le rejet et la reaction du greffon contre l'hote. La ciclosporine a ete utilisee avec succes chez des patients transplantes hepatiques quils soient positifs ou negatifs au virus de l'hepatite C (VHC). Des effets benefiques du traitement par la ciclosporine ont egalement ete montres dans diverses pathologies dont lorigine auto-immune est etablie ou suspectee.

Population pediatrique

Il a ete montre que la ciclosporine est efficace dans le syndrome nephrotique cortico-dependant.

5.2. Proprietes pharmacocinetiquesRetour en haut de la page

Absorption

Apres administration orale de Sandimmun, le pic de concentration sanguine est obtenu en 1 a 6 heures. La biodisponibilite orale absolue apres administration de Sandimmun est de 20 a 50%. Labsorption de la ciclosporine est variable et peut etre influencee par la prise daliments. Une augmentation denviron 37% de lASC et de la Cmax a ete observee lorsque Sandimmun etait administre avec des repas riches en graisse. Dans lintervalle de dose therapeutique, le pic de concentration plasmatique et laire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps sont proportionnels a la dose ; cependant, pour le sang total la relation est non lineaire. La solution buvable de Sandimmun et les capsules molles de gelatine de Sandimmun sont bioequivalentes. Les variabilites inter et intra-individuelles varient de 18 a 74%.

Distribution

La ciclosporine se distribue largement dans l'espace extravasculaire, avec un volume apparent de distribution moyen de 3,5 l/kg. Dans le sang, la repartition est la suivante : 33-47 % dans le plasma, 4-9 % dans les lymphocytes, 5-12 % dans les granulocytes et 41-58 % dans les hematies. Dans le plasma, 90 % environ de la ciclosporine sont lies aux proteines, principalement les lipoproteines.

Biotransformation

La ciclosporine est fortement metabolisee en une quinzaine de metabolites. Le metabolisme se fait principalement au niveau hepatique via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et les principales voies metaboliques relevent de monohydroxylation, de dihydroxylation et des N-demethylation a differents endroits de la molecule. Tous les metabolites identifies jusqua present contiennent la structure peptidique intacte du composant parent ; certains possedent une faible activite immunosuppressive (jusqua un dixieme de medicament inchange).

Elimination

Les donnees disponibles sur la demi-vie delimination terminale de la ciclosporine sont tres variablesselon la methode de dosage employee et la population cible. La demi-vie delimination terminale varie de 6,3 heures chez les volontaires sains a 20,4 heures chez les patients presentant une maladie hepatique severe. Lexcretion est essentiellement biliaire, avec seulement 6% de la dose excretee dans l'urine apres administration orale, et avec moins de 1% sous forme inchangee (voir rubriques 4.2 et 4.4). La demi-vie delimination chez les patients transplantes renaux est denviron 11 heures, avec un intervalle compris entre 4 et 25 heures.

Populations particulieres

Patients insuffisants renaux

Dans une etude conduite chez des patients atteints d'insuffisance renale terminale, la clairance systemique representait les deux tiers environ de la clairance systemique moyenne atteinte chez des patients ayant une fonction renale normale. Moins de 1 % de la dose administree est elimine par dialyse.

Patients presentant une insuffisance hepatique

Une augmentation de lexposition de la ciclosporine denviron 2 a 3 fois a ete observee chez les patients presentant une insuffisance hepatique. Dans une etude conduite chez des patients atteints de maladie hepatique severe avec cirrhose prouvee par biopsie, la demi-vie d'elimination terminale a ete de 20,4 heures (extremes : 10,8 et 48,0 heures) contre 7,4 a 11,0 heures chez des sujets sains.

Population pediatrique

Les donnees de pharmacocinetiques chez des patients pediatriques recevant Sandimmun ou Neoral sont tres limitees. Chez 15 patients transplantes renaux ages de 3 a 16 ans, la clairance de la ciclosporine dans le sang total apres administration intra-veineuse de Sandimmun etait de 10,6+-3,7 ml/min/kg (analyse: RIA Cyclo-Trac specifique). Au cours dune etude chez 7 patients transplantes renaux ages de 2 a 16 ans, la clairance de la ciclosporine etait dans lintervalle 9,8-15,5 ml/min/kg. Chez 9 patients transplantes hepatiques ages de 0,65 a 6 ans, la clairance etait de 9,3+-5,4 ml/min/kg (analyse: CLHP). Par rapport aux donnees chez les patients adultes transplantes, la difference de la biodisponibilite entre Neoral et Sandimmun dans la population pediatrique est comparable a celle observee chez les adultes.

5.3. Donnees de securite precliniqueRetour en haut de la page

La ciclosporine per os n'a pas montre d'effet teratogene ni mutagene lors des tests standard (jusqu'a 17 mg/kg/jour chez le rat et 30 mg/kg/jour chez le lapin). A des doses toxiques (30 mg/kg/jour chez le rat et 100 mg/kg/jour chez le lapin, per os), la ciclosporine sest averee embryo et ftotoxique, comme l'ont indique l'augmentation de la mortalite pre et post-natale, la reduction du poids ftal et les retards de developpement du squelette.

Dans deux etudes publiees, des lapines exposees a la ciclosporine in utero (a la dose de 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanee) ont presente une reduction du nombre de nephrons, une hypertrophie renale, une hypertension systemique et l'installation progressive d'une insuffisance renale jusqu'a lage de 35 semaines. Lincidence des communications interventriculaires a ete trouvee augmentee chez les ftus portes par des rates gravides ayant recu 12 mg/kg/jour de ciclosporine par voie intraveineuse (soit deux fois la dose intraveineuse recommandee chez l'Homme). Ces resultats n'ont pas ete observes dans d'autres especes et on ne connait pas leur pertinence chez l'Homme. Aucune alteration de la fertilite n'a ete montree dans les etudes chez des rats males et femelles.

De nombreux tests de genotoxicite in vitro et in vivo ont ete menes avec la ciclosporine et ils nont pas montre de potentiel mutagenique cliniquement pertinent.

Les etudes de carcinogenicite ont ete conduites chez des rats et souris males et femelles. Dans letude de 78 semaines chez la souris a des doses de 1, 4 et 16 mg/kg/jour, une tendance statistiquement significative a laugmentation des lymphomes lymphocytiques a ete trouvee chez les femelles et, chez les males qui avaient recu la dose moyenne, lincidence des carcinomes hepatocellulaires a ete significativement superieure aux valeurs temoins. Dans letude de 24 mois chez le rat a des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg/jour, la frequence d'adenomes langerhansiens a ete statistiquement plus elevee chez les animaux traites a la dose faible que chez les temoins. La frequence des carcinomes hepatocellulaires et des adenomes pancreatiques etait independante de la dose administree.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUESRetour en haut de la page

6.1. Liste des excipientsRetour en haut de la page

Contenu de la capsule

Ethanol anhydre

Huile de mais interesterifiee

Huile de mais raffinee

Enveloppe de la capsule

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E 171)

Glycerol a 85%

Sirop de sorbitol

Gelatine

6.2. IncompatibilitesRetour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Duree de conservationRetour en haut de la page

3 ans.

6.4. Precautions particulieres de conservationRetour en haut de la page

Les capsules doivent etre laissees dans les plaquettes jusqua leur utilisation. A conserver a une temperature ne depassant pas 30degC. Lorsque la plaquette est ouverte, une odeur caracteristique se remarque, ceci est normal et ne signifie pas quil y a un probleme avec la capsule.

6.5. Nature et contenu de l'emballage exterieurRetour en haut de la page

Plaquettes aluminium/aluminium avec une feuille daluminium sur la face inferieure et une feuille daluminium sur la face superieure.

30 capsules molles sous plaquettes (PVC/Aluminium/Aluminium verni).

50 capsules molles sous plaquettes (PVC/Aluminium/Aluminium verni).

6.6. Precautions particulieres delimination et de manipulationRetour en haut de la page

Pas d'exigences particulieres.

Tout produit non utilise ou dechet doit etre elimine conformement a la reglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHERetour en haut de la page

Novartis Pharma S.A.S

2 - 4 rue Lionel Terray

92500 Rueil-Malmaison

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHERetour en haut de la page

*558 564-3 ou 34009 558 564-3 6 : 30 capsules molles sous plaquettes (PVC/Aluminium/ Aluminium verni).

*346 303-1 ou 34009 346 303-1 6 : 50 capsules molles sous plaquettes (PVC/Aluminium/ Aluminium verni).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATIONRetour en haut de la page

[a completer par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTERetour en haut de la page

[a completer par le titulaire]

11. DOSIMETRIERetour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESRetour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitaliere dune duree de 6 mois.

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Ce medicament n'est plus commercialise.

source: ANSM - Mis a jour le : 27/06/2014

Denomination du medicament

SANDIMMUN 50 mg, capsules molles

Ciclosporine

Encadre

Veuillez lire attentivement l'integralite de cette notice avant de prendre ce medicament.

*Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

*Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus dinformations a votre medecin ou a votre pharmacien.

*Ce medicament vous a ete personnellement prescrit. Ne le donnez jamais a quelquun dautre, meme en cas de symptomes identiques, cela pourrait lui etre nocif.

*Si lun des effets indesirables devient grave ou si vous remarquez un effet indesirable non mentionne dans cette notice, parlez-en a votre medecin ou a votre pharmacien.

Sommaire notice

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que SANDIMMUN 50 mg, capsules molles et dans quel cas est-il utilise ?

