PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Ce medicament n'est plus commercialise.

source: ANSM - Mis a jour le : 11/05/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENTRetour en haut de la page

PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVERetour en haut de la page

1 ml de solution a diluer pour perfusion contient 6 mg de paclitaxel

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel

Pour la liste complete des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUERetour en haut de la page

Solution a diluer pour perfusion.

Solution claire, incolore a legerement jaune, visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUESRetour en haut de la page

4.1. Indications therapeutiquesRetour en haut de la page

Cancer de l'ovaire

Le paclitaxel est indique en premiere intention dans le traitement chimiotherapeutique des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avance ou residuel (>1cm) apres laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

Le paclitaxel est indique dans le traitement de seconde intention des cancers metastatiques de l'ovaire apres echec du traitement standard a base de platine.

Cancer du sein

Le paclitaxel est indique en tant que traitement adjuvant lors de la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein avec envahissement ganglionnaire lymphatique, a la suite du traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par paclitaxel doit etre considere comme une alternative a l'administration prolongee du regime AC.

Le paclitaxel est indique dans le traitement initial des cancers du sein au stade localement avance ou metastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes candidates a ce type de traitement soit combine au trastuzumab chez les patientes presentant une surexpression du recepteur 2 du facteur de croissance epidermique humain (HER-2) a un niveau 3+ determinee par immunohistochimie et pour lesquelles une anthracycline n'est pas indiquee (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le paclitaxel en monotherapie est indique dans le traitement des cancers du sein metastatiques dont le traitement prealable a echoue ou chez les patientes chez qui un traitement standard a base d'anthracycline n'est pas indique.

Cancer bronchique non a petites cellules au stade avance

Le paclitaxel est indique en association avec le cisplatine dans le traitement des cancers bronchiques non a petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidates a une chirurgie potentiellement curative et/ou a une radiotherapie.

Sarcome de Kaposi associe au SIDA

Le paclitaxel est indique chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associe au SIDA (SK) au stade avance et dont le traitement prealable par anthracycline liposomale a echoue.

Des donnees d'efficacite limitees soutiennent cette indication, un resume des etudes correspondantes est presente a la rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administrationRetour en haut de la page

Mode d'administration

La solution a diluer pour perfusion doit etre diluee avant usage (voir rubrique 6.6) et ne doit etre administree que par voie intraveineuse.

Le paclitaxel devrait etre perfuse a travers un filtre integre constitue d'une membrane microporeuse d'un diametre maximum de 0,22 um (voir rubrique 6.6).

Avant le traitement de paclitaxel, une premedication par les corticosteroides, les antihistaminiques et les antagonistes des recepteurs H2 doit etre realisee chez tous les patients, p.ex.:

Medicament

Dose

Administration precedant la prise de paclitaxel

Dexamethasone

20 mg par voie orale *ou i.v.

Pour une administration orale, environ 12 et 16 heures ou pour une administration i.v.: 30 a 60 minutes

diphenhydramine **

50 mg i.v.

30 a 60 min

cimetidine or ranitidine

300 mg i.v. 50 mg i.v.

30 a 60 min

* 8 a 20 mg pour les patients atteints d'un syndrome de Kaposi (SK)

**ou un autre antihistaminique equivalent tel que la chlorphenamