ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé


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source: ANSM - Mis à jour le : 04/06/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 496,3 mg de chlorhydrate de valganciclovir équivalent à 450 mg de valganciclovir (sous forme de base).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés de forme ovale, convexe, de couleur rose, portant en relief la mention « VGC » sur une face et la mention « 450 » sur lautre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ROVALCYTE est indiqué dans le traitement dattaque et le traitement dentretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints de syndrome dimmunodéficience acquise (SIDA).

ROVALCYTE est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation dorgane solide à partir dun donneur CMV-positif.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Attention Il est essentiel dobserver strictement les recommandations posologiques afin déviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).­

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par le valganciclovir oral à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour.

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

Traitement dattaque de la rétinite à CMV

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitement dattaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir rubrique 4.4).

Traitement dentretien de la rétinite à CMV

En poursuite dun traitement dattaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) une fois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Le traitement dattaque peut être répété chez les patients dont la rétinite saggrave. Toutefois, la possibilité dune résistance virale au médicament devra être envisagée.

La durée du traitement dentretien doit être déterminée au cas par cas.

Population pédiatrique

La tolérance et lefficacité de ROVALCYTE dans le traitement de la rétinite à CMV nont pas été établies au cours détudes cliniques adéquates et bien contrôlées chez des enfants.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusquà 200 jours après la transplantation (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés dun organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de ROVALCYTE dosés à 450 mg) une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Lorsque cela est possible, les comprimés doivent être administrés pendant un repas.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe dorgane solide, dès la naissance, qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienne unique recommandée de ROVALCYTE est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr), calculée avec la formule de Schwartz (ClCrS), selon léquation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de la surface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz dépasse 150 ml/mn/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/mn/1,73 m² doit être utilisée dans léquation :

SC Mosteller (m2) =

k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de ladulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peut également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusquà 200 jours après la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe dorgane solide autre que le rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusquà 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à lincrément de 25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permet dadministrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés de ROVALCYTE peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si le patient est en mesure davaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement et de prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puis dadapter la posologie en conséquence au cours de la période de prophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Population pédiatrique :

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe dorgane solide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient et de sa surface corporelle.

Patients âgés :

La sécurité et lefficacité nont pas été établies dans cette population. Aucune étude na été menée chez les patients âgés de plus de 65 ans. Étant donné que la fonction rénale diminue avec lâge, ROVALCYTE doit être administré aux patients âgés avec une attention particulière sur létat de leur fonction rénale (voir le tableau ci-dessous) (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante :

Chez lhomme =

(140 - âge [ans]) x (poids corporel [kg])

(72) x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez lhomme

ClCr (ml/min)

Posologie du valganciclovir

Traitement dattaque

Posologie du valganciclovir

Traitement dentretien

Prophylaxie

³ 60

900 mg (2 comprimés) 2 fois par jour

900 mg (2 comprimés) 1 fois par jour

40 - 59

450 mg (1 comprimé) 2 fois par jour

450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour

25 - 39

450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

10 - 24

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

450 mg (1 comprimé) 2 fois par semaine

< 10

Non recommandé

Non recommandé

Patients hémodialysés :

Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il nest pas possible de recommander une posologie. De ce fait, ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques :

La sécurité et lefficacité de ROVALCYTE comprimés nont pas été établies chez linsuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au cours du traitement par ROVALCYTE, ladministration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou linterruption du traitement doivent être envisagées (voir rubrique 4.4).

Mode dadministration

ROVALCYTE est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Chez les enfants qui ne sont pas en mesure davaler les comprimés pelliculés, ROVALCYTE poudre pour solution buvable peut être administré.

Précautions à prendre avant de manipuler ou dadministrer le médicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. ROVALCYTE étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez lhomme, des précautions doivent être prises pour la manipulation de comprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment au savon et à leau ; rincer les yeux abondamment à leau stérile ou à leau courante en labsence deau stérile.

4.3. Contre-indications  

ROVALCYTE est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

ROVALCYTE est contre-indiqué durant lallaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de laciclovir et du penciclovir, une réaction dhypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. ROVALCYTE doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à laciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives le valaciclovir ou le famciclovir).

Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité et contraception

Avant linitiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le ftus. Dans les études chez lanimal, le ganciclovir sest révélé mutagène, tératogène, carcinogène, ainsi quun agent altérant la fertilité. ROVALCYTE doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez lhomme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique 5.3). Daprès des études cliniques et non cliniques, il est également probable que ROVALCYTE provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité dutiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après larrêt du traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité davoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf sil est certain que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Myélosuppression

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par ROVALCYTE (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou le nombre des plaquettes inférieur à 25 000/µl, ou la valeur de lhémoglobine inférieure à 8 g/dl (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir sections 4.2, 4.8 et 5.1).

ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie dorigine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend dans létablissement où il a été greffé. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé denvisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir rubriques 4.2).

Différence de biodisponibilité avec ganciclovir par voie orale

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mg de valganciclovir est denviron 60 % comparée à environ 6 % après administration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologies recommandées lors de linstauration du traitement, lors du passage du traitement dattaque au traitement dentretien, ainsi que chez les patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car ROVALCYTE ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base dun comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir à ROVALCYTE doivent être avertis du risque de surdosage sils prennent un nombre de comprimés de ROVALCYTE supérieur au nombre prescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

ROVALCYTE ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation avec dautres médicaments

Des crises dépilepsie ont été rapportées chez des patients recevant de limipénème-cilastatine et du ganciclovir. ROVALCYTE ne doit pas être utilisé en même temps que limipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par ROVALCYTE et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la recherche de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

Lessai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans la rubrique 5.1 na pas inclus de patients ayant bénéficié dune greffe de poumon ou dintestin. Par conséquent, lexpérience chez ces patients transplantés reste limitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions médicamenteuses avec le valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec ROVALCYTE na été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions médicamenteuses avec le ganciclovir

Interactions pharmacocinétiques

+ Probénécide

Ladministration de probénécide avec du ganciclovir oral a entrainé une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%) entrainant une augmentation cliniquement significative de lexposition au ganciclovir (40%). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme dinteraction impliquant une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients traités par probénécide et valganciclovir doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les signes de toxicité liés au ganciclovir.

+ Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmenté en cas dadministration concomitante de ganciclovir intraveineux. À des doses intraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de lASC de la didanosine allant de 38 % à 67 % a été observée, confirmant une interaction pharmacocinétique durant ladministration concomitante de ces médicaments. Aucun effet significatif sur les concentrations du ganciclovir na été constaté. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les signes liés à la toxicité de la didanosine comme la pancréatite (voir rubrique 4.4).

+ Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans la pharmacocinétique du ganciclovir. En conséquence, les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

+ Imipénème-cilastatine

Des crises dépilepsie ont été rapportées chez des patients recevant du ganciclovir et de limipénème-cilastatine de façon concomitante, une interaction pharmacodynamique entre ces deux médicaments ne peut pas être écartée. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus dépassent les risques encourus (voir rubrique 4.4).

+Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité dinduire une neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenir durant ladministration concomitante de ces médicaments. Certains patients ne pourront pas tolérer une thérapie concomitante à pleine dose (voir rubrique 4.4)

+Interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir/valganciclovir est administré de façon concomitante avec dautres médicaments dont leffet myélosuppresseur est connu ou qui sont associés à une altération de la fonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (dont zidovudine, didanosine, stavudine), ainsi que les analogues nucléotidiques (dont ténofovir et adéfovir), les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont doxorubicine, vinblastine, vincristine, hydroxyurée) et les agents antiinfectieux (triméthoprime/sulfamide, dapsone, amphotéricine B, flucytosine, pentamidine). Par conséquent, ces médicaments doivent seulement être considérés pour une utilisation concomitante avec le valganciclovir si les bénéfices attendus dépassent les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez lhomme et la femme

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informées de la nécessité dutiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessité dutiliser une méthode de contraception mécanique et pendant au moins 90 jours après le traitement par valganciclovir, sauf sil est certain que la partenaire nest pas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques 4.4 et 5.3).

Grossesse

La sécurité demploi de ROVALCYTE chez la femme enceinte na pas été établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme daction pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez lanimal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique de tératogénicité chez lhomme.

ROVALCYTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le foetus.

Allaitement

Chez lêtre humain, aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, léventualité dune excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des données chez lanimal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. En conséquence, lallaitement maternel doit être interrompu durant le traitement par valganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantés rénaux recevant ROVALCYTE dans le cadre dune prophylaxie des infections à CMV jusquà 200 jours a démontré un impact du valganciclovir sur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité des spermatozoïdes mesurés à la fin du traitement. Cet effet semble être réversible, et environ 6 mois après larrêt du ROVALCYTE, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins non traités.

Lors détudes pratiquées chez lanimal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré quil inhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez la souris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquement appropriées.

Sur la base détudes cliniques et non cliniques, il est probable que le ganciclovir (et le valganciclovir) puisse provoquer une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse chez lhomme (voir section 4.4 et 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.

Des effets indésirables comme des crises dépilepsie, des étourdissements, et une confusion ont été rapportés lors dun traitement par ROVALCYTE et/ou ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance, notamment laptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

a. Résumé du profil de sécurité demploi

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors dun traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à lutilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral (la formulation par voie orale nest plus disponible) ou avec le valganciclovir sont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.

Chez les patients traités par le valganciclovir/ganciclovir, les effets indésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques, notamment neutropénie, anémie et thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables proviennent dune population de patients (n=1704) recevant un traitement dentretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A lexception de la réaction anaphylactique, lagranulocytose et la granulocytopénie, dont les fréquences sont tirées de lexpérience post-AMM. Les effets indésirables sont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC). Les catégories de fréquence sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1 /1000 à < 1 /100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/valganciclovir est cohérent entre les populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantés à lexception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapporté chez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a des différences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée comparé au ganciclovir intraveineux. La fièvre, les infections à candida, la dépression, les neutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plus fréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Des dysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chez les receveurs de greffe dorgane.

b. Tableau des effets indésirables

Effets indésirables

(MedDRA)

Système Organ Classe (SOC)

Catégorie de fréquence


Infections et infestations :

Candidoses, y compris buccales

Très fréquent

Infection des voies respiratoires supérieures

Septicémie

Fréquent

Grippe

Infection des voies urinaires

Cellulite

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Thrombocytopénie

Fréquent

Leucopénie

Pancytopénie

Insuffisance médullaire

Peu fréquent

Anémie aplasique

Rare

Agranulocytose*

Granulocytopénie*

Affections du système immunitaire :

Hypersensibilité

Fréquent

Réaction anaphylactique*

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Diminution de lappétit

Très fréquent

Diminution du poids

Fréquent

Affections psychiatriques :

Dépression

Fréquent

État confusionnel

Anxiété

Agitation

Peu fréquent

Troubles psychotiques

Troubles de la pensée

Hallucinations

Affections du système nerveux :

Céphalées

Très fréquent

Insomnie

Fréquent

Neuropathie périphérique

Sensations vertigineuses

Paresthésies

Hypoesthésie

Crises dépilepsie

Dysgueusie (perturbation du goût)

Tremblements

Peu fréquent

Affections oculaires :

Altération de la vision

Fréquent

Décollement de la rétine**

Corps flottants du vitré

Douleur oculaire

Conjonctivite

dème maculaire

Affections de loreille et du labyrinthe :

Douleur auriculaire

Fréquent

Surdité

Peu fréquent

Affections cardiaques :

Arythmie ou troubles du rythme cardiaque

Peu fréquent

Affections vasculaires :

Hypotension

Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Toux

Très fréquent

Dyspnée

Affections gastro-intestinales :

Diarrhée

Très fréquent

Nausées

Vomissements

Douleurs abdominales

Dyspepsie

Fréquent

Flatulences

Douleurs abdominales hautes

Constipation

Ulcération buccale

Dysphagie

Distension abdominale

Pancréatite

Affections hépatobiliaires :

Augmentation de la phosphatase alcaline sérique

Fréquent

Anomalie de la fonction hépatique

Augmentation de laspartate aminotransférase

Augmentation de lalanine aminotransférase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Dermatite

Très fréquent

Sueurs nocturnes

Fréquent

Prurit

Rash

Alopécie

Peau sèche

Peu fréquent

Urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Dorsalgies

Fréquent

Myalgies

Arthralgies

Spasmes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires :

Altération de la fonction rénale

Fréquent

Diminution de la clairance de la créatinine

Augmentation de la créatininémie

Insuffisance rénale

Peu fréquent

Hématurie

Affections des organes de reproduction et du sein :

Infertilité masculine

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site dadministration :

Pyrexie

Très fréquent

Fatigue

Douleur

Fréquent

Frissons

Malaise

Asthénie

Douleur thoracique

Peu fréquent

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de données post-AMM

** Le détachement de la rétine a uniquement été rapporté chez les patients VIH traités pour une rétinite à CMV

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre de polynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaît habituellement durant la première ou la deuxième semaine du traitement dinduction. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après larrêt du médicament ou une réduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Thrombopénie

Le risque de survenue dune thrombopénie est plus élevé chez les patients dont la numération plaquettaire est initialement basse (< 100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique 4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de lindication sur les effets indésirables

Des cas de neutropénie sévère (NAN <500/µL) sont plus fréquemment observés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitement par valganciclovir, par ganciclovir par voie orale ou intraveineuse que chez les patients ayant reçu une greffe dorgane solide sous traitement par valganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les patients recevant du valganciclovir ou du ganciclovir oral jusquau 100ème jour après la transplantation, lincidence de la neutropénie sévère était respectivement de 5% et de 3%, alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusquau 200ème jour après la transplantation, lincidence de la neutropénie sévère était de 10%.

En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, une augmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chez les patients ayant reçu une greffe dorgane solide traités jusquau 100ème jour ou 200ème jour après la transplantation, à la fois par valganciclovir et par ganciclovir oral. Cependant, linsuffisance rénale est une caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu une greffe dorgane solide.

Le profil global de sécurité demploi de ROVALCYTE est resté similaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusquà 200 jours chez des patients à haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas de leucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieure dans le bras 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, de lanémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans les deux bras.

c. Population pédiatrique

ROVALCYTE a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe dorgane solide et étant à risque de développer une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant une infection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), la durée de lexposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et 200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants : diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe dorgane solide, globalement le profil de sécurité demploi chez les enfants était similaire à celui des adultes. Les cas de neutropénie ont été rapportés avec une incidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfants ayant reçu une greffe dorgane solide par rapport aux adultes, mais aucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieux na été observée dans la population pédiatrique. Un risque plus élevé de cytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons justifie une surveillance plus étroite de la numération globulaire au sein de ces groupes dâge (voir section 4.4).

Chez les enfants ayant bénéficié dune greffe de rein, lexposition prolongée au valganciclovir jusquà 200 jours na pas été associée à une augmentation globale de lincidence des événements indésirables. Lincidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles [NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficié dune greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traités pendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de rein traités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMV traités par ROVALCYTE. Cependant, le profil de sécurité demploi semble être conforme au profil de sécurité demploi connu du valganciclovir et du ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Expérience du surdosage en valganciclovir et en ganciclovir intraveineux

On peut sattendre à ce quun surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux,dont certains dissue fatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains cas, aucun événement indésirable na été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

-Toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie, insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie

-Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique

-Néphrotoxicité : aggravation de lhématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, élévation de la créatinine

-Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements

-Neurotoxicité : tremblements généralisés, crises dépilepsie

Lhémodialyse et lhydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmaco-thérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs nucléotides et nucléosides de la transcriptase inverse code ATC : J05AB14

Mécanisme daction :

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), les Herpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus dEpstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de lhépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation ultérieure sous linfluence de kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

Lactivité virustatique du ganciclovir est due à linhibition de la synthèse de lADN viral par : (a) inhibition compétitive de lincorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans lADN par lADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dans lADN viral provoquant larrêt de lélongation de lADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale

Lactivité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).

Leffet antiviral clinique de ROVALCYTE a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée. Lexcrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à lentrée dans létude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par ROVALCYTE.

Efficacité clinique et sécurité

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement dattaque par ROVALCYTE (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux (5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après le traitement dattaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement dentretien par ROVALCYTE à la dose de 900 mg une fois par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement dattaque et un traitement dentretien par ROVALCYTE et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement dattaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement dentretien par ROVALCYTE.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou dintestin nont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit ROVALCYTE (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV ou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1% dans le bras ROVALCYTE (n = 239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8% des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer lefficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1 :1) pour recevoir les comprimés de ROVALCYTE (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusquà 200 jours après celle-ci, soit jusquà 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 mois A

Valganciclovir

900 mg une fois par jour

100 jours

(N = 163)

Valganciclovir

900 mg une fois par jour

200 Jours

(N = 155)

Différence entre les Groupes de traitement

Maladie à CMV confirmée ou suspectée 2

71 (43,6%)

[35,8% ; 51,5%]

36 (23,2%)

[16,8% ; 30,7%]

20,3%

[9,9% ; 30,8%]

Maladie à CMV confirmée

60 (36,8%)

[29,4% ; 44,7%]

25 (16,1%)

[10,7% ; 22,9%]

20,7%

[10,9% ; 30,4%]

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par une maladie à CMV avec invasion tissulaire

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par ROVALCYTE de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par ROVALCYTE de 100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que lincidence dun rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2% (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1% (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusquà 24 mois après la transplantation. Lincidence dun rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2% (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0% (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusquà 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.

Résistance virale

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolats cliniques, sept mutations canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors des mutations associées à la résistance au ganciclovir.

Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à dautres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Etude de comparateur actif :

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les 245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9%) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation :

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère danalyse de la résistance : patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusquà 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir.

Population pédiatrique

Traitement de la rétinite à CMV :

LAgence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis de lobligation deffectuer des études avec ROVALCYTE dans tous les sous types de population pédiatrique dans le traitement de linfection à CMV chez des patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour des informations sur lutilisation pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme dadaptation posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) permettant dobtenir des expositions similaires à celles de ladulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez ladulte (voir rubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficié dune greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant du valganciclovir une fois par jour jusquà 200 jours, selon lalgorithme posologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV. Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique des donneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à linclusion a été le suivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé (ND)/R + dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez trois patients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais non confirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenant chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent lextrapolation des données defficacité des adultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandations posologiques pour les enfants.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des patients ayant bénéficié dune greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovir selon lalgorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deux jours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à celles constatées chez ladulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique a été de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observé au cours dautres études menées chez des enfants et des adultes, bien que le nombre de patients et lexposition au valganciclovir aient été limités au cours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

Lefficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir (écart de doses : 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints dune infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusquà 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendant la période de suivi de létude. Dans la seconde étude, lefficacité et la tolérance dun traitement par le valganciclovir de six semaines par rapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous les nourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de 16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1 pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ou recevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

Le valganciclovir nest actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. Le design des études et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur lefficacité et la sécurité du valganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés dorganes solides.

La proportionnalité de la dose par rapport à lASC du ganciclovir après administration de dose de valganciclovir allant de 450 à 2625 mg na été démontrée que chez le sujet sétant alimenté.

Absorption

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. Lexposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir issu dune administration orale de valganciclovir est denviron 60 % pour lensemble des populations de patients étudiées et lexposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). En comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après une administration orale de 1000 mg (en gélules) est de 6 à 8 %.

Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

Lexposition systémique de patients VIH positif, CMV positif après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir (5 mg/kg, IV) n = 18

Valganciclovir (900 mg, per os) n = 25

Ganciclovir

Valganciclovir

ASC(0-12 h) (mg.h/ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

Cmax (mg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

Lefficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV sest révélée corrélée avec lexposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides :

Lexposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantés dorganes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir (1000 mg 3x/j) n = 82

Valganciclovir (900 mg 1 fois par jour) n = 161

Ganciclovir

ASC(0-24 h) (mg.h/ml)

Cmax (mg/ml)

28,0 ± 10,9

1,4 ± 0,5

46,3 ± 15,2

5,3 ± 1,5

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de cur, ou de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologie tenant compte de l'état de la fonction rénale.

Effet de lalimentation

Lorsque le valganciclovir était administré en présence daliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour lASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à ladministration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de lexposition au ganciclovir diminuent lorsque ROVALCYTE est pris avec des aliments. ROVALCYTE a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est par conséquent recommandé dadministrer ROVALCYTE avec des aliments (voir rubrique 4.2).

Distribution

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines na pas été déterminée. Le volume de distribution (Vd) du ganciclovir à létat déquilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pour le ganciclovir intraveineux, le volume de distribution est corrélé au poids corporel avec des valeurs du volume de distribution à létat déquilibre allant de 0,54 à 0,87 L/kg.Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalorachidien. La liaison aux protéines plasmatiques était 1% à 2% pour des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite na été détecté. Le ganciclovir est peu métabolisé.

Élimination

Après administration de valganciclovir par voie orale, le médicament est rapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de la circulation systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse était retrouvée sous forme inchangée dans lurine au cours des 24 heures suivant ladministration. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la concentration plasmatique maximale de ganciclovir après administration de valganciclovir décroit avec une demi-vie allant de 0,4 h à 2,0 h.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité demploi de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont été similaires quel que soit lorgane transplanté, lâge et ont été comparables à ceux obtenus chez ladulte. Un modèle pharmacocinétique de population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle et à la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des enfants ayant bénéficié dune greffe de cur (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour durant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permis destimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultats pharmacocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervalles de lASC0-24h ont été semblables dans toutes les tranches dâge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de lASC0-24h et de la Cmax ont également été similaires dans toutes les tranches dâge pédiatriques inférieures à 12 ans, bien quil ait été observé une tendance à une diminution des valeurs moyennes de lASC0-24h et de la Cmax dans lensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avec laugmentation de lâge. Cette tendance a été plus prononcée pour les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, ces résultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à la croissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation des propriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0-24h estimés par le modèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et lécart type de lASC0-24h, de la Cmax, de la clairance et de la t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement aux valeurs obtenues chez ladulte :

Paramètre PK

Adultes*

Enfants

≥ 18 ans

(n=160)

< 4 mois

(n = 14)

4 mois - ≤ 2 ans

(n=17)

> 2 - < 12 ans

(n=21)

≥ 12 ans 16 ans

(n=25)

ASC0-24h (mg.h/ml)

46,3 ± 15,2

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

Intervalle dASC0-24h

15,4 116,1

34 - 124

34 - 152

36 - 108

22 - 93

Cmax (mg/ml)

5,3 ± 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Clairance (l/h)

12,7 ± 4,5

1,25 ± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t1/2 (h)

6,5 ± 1,4

1,97 ± 0,185

3,1 ±1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de ROVALCYTE dans les deux études décrites ci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée et a été calculée en utilisant lalgorithme posologique présenté dans la section 4.2.

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administration de valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux études menées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveau-nés et a permis datteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois. Cependant, les valeurs moyennes de lASC0-12h ont été inférieures par rapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chez ladulte:

Paramètre PK

Adultes

Nouveau-nés

5 mg/kg GAN

Dose unique

(n=8)

6 mg/kg GAN

Deux fois par jour

(n=19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n=19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n = 100)

ASC0-∞ mg.h/mL)

25,4 ± 4,32

ASC12h mg.h/mL)

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

Cmax (mg/ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

t1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, IV, VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité ou de donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV.

Patients âgés

Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovir na été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.2).

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administration dune dose orale unique de 900 mg de valganciclovir chez 24 individus en bonne santé ayant une insuffisance rénale.

Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir issus de ladministration dune dose orale unique dun comprimé de 900 mg de ROVALCYTE chez des patients ayant un degré dinsuffisance rénale variable :

Clairance estimée de la créatinine (mL/min)

N

Clairance apparente moyenne (mL/min) ± écart type

Dernière ASC moyenne (μg∙h/mL) ± écart type

Demi-vie moyenne (heures) ± écart type

51-70

6

249 ± 99

49,5 ± 22,4

4,85 ± 1,4

21-50

6

136 ± 64

91,9 ± 43,9

10,2 ± 4,4

11-20

6

45 ± 11

223 ± 46

21,8 ± 5,2

£10

6

12,8 ± 8

366 ± 66

67,5 ± 34

Laltération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez linsuffisant rénal (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander une posologie pour ROVALCYTE 450 mg, comprimés pelliculés. En effet, la dose individuelle de ROVALCYTE nécessaire pour ces patients est inférieure au dosage du comprimé (450 mg). De ce fait, ROVALCYTE 450 mg, comprimés pelliculés ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Transplantés hépatiques stables

La pharmacocinétique du ganciclovir issu du valganciclovir a été étudiée chez des patients stables ayant reçu une greffe de foie, dans une étude ouverte croisée en quatre segments (n=28). La biodisponibilité du ganciclovir issu du valganciclovir, après administration dune dose unique de 900 mg de valganciclovir chez des patients ayant pris un repas était approximativement de 60%. LASC0-24h était comparable aux valeurs observées avec 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux chez des patients ayant reçus une greffe du foie.

Insuffisants hépatiques

La sécurité et lefficacité de ROVALCYTE 450 mg, comprimés pelliculés chez linsuffisant hépatique nont pas été étudiées. Linsuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisquil est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayant bénéficié dune greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK), 31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitement en prophylaxie par ROVALCYTE à la posologie de 900 mg/jour. Létude a démontré que la mucoviscidose na pas dinfluence significative sur lexposition systémique au ganciclovir chez les patients ayant bénéficié dune greffe de poumon. Lexposition au ganciclovir chez ces patients était comparable à celle démontrée comme étant efficace dans la prévention des infections à CMV chez les autres transplantés dorganes solides.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent les effets observés avec le ganciclovir sont également applicables au valganciclovir. La toxicité du valganciclovir dans les études de tolérance précliniques était la même que celle observée avec le ganciclovir et a été induite à des niveaux dexposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux observés chez lHomme ayant reçu la dose dinduction.

Ces résultats ont montré une toxicité au niveau des gonades (perte des cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) qui étaient irréversibles : une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphocytopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules de la muqueuse), qui elles, étaient réversibles.

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin et clastogènes dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec la carcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovir est un carcinogène potentiel.

Dautres études ont montré que le ganciclovir est tératogène, embryotoxique, inhibe la spermatogenèse (cest-à-dire quil nuit à la fertilité masculine) et supprime la fertilité féminine.

Des données chez lanimal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau : povidone K30, crospovidone, cellulose microcristalline, acide stéarique.

Pelliculage : OPADRY rose 15B24005 (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), polysorbate 80).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène. Un tampon de coton est inclus.

1 boîte contenant 1 flacon de 60 comprimés pelliculés.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ROCHE

30, COURS DE LILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 360 136 1 2 : 60 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I


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source: ANSM - Mis à jour le : 04/06/2018

Dénomination du médicament

ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé

Valganciclovir

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

ROVALCYTE appartient à un groupe de médicaments qui agissent directement pour empêcher la multiplication des virus. La substance active des comprimés, le valganciclovir, est transformée dans lorganisme en ganciclovir. Le ganciclovir empêche la multiplication dun virus appelé cytomégalovirus (CMV) et linvasion des cellules saines par celui-ci. Chez les patients dont le système immunitaire est affaibli, le CMV peut provoquer une infection des organes. Celle-ci peut mettre en danger la vie des patients.

ROVALCYTE est utilisé :

·pour le traitement des infections à CMV de la rétine de lil chez les patients adultes atteints dun syndrome dimmunodéficience acquise (SIDA). Une infection à CMV de la rétine de lil peut provoquer des troubles visuels et même une cécité.

·pour prévenir les infections à CMV chez les adultes et les enfants qui ne sont pas infectés par le CMV et qui ont reçu une greffe dorgane provenant dune personne qui était infectée par le CMV.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé ?  

Ne prenez jamais ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique au valganciclovir, au ganciclovir ou à lun des autres composants de ce médicament mentionnés à la rubrique 6.

·si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ROVALCYTE.

·si vous êtes allergique à laciclovir, au penciclovir, au valaciclovir ou au famciclovir. Ceux-ci sont dautres médicaments utilisés afin de traiter les infections virales.

Faites attention avec ROVALCYTE

·si vous avez dans votre sang un nombre faible de globules blancs, de globules rouges ou de plaquettes (petites cellules intervenant dans la coagulation sanguine). Votre médecin effectuera des examens sanguins avant que vous ne commenciez à prendre les comprimés de ROVALCYTE, et des examens supplémentaires pendant que vous les prendrez.

·si vous êtes traité par radiothérapie ou si vous êtes hémodialysé.

·si vous avez des troubles rénaux. Votre médecin peut devoir vous prescrire une dose plus faible et des examens sanguins réguliers pendant le traitement.

·si vous prenez actuellement des gélules de ganciclovir et si votre médecin souhaite les remplacer par des comprimés de ROVALCYTE. Il est important que vous ne preniez pas plus de comprimés que le nombre prescrit par votre médecin, car vous risqueriez un surdosage.

Autres médicaments et ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

D'autres médicaments pris en même temps que ROVALCYTE pourraient affecter la quantité de substance active passant dans le sang ou provoquer des effets nocifs. Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments contenant lune des substances suivantes :

·imipénème-cilastatine (un antibiotique), dont la prise en même temps que ROVALCYTE peut provoquer des convulsions ;

·zidovudine, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir, abacavir, emtricitabine ou autres médicaments similaires utilisés pour traiter le SIDA ;

·adéfovir ou tout autre médicament utilisé pour traiter lhépatite B ;

·probénécide (un médicament contre la goutte), dont la prise en même temps que ROVALCYTE pourrait augmenter la quantité de ganciclovir dans votre sang ;

·mycophénolate mofétil, ciclosporine ou tacrolimus (utilisé après une greffe dorgane) ;

·vincristine, vinblastine, doxorubicine, hydroxyurée ou médicaments similaires utilisés pour traiter le cancer ;

·triméthoprime, association triméthoprime/sulfamide et dapsone (antibiotiques) ;

·pentamidine (médicament utilisé pour traiter les infections parasitaires ou les infections pulmonaires) ;

·flucytosine ou amphotéricine B (agents antifongiques).

ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé avec les aliments et boissons

ROVALCYTE doit être pris au cours dun repas. Si pour une raison quelconque, vous ne pouvez pas manger, vous devez quand même prendre votre dose de ROVALCYTE comme dhabitude.

Grossesse, allaitement et fertilité

Vous ne devez pas prendre ROVALCYTE si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous le prescrit. Si vous êtes enceinte ou prévoyez de lêtre, vous devez en informer votre médecin. La prise de ROVALCYTE pendant votre grossesse peut être nocive pour lenfant à naître.

Vous ne devez pas prendre ROVALCYTE si vous allaitez. Si votre médecin souhaite que vous commenciez un traitement par ROVALCYTE, vous devez cesser dallaiter avant de commencer à prendre les comprimés.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par ROVALCYTE et durant au moins 30 jours après la fin du traitement.

Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée de leur traitement par ROVALCYTE et doivent continuer à utiliser des préservatifs pendant les 90 jours suivant larrêt du traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est déconseillé de conduire ou dutiliser certains outils ou machines si vous avez des étourdissements, des tremblements ou si vous vous sentez fatigué ou confus après la prise de ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

3. COMMENT PRENDRE ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé ?  

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas dincertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Les comprimés de ROVALCYTE doivent être manipulés avec précaution. Ils ne doivent être ni cassés ni broyés. Avalez-les entiers et dans la mesure du possible avec des aliments. Si vous avez touché accidentellement des comprimés endommagés, lavez-vous les mains abondamment au savon et à l'eau. Si de la poudre provenant des comprimés entre en contact avec vos yeux, rincez-les avec de l'eau stérile ou à défaut avec de l'eau du robinet.

Vous devez strictement vous conformer aux nombres de comprimés prescrits par votre médecin pour éviter un surdosage.

ROVALCYTE comprimé doit, si possible, être pris au cours dun repas voir rubrique 2.

Adultes

Prévention de la maladie à CMV chez les patients transplantés

Vous devez commencer à prendre le traitement dans les 10 jours suivant la greffe. La posologie habituelle est de deux comprimés pris UNE FOIS par jour. Vous devez continuer le traitement avec cette dose jusqu'à 100 jours après la greffe. Si vous avez reçu une greffe de rein, votre médecin peut vous demander de prendre ce traitement pendant 200 jours.

Traitement de la rétinite à CMV évolutive chez les patients atteints de SIDA (traitement dattaque)

La posologie habituelle de ROVALCYTE est de deux comprimés pris DEUX FOIS par jour pendant 21 jours (trois semaines). Ne prenez pas cette dose plus de 21 jours sauf si votre médecin vous la indiqué, car cela pourrait augmenter le risque deffets indésirables éventuels.

Traitement préventif à long terme de linflammation évolutive récurrente chez les patients atteints de SIDA présentant une rétinite à CMV (traitement dentretien)

La posologie habituelle est de deux comprimés pris UNE FOIS par jour. Vous devez essayer de prendre les comprimés chaque jour à la même heure. Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez prendre ROVALCYTE. Si votre rétinite saggrave à cette dose, votre médecin peut vous demander de recommencer un traitement dattaque (comme ci-dessus) ou peut décider de vous prescrire un traitement différent pour traiter linfection à CMV.

Personnes âgées

Il ny a pas détudes concernant lutilisation de ROVALCYTE chez les personnes âgées.

Patients avec des troubles rénaux

Si vos reins fonctionnent mal, votre médecin peut vous indiquer de prendre moins de comprimés chaque jour ou de ne les prendre que certains jours chaque semaine. Il est très important que vous respectiez la dose prescrite par votre médecin.

Patients avec des troubles hépatiques

Il ny a pas détudes concernant lutilisation de ROVALCYTE chez les patients avec des troubles hépatiques.

Utilisation chez les enfants et les adolescents :

Prévention des infections à CMV chez les patients recevant une transplantation

Les enfants doivent commencer à prendre ce médicament dans les 10 jours suivant leur transplantation. La dose administrée sera variable en fonction de la taille de lenfant et devra être prise UNE FOIS par jour. Votre médecin décidera de la posologie la plus appropriée en fonction de la taille, du poids et de la fonction rénale de votre enfant. Vous devrez continuer avec cette posologie pendant une durée maximale de 100 jours. Si votre enfant a reçu une transplantation rénale, votre médecin pourra vous conseiller de faire prendre à votre enfant cette posologie pendant 200 jours.

Pour les enfants qui ne sont pas en mesure davaler des comprimés pelliculés de ROVALCYTE, la poudre pour solution buvable de ROVALCYTE peut être utilisée.

Si vous avez pris plus de ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital si vous avez pris, ou pensez avoir pris, plus de comprimés que vous nauriez dû. La prise dun nombre trop élevé de comprimés peut provoquer des effets indésirables graves affectant particulièrement votre sang ou vos reins. Une hospitalisation peut être nécessaire.

Si vous oubliez de prendre ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre vos comprimés, prenez la dose oubliée dès que vous vous en rappelez et prenez la dose suivante à lheure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé :

Vous ne devez pas interrompre votre traitement tant que votre médecin ne vous la pas demandé.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Réactions allergiques

Jusquà une personne sur 1 000 peut avoir une réaction allergique brutale et sévère au valganciclovir (choc anaphylactique). ARRETEZ de prendre ROVALCYTE et rendez-vous au service des urgences de lhôpital le plus proche si vous ressentez lun des troubles suivants :

·éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire),

·gonflement brutal de la gorge, du visage, des lèvres et de la bouche pouvant causer une difficulté à avaler ou à respirer,

·gonflement brutal des mains, des pieds ou des chevilles.

Effets indésirables graves

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez lun des effets indésirables graves suivants votre médecin pourra arrêter votre traitement par ROVALCYTE et vous pourrez avoir besoin dun traitement médical durgence :

Très fréquent : peut affecter plus dune personne sur 10

·faible nombre de globules blancs - avec des signes dinfection tels que des maux de gorge, des ulcères buccaux ou une fièvre

·faible nombre de globules rouges - les signes comprennent une sensation dessoufflement ou de fatigue, des palpitations ou une pâleur de la peau.

Fréquent : peut affecter jusquà une personne sur 10

·infection du sang (septicémie) les signes incluent fièvre, frissons, palpitations, confusion et trouble de lélocution

·faible nombre de plaquettes - les signes comprennent des saignements ou des ecchymoses (« bleus ») plus facilement que dhabitude, du sang dans lurine ou les selles ou un saignement des gencives ; le saignement peut être sévère

·diminution sévère du nombre de cellules sanguines

·pancréatite - les signes sont des maux de ventre intenses qui se propagent dans le dos

·convulsions.

Peu fréquent : peut affecter jusquà une personne sur 100

·Incapacité de la moelle osseuse à produire des cellules sanguines

·Hallucinations entendre ou voir des choses qui nexistent pas

·Pensées ou sentiments anormaux, perte de contact avec la réalité

·Altération de la fonction rénale.

Les effets indésirables observés lors dun traitement par le valganciclovir ou le ganciclovir sont décrits ci-dessous.

Autres effets indésirables

Si vous ressentez lun des effets indésirables suivants, dites-le immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :

Très fréquent : peut affecter plus dune personne sur 10

·muguet et candidose buccale

·Infection des voies respiratoires supérieures (par exemple : sinusite, angine)

·perte dappétit

·maux de tête

·toux

·sensation dessoufflement

·diarrhée

·nausées ou vomissements

·douleurs abdominales

·eczéma

·sensation de fatigue

·fièvre

Fréquent : peut affecter jusquà une personne sur 10

·grippe

·infection urinaire - les signes comportent de la fièvre, des mictions (action duriner) plus fréquentes et des douleurs en urinant

·infection de la peau et des tissus sous cutanés

·réaction allergique légère les signes peuvent être des rougeurs, des démangeaisons

·perte de poids

·idées dépressives, anxiété ou confusion

·troubles du sommeil

·sensation de faiblesse ou dengourdissement des mains ou des pieds, ce qui peut affecter léquilibre

·modifications du sens du toucher, fourmillements, picotements, sensation de piqûre ou de brûlure

·modifications du goût

·frissons

·inflammation de lil (conjonctivite), douleurs oculaires ou troubles de la vision

·douleur dans les oreilles

·pression artérielle basse, ce qui peut entraîner des étourdissements ou un évanouissement

·difficultés à avaler

·constipation, flatulences, indigestion, douleur dans lestomac, gonflement de labdomen

·ulcères dans la bouche

·résultats de bilans biologiques du foie et du rein anormaux

·sueurs nocturnes

·démangeaisons, éruption cutanée

·perte de cheveux

·douleurs dans le dos, douleurs musculaires ou des articulations, spasmes musculaires

·sensation détourdissements, faiblesse ou malaise général

Peu fréquent : peut affecter jusquà 1 personne sur 100

·sensation dêtre agité

·tremblements et secouements

·surdité

·battements cardiaques irréguliers

·urticaire, peau sèche

·sang dans lurine

·infertilité chez les hommes - voir rubrique « Fertilité »

·douleur thoracique

Un décollement de la rétine (séparation des deux feuillets de la rétine) est apparu uniquement chez les patients atteints du SIDA traités par ROVALCYTE pour une infection à CMV.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Les effets indésirables décrits chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux rapportés pour les patients adultes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette et la boîte après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé  

·La substance active est le valganciclovir (450 mg présents sous forme de 496,3 mg de chlorhydrate de valganciclovir).

·Les autres composants (excipients) du comprimé sont : la povidone K30, la crospovidone, la cellulose microcristalline et lacide stéarique. Les composants du pelliculage sont lhypromellose, le dioxyde de titane (E171), le macrogol 400, loxyde de fer rouge (E172) et le polysorbate 80.

Quest-ce que ROVALCYTE 450 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  

Les comprimés de ROVALCYTE sont des comprimés pelliculés de forme ovale, de couleur rose, avec la mention « VGC » sur une face et la mention « 450 » sur lautre face.

Ils sont conditionnés dans des flacons contenant 60 comprimés pelliculés.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

ROCHE

30, COURS DE LILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

ROCHE

30, COURS DE LILE SEGUIN

92650 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Fabricant  

ROCHE PHARMA AG

EMIL BARELL STRASSE 1,

79639 GRENZACH - WYHLEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de lANSM (France).

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