2. Quelles sont les informations a connaitre avant de prendre SANDIMMUN 50 mg, capsules molles ?

3. Comment prendre SANDIMMUN 50 mg, capsules molles ?

4. Quels sont les effets indesirables eventuels ?

5. Comment conserver SANDIMMUN 50 mg, capsules molles ?

6. Informations supplementaires.

1. QUEST-CE QUE SANDIMMUN 50 mg, capsules molles ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?Retour en haut de la page

Classe pharmacotherapeutique

Qu'est-ce que SANDIMMUN ?

Le nom de votre medicament est SANDIMMUN. Il contient la substance active ciclosporine. Il appartient a un groupe de medicaments connus sous le nom d'agents immunosuppresseurs. Ces medicaments sont utilises pour diminuer les reactions immunitaires de l'organisme.

Indications therapeutiques

Dans quel cas SANDIMMUN 50 mg, capsules molles est-il utilise et comment agit-il ?

*Si vous avez eu une greffe d'organe, de moelle osseuse ou de cellules souches, la fonction de SANDIMMUN est de controler votre systeme immunitaire. SANDIMMUN empeche le rejet des organes greffes en bloquant le developpement de certaines cellules qui sinon attaqueraient les tissus greffes.

*Si vous souffrez d'une maladie auto-immune, dans laquelle votre systeme immunitaire attaque vos propres cellules, SANDIMMUN stoppe cette reaction immunitaire. Ces maladies peuvent etre des affections oculaires menacant votre vision (uveite endogene, y compris uveite de Behcet), les formes severes de certaines maladies de la peau (dermatite atopique ou eczema et psoriasis), une polyarthrite rhumatoide severe ou une maladie renale appelee syndrome nephrotique.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE SANDIMMUN 50 mg, capsules molles ? Retour en haut de la page

Liste des informations necessaires avant la prise du medicament

Si vous prenez SANDIMMUN apres une greffe, il ne pourra vous etre prescrit que par un medecin ayant l'experience des greffes et/ou des maladies auto-immunes.

Les conseils donnes dans cette notice peuvent varier selon que vous prenez le medicament pour une greffe ou pour une maladie auto-immune.

Respectez attentivement les instructions de votre medecin. Elles peuvent etre differentes des informations generales presentees dans cette notice.

Si votre medecin vous a informe(e) d'une intolerance a certains sucres, contactez-le avant de prendre ce medicament.

Contre-indications

Ne prenez jamais SANDIMMUN 50 mg, capsules molles :

*si vous etes allergique (hypersensible) a la ciclosporine ou a l'un des autres composants contenus dans ce medicament (mentionnes dans la rubrique 6).

*avec des produits contenant de lHypericum perforatum (millepertuis)

*avec des produits contenant du dabigatran etexilate (utilise pour eviter la formation de caillots sanguins suite a une intervention chirurgicale) ou bosentan et aliskiren (utilises pour reduire lhypertension arterielle).

Ne prenez pas SANDIMMUN et informez votre medecin si vous etes dans lune des situations mentionnees ci-dessus. En cas de doute, consultez votre medecin avant de prendre SANDIMMUN.

Precautions d'emploi ; mises en garde speciales

Faites attention avec SANDIMMUN 50 mg, capsules molles :

Avant et pendant le traitement par SANDIMMUN, prevenez immediatement votre medecin dans les cas suivants :

*si vous avez des signes d'infection, tels que fievre ou mal de gorge. SANDIMMUN deprime le systeme immunitaire et pourrait egalement affecter la capacite de votre corps a combattre les infections,

*si vous avez des problemes hepatiques,

*si vous avez des problemes de reins. Votre medecin effectuera des examens de sang reguliers et pourra modifier la dose de votre traitement, si necessaire,

*si vous presentez une elevation de la tension arterielle. Votre medecin controlera regulierement votre tension arterielle et pourra vous donner un medicament pour diminuer la tension arterielle, si necessaire,

*si vous avez de faibles taux de magnesium dans le corps. Votre medecin pourra vous donner des supplements de magnesium a prendre, notamment juste apres l'operation si vous avez beneficie d'une greffe,

*si vous avez des taux eleves de potassium dans le sang,

*si vous souffrez de crises de goutte,

*si vous avez besoin d'une vaccination.

Si vous vous trouvez dans l'une des situations mentionnees ci-dessus avant le traitement ou au cours du traitement par SANDIMMUN, prevenez immediatement votre medecin.

Exposition au soleil et protection contre le soleil

SANDIMMUN deprime votre systeme immunitaire. Cela augmente votre risque de developper des cancers, en particulier des cancers de la peau et du systeme lymphoide. Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons UV en :

*Portant des vetements protecteurs appropries.

*Appliquant souvent un ecran solaire avec un indice de protection eleve.

Demandez conseil a votre medecin avant de prendre SANDIMMUN :

*si vous avez ou avez eu des problemes lies a l'alcool,

*si vous souffrez d'epilepsie,

*si vous avez des problemes hepatiques,

*si vous etes enceinte,

*si vous allaitez.

*si ce medicament est prescrit pour un enfant.

Si vous etes dans l'une des situations mentionnees ci-dessus (ou si vous avez un doute), adressez-vous a votre medecin avant de prendre SANDIMMUN. En effet, ce medicament contient de l'alcool (voir rubrique ci-dessous, SANDIMMUN contient de l'ethanol).

Surveillance au cours de votre traitement par SANDIMMUN

Votre medecin controlera :

*les taux de ciclosporine dans votre sang, notamment si vous avez beneficie d'une greffe,

*votre pression arterielle avant le debut de votre traitement, puis regulierement pendant le traitement,

*le bon fonctionnement de votre foie et de vos reins,

*vos lipides sanguins (graisses).

Pour toutes questions sur la maniere dont SANDIMMUN agit ou sur la raison pour laquelle ce medicament vous a ete prescrit, demandez plus dinformations a votre medecin.

De plus, si vous prenez SANDIMMUN pour une maladie non liee a une greffe (uveite intermediaire ou posterieure et uveite de Behcet, dermatite atopique, polyarthrite rhumatoide severe ou syndrome nephrotique), ne prenez pas SANDIMMUN :

*si vous avez des problemes de reins (a l'exception d'un syndrome nephrotique),

*si vous avez une infection qui n'est pas controlee par les medicaments,

*si vous souffrez dun cancer, quel que soit son type,

*si vous avez une tension arterielle elevee (hypertension arterielle) qui n'est pas controlee par les medicaments. Si une hypertension arterielle apparait au cours du traitement et que celle-ci ne peut pas etre controlee, SANDIMMUN devra etre arrete par votre medecin.

Ne prenez pas SANDIMMUN si vous etes dans l'une des situations ci-dessus. En cas de doute, adressez-vous a votre medecin ou a votre pharmacien avant de prendre SANDIMMUN.

Si vous etes traite pour une uveite de Behcet, votre medecin vous surveillera avec une attention particuliere si vous presentez des symptomes neurologiques (par exemple : augmentation des pertes de memoire, changements de la personnalite avec le temps, troubles psychiatriques ou de l'humeur, sensation de brulure dans les membres, diminution de la sensibilite dans les membres, sensation de picotement dans les membres, faiblesse dans les membres, troubles de la marche, maux de tete avec ou sans nausees et vomissements, troubles de la vision y compris limitation des mouvements du globe oculaire).

Votre medecin vous surveillera etroitement si vous etes age et que vous etes traite pour un psoriasis ou une dermatite atopique. Si SANDIMMUN vous a ete prescrit pour traiter un psoriasis ou une dermatite atopique, vous ne devez etre expose ni a une phototherapie ni aux UVB au cours du traitement.

Enfants et adolescents

SANDIMMUN ne doit pas etre administre a des enfants en dehors d'une greffe, sauf pour le traitement du syndrome nephrotique.

Sujets ages (65 ans et plus)

L'experience avec SANDIMMUN chez le patient age est limitee. Votre medecin surveillera le bon fonctionnement de vos reins. Si vous avez plus de 65 ans et que vous souffrez de psoriasis ou de dermatite atopique, vous ne devrez etre traite par SANDIMMUN que si votre maladie est particulierement severe.

Interactions avec d'autres medicaments

Utilisation d'autres medicaments

Si vous prenez ou avez pris recemment un autre medicament, y compris un medicament obtenu sans ordonnance, parlez-en a votre medecin ou a votre pharmacien.

En particulier, informez votre medecin ou pharmacien si vous prenez l'un des medicaments suivants avant ou pendant le traitement par SANDIMMUN :

*Medicaments pouvant modifier vos taux de potassium. Il s'agit des medicaments qui contiennent du potassium, des supplements de potassium, des diuretiques appeles diuretiques epargneurs de potassium et de certains medicaments qui diminuent la tension arterielle.

*Methotrexate. Ce medicament est utilise pour traiter les tumeurs, le psoriasis severe et la polyarthrite rhumatoide severe.

*Medicaments pouvant augmenter ou diminuer le taux de ciclosporine (la substance active contenue dans SANDIMMUN) dans votre sang. Votre medecin pourra controler le taux de ciclosporine dans votre sang lors de l'instauration ou de l'arret du traitement par d'autres medicaments.

oLes medicaments qui peuvent augmenter le taux de ciclosporine dans votre sang sont les suivants : antibiotiques (tels que erythromycine ou azithromycine), antifongiques (voriconazole, itraconazole), medicaments utilises pour des problemes cardiaques ou une hypertension arterielle (diltiazem, nicardipine, verapamil, amiodarone), metoclopramide (utilise pour stopper les nausees), contraceptifs oraux, danazol (utilise pour traiter les troubles menstruels), medicaments utilises pour traiter la goutte (allopurinol), acide cholique et derives (utilises pour traiter les calculs biliaires), inhibiteurs de protease utilises pour traiter l'infection par le VIH, imatinib (utilise pour traiter les leucemies ou les cancers), colchicine, telaprevir (utilise pour traiter les hepatites C).

oLes medicaments qui peuvent diminuer le taux de ciclosporine dans votre sang sont les suivants : barbituriques (utilises pour vous aider a dormir), certains medicaments anticonvulsivants (tels que carbamazepine ou phenytoine), octreotide (utilise pour traiter les acromegalies ou les tumeurs neuroendocrines situees dans lintestin), antibiotiques utilises pour traiter une tuberculose, orlistat (utilise pour favoriser la perte de poids), medicaments a base de plantes contenant du millepertuis, ticlopidine (utilisee apres un accident vasculaire cerebral), certains medicaments qui diminuent la tension arterielle (bosentan) et terbinafine (antifongique utilise pour traiter les infections des orteils et des ongles).

*Medicaments pouvant affecter vos reins. Il s'agit des medicaments suivants : antibiotiques (gentamicine, tobramycine, ciprofloxacine), antifongiques contenant de l'amphotericine B, medicaments utilises dans les infections urinaires qui contiennent du trimethoprime, medicaments anticancereux contenant du melphalan, medicaments utilises pour diminuer la quantite d'acide dans votre estomac (inhibiteurs de la secretion acide de la famille des anti-H2), tacrolimus, antidouleurs (anti-inflammatoires non steroidiens tels que le diclofenac), fibrates (utilises pour diminuer la quantite de graisses dans le sang).

*Nifedipine. Ce medicament est utilise pour traiter l'hypertension arterielle et les douleurs cardiaques. Si vous prenez la nifedipine pendant votre traitement par la ciclosporine, il se peut que vos gencives gonflent au-dessus de vos dents.

*Digoxine (utilisee pour traiter les problemes cardiaques), medicaments qui diminuent le cholesterol (inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase, egalement appeles statines), prednisolone, etoposide (utilise pour traiter le cancer), repaglinide (antidiabetique oral), immunosuppresseurs (everolimus, sirolimus), ambrisentan et une categorie de medicaments anticancereux appeles anthracyclines (comme la doxorubicine).

Si vous etes dans l'une quelconque des situations mentionnees ci-dessus (ou en cas de doute), adressez-vous a votre medecin ou a votre pharmacien avant de prendre SANDIMMUN.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Ne prenez pas SANDIMMUN avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse car ceux-ci peuvent modifier l'action de SANDIMMUN.

Interactions avec les produits de phytotherapie ou therapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Demandez conseil a votre medecin ou a votre pharmacien avant de prendre ce medicament. Votre medecin vous expliquera quels sont les risques potentiels du traitement par SANDIMMUN pendant la grossesse.

*Prevenez votre medecin si vous etes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. L'experience avec SANDIMMUN chez la femme enceinte est limitee. D'une facon generale, SANDIMMUN ne doit pas etre pris pendant la grossesse. Si vous devez prendre ce medicament, votre medecin discutera avec vous des benefices et des risques potentiels de la prise de ce medicament pendant la grossesse.

*Prevenez votre medecin si vous allaitez. Il est deconseille d'allaiter pendant le traitement par SANDIMMUN car la ciclosporine, la substance active, passe dans le lait maternel. Cela pourrait nuire a votre enfant.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude a conduire des vehicules ou a utiliser des machines

Conduite de vehicules et utilisation de machines

Sandimmun contient de l'alcool. Cela pourrait alterer votre aptitude a conduire des vehicules et a utiliser des machines.

Liste des excipients a effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de SANDIMMUN 50 mg, capsules molles

SANDIMMUN contient de l'ethanol

Ce medicament contient environ 12,8 % v/v d'ethanol (alcool), c.-a-d. jusqua 500 mg par dose pour les doses utilisees chez les patients transplantes, ce qui equivaut a pres de 15 ml de biere ou 5 ml de vin par dose.

Lutilisation de ce medicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit etre prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes a haut risque tels que les insuffisants hepatiques, les epileptiques ou les patients presentant une lesion cerebrale.

SANDIMMUN contient du sorbitol

Lutilisation de ce medicament est deconseillee chez les patients presentant une intolerance au fructose (maladie hereditaire rare).

3. COMMENT PRENDRE SANDIMMUN 50 mg, capsules molles ?Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Respectez toujours la posologie indiquee par votre medecin. En cas de doute, consultez votre medecin.

Ne prenez pas plus que la dose recommandee.

La dose de ce medicament sera soigneusement ajustee a vos propres besoins par votre medecin. Une trop grande quantite de ce medicament peut alterer le fonctionnement de vos reins. Vous aurez des examens de sang reguliers et des visites a l'hopital, notamment apres une greffe. Cela vous permettra de discuter avec votre medecin de votre traitement et de lui faire part de vos problemes eventuels.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Frequence d'administration et Duree du traitement

Quelle quantite de SANDIMMUN faut-il prendre ?

Votre medecin determinera la dose de SANDIMMUN qui vous convient. Cette dose depend de votre poids et de la raison pour laquelle vous prenez ce medicament. Votre medecin vous dira egalement a quelle frequence vous devez prendre votre medicament.

*Chez l'adulte :

Greffe d'organe, de moelle osseuse ou de cellules souches

oLa dose quotidienne totale est generalement comprise entre 2 mg et 15 mg par kilogramme de votre poids. Cette dose est repartie en 2 prises.

oEn regle generale, des doses plus fortes sont utilisees avant et juste apres la greffe. Des doses plus faibles sont utilisees apres stabilisation de votre greffe d'organe ou de moelle osseuse.

oVotre medecin ajustera votre dose afin de vous administrer celle qui est ideale pour vous. Pour cela, votre medecin pourra avoir besoin de faire certains examens sanguins.

Uveite endogene

oLa dose quotidienne totale est generalement comprise entre 5 mg et 7 mg par kilogramme de votre poids. Cette dose est repartie en 2 prises.

Syndrome nephrotique

oLa dose quotidienne totale chez l'adulte est generalement de 5 mg par kilogramme de votre poids. Cette dose est repartie en 2 prises. Chez les patients souffrant de problemes de reins, la premiere dose prise chaque jour ne doit pas depasser 2,5 mg par kilogramme de votre poids.

Polyarthrite rhumatoide severe

oLa dose quotidienne totale est generalement comprise entre 3 mg par kilogramme de votre poids et 5 mg par kilogramme de votre poids. Cette dose est repartie en 2 prises.

Psoriasis et dermatite atopique

oLa dose quotidienne totale est generalement comprise entre 2,5 mg par kilogramme de poids et 5 mg par kilogramme de poids. Cette dose est repartie en 2 prises.

*Chez lenfant :

Syndrome nephrotique

oLa dose quotidienne totale chez l'enfant est generalement de 6 mg par kilogramme de poids. Cette dose est repartie en 2 prises. Chez les patients souffrant de problemes de reins, la premiere dose prise chaque jour ne doit pas depasser 2,5 mg par kilogramme de poids.

Veillez a toujours prendre ce medicament en suivant exactement les indications de votre medecin et ne modifiez jamais la dose vous-meme, meme si vous vous sentez bien.

Si votre medecin vous passe dune formulation orale de ciclosporine a une autre

Apres le changement d'une formulation orale de ciclosporine pour une autre :

*Votre medecin vous surveillera plus etroitement pendant une courte periode.

*Il se peut que vous presentiez des effets indesirables. Dans ce cas, prevenez votre medecin ou votre pharmacien. Il est possible que votre dose doive etre changee. Ne changez jamais la dose vous-meme, sauf si un medecin vous a demande de le faire.

Quand prendre SANDIMMUN ?

Prenez SANDIMMUN a la meme heure chaque jour. Cela est tres important si vous avez beneficie d'une greffe.

Comment prendre SANDIMMUN ?

Votre dose quotidienne doit toujours etre administree en 2 prises separees.

Sortir les capsules de la plaquette. Avalez les capsules entieres avec de leau.

Pendant combien de temps faut-il prendre SANDIMMUN ?

Votre medecin vous dira pendant combien de temps vous devrez prendre SANDIMMUN. Cela depend de la raison pour laquelle vous prenez ce medicament : apres une greffe, pour le traitement d'une maladie severe de la peau, d'une polyarthrite rhumatoide, d'une uveite ou d'un syndrome nephrotique. Dans le cas du traitement dune eruption severe, le traitement dure generalement 8 semaines.

Vous devez continuer a prendre SANDIMMUN aussi longtemps que votre medecin vous la prescrit.

Si vous avez des questions sur la duree du traitement par SANDIMMUN, adressez-vous a votre medecin ou a votre pharmacien.

Symptomes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de SANDIMMUN 50 mg, capsules molles que vous nauriez du :

Si vous avez pris accidentellement une quantite plus importante de votre medicament que vous n'auriez du, prevenez immediatement votre medecin ou rendez-vous aux urgences de l'hopital le plus proche. Vous pourriez avoir besoin de soins medicaux.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre SANDIMMUN 50 mg, capsules molles :

*Si vous avez oublie de prendre une dose, prenez-la des que vous vous en apercevez. Cependant, sil est presque lheure de votre prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliee. Puis continuez a prendre votre traitement normalement.

*Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublie de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arretez de prendre SANDIMMUN 50 mg, capsules molles :

Vous ne devez pas arreter de prendre SANDIMMUN a moins que votre medecin ne vous lait demande.

Continuez a prendre SANDIMMUN meme si vous vous sentez bien. L'arret de votre traitement par SANDIMMUN peut augmenter le risque de rejet de votre organe greffe.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce medicament, demandez plus dinformations a votre medecin ou a votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?Retour en haut de la page

Description des effets indesirables

Comme tous les medicaments, SANDIMMUN 50 mg, capsules molles est susceptible d'avoir des effets indesirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Certains effets indesirables peuvent etre graves

Prevenez immediatement votre medecin si vous remarquez l'un des effets indesirables graves suivants :

*Comme d'autres medicaments qui agissent sur le systeme immunitaire, il est possible que la ciclosporine influence la capacite de votre corps a combattre les infections et entraine le developpement de tumeurs ou autres cancers, en particulier de la peau. Les signes dinfections peuvent etre de la fievre ou un mal de gorge.

*Modifications de votre vue, perte de coordination, maladresse, perte de memoire, difficultes a parler ou a comprendre ce que les autres disent et faiblesse musculaire peuvent etre les signes d'une infection du cerveau appelee leuco-encephalopathie multifocale progressive.

*Problemes cerebraux avec des signes tels que convulsions, confusion, sensation de desorientation, diminution de la reactivite, changements de personnalite, sensation d'agitation, somnolence, changements de la vue, cecite, coma, paralysie d'une partie ou de tout le corps, raideur du cou, perte de coordination avec ou sans troubles de l'elocution ou mouvements inhabituels des yeux.

*Gonflement a l'arriere de l'il, pouvant s'accompagner d'une vision trouble. Vous pourriez egalement avoir une alteration de la vision en raison de la pression plus elevee a l'interieur de la tete (hypertension intracranienne benigne).

*Problemes et lesions hepatiques avec ou sans jaunissement de la peau et des yeux, nausees, perte d'appetit et urines foncees.

*Problemes de reins, pouvant reduire de maniere importante la quantite d'urine produite.

*Faible taux de globules rouges ou de plaquettes. Les signes sont notamment une paleur de la peau, une sensation de fatigue, un essoufflement, des urines foncees (signe de degradation des globules rouges), des ecchymoses ou des saignements sans raison apparente, un sentiment de confusion, une sensation de desorientation, une diminution de la vigilance et des problemes de reins.

Les autres effets indesirables incluent :

Effets indesirables tres frequents :Ces effets indesirables peuvent affecter plus d'1 personne sur 10.

*Problemes de reins.

*Hypertension arterielle.

*Maux de tete.

*Secousses de votre corps que vous ne pouvez pas controler.

*Croissance excessive des poils sur le corps et le visage.

*Taux eleve de lipides dans le sang.

*Si vous ressentez lun de ces effets comme grave, parlez-en a votre medecin.

*Effets indesirables frequents : Ces effets indesirables peuvent affecter entre 1 et 10 personnes sur 100.

*Crises convulsives (convulsions).

*Problemes hepatiques.

*Taux eleve de sucre dans le sang.

*Fatigue.

*Manque dappetit.

*Nausees (mal au coeur), vomissements, douleurs abdominales, constipation, diarrhee.

*Croissance excessive des cheveux.

*Acne, bouffees de chaleur.

*Fievre.

*Faible taux de globules blancs.

*Sensation d'engourdissement ou de picotements.

*Douleurs musculaires, spasmes musculaires.

*Ulcere de l'estomac.

*Gonflement de la gencive qui peut recouvrir les dents

*Taux eleve dacide urique et de potassium dans le sang, taux faible de magnesium dans le sang.

Si vous ressentez lun de ces effets comme grave, parlez-en a votre medecin.

Effets indesirables peu frequent : Ces effets indesirables peuvent affecter entre 1 et 10 personnes sur 1 000.

*Symptomes de troubles cerebraux avec des crises convulsives soudaines, confusion, insomnie, desorientation, troubles de la vision, perte de connaissance, sensation de faiblesse dans les membres, diminution des mouvements.

*Eruption.

*Gonflement general.

*Prise de poids.

*Faible taux de globules rouges, faible taux de plaquettes dans le sang qui peut augmenter le risque de saignements.

Si vous ressentez lun de ces effets comme grave, parlez-en a votre medecin.

Effets indesirables rares : Ces effets indesirables peuvent affecter entre 1 et 10 personnes sur 10 000.

*Problemes nerveux avec engourdissement ou picotement dans les doigts et les orteils.

*Inflammation du pancreas avec des douleurs severes de la partie superieure de l'estomac.

*Faiblesse dans les muscles, perte de force musculaire, douleur dans les muscles des jambes ou des mains ou a un autre endroit de votre corps.

*Destruction des globules rouges, lie a un probleme renal avec des symptomes tels quun gonflement du visage, de lestomac, des mains et/ou des pieds, diminution de la quantite durine produite, difficultes a respirer, douleurs dans la poitrine, crises convulsives, perte de connaissance.

*Changements du cycle menstruel, augmentation de volume des seins chez les hommes.

Si vous ressentez lun de ces effets comme grave, parlez-en a votre medecin.

Effets indesirables tres rares : Ces effets indesirables peuvent affecter entre 1 et 10 personnes sur 100 000.

*Gonflement a larriere de lil qui peut etre associe a une augmentation de la pression a l'interieur de la tete et une alteration de la vision.

Si vous ressentez cet effet comme grave, parlez-en a votre medecin.

Autres effets indesirables dont la frequence est indeterminee : la frequence ne peut etre estimee sur la base des donnees disponibles.

*Problemes hepatiques graves avec ou sans coloration jaune des yeux ou de la peau, des nausees (mal au coeur), manque dappetit, coloration foncee des urines, gonflement du visage, des pieds, des mains et/ou du corps entier.

*Saignements sous la peau ou apparition de tache violette sur la peau, saignements soudain sans cause apparente.

*Migraine ou maux de tete severes s'accompagnant souvent de nausees et de vomissements et sensibilite a la lumiere.

Si vous ressentez lun de ces effets comme grave, parlez-en a votre medecin.

Si vous remarquez des effets indesirables non mentionnes dans cette notice, ou si certains effets indesirables deviennent graves, veuillez en informer votre medecin ou votre pharmacien.

Effets indesirables supplementaires chez les enfants et les adolescents

Il n'y a aucun effet indesirable supplementaire a attendre chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.

Declaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indesirable, parlez-en a votre medecin ou votre pharmacien ou a votre infirmier/ere. Ceci sapplique aussi a tout effet indesirable qui ne serait pas mentionne dans cette notice. Vous pouvez egalement declarer les effets indesirables directement via le systeme national de declaration : Agence nationale de securite du medicament et des produits de sante (Ansm) et reseau des Centres Regionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indesirables, vous contribuez a fournir davantage dinformations sur la securite du medicament.

5. COMMENT CONSERVER SANDIMMUN 50 mg, capsules molles ?Retour en haut de la page

Tenir ce medicament hors de la portee et de la vue des enfants.

Date de peremption

Ne pas utiliser SANDIMMUN 50 mg, capsules molles apres la date de peremption mentionnee sur lemballage.

Conditions de conservation

Ne conservez pas vos capsules dans un endroit chaud (temperature maximale 30degC).

Laisser vos capsules dans les plaquettes. Sortez-les uniquement au moment de prendre votre medicament.

Si necessaire, mises en garde contre certains signes visibles de deterioration

Lorsque la plaquette est ouverte, une odeur caracteristique se remarque. Ceci est normal et ne signifie pas quil y a un probleme avec les capsules.

Les medicaments ne doivent pas etre jetes au tout a legout ou avec les ordures menageres. Demandez a votre pharmacien ce quil faut faire des medicaments inutilises. Ces mesures permettront de proteger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRESRetour en haut de la page

Liste complete des substances actives et des excipients

Que contient SANDIMMUN 50 mg, capsules molles ?

La substance active est :

Ciclosporine.......... 50,00 mg

Chaque capsule contient 50 mg de ciclosporine.

Les autres composants sont :

Contenu de la capsule : ethanol anhydre, huile de mais interesterifiee, huile de mais raffinee.

Enveloppe de la capsule : Oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E 171), glycerol a 85%, sirop de sorbitol, gelatine.

Forme pharmaceutique et contenu

Quest ce que SANDIMMUN 50 mg, capsules molles et contenu de lemballage exterieur ?

Les capsules molles de Sandimmun 50 mg sont jaune mais et oblongues.

Toutes les presentations peuvent ne pas etre commercialisees.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marche et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la liberation des lots, si different

Titulaire

Novartis Pharma S.A.S

2 - 4 rue Lionel Terray

92500 Rueil-Malmaison

FRANCE

Exploitant

Novartis Pharma S.A.S

2 - 4 rue Lionel Terray

92500 Rueil-Malmaison

FRANCE

Fabricant

Novartis Pharma S.A.S

2 - 4 rue Lionel Terray

92500 Rueil-Malmaison

FRANCE

Noms du medicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Europeen

Conformement a la reglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La derniere date a laquelle cette notice a ete approuvee est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations detaillees sur ce medicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations reservees aux professionnels de sante

Sans objet.

Autres

Sans objet.

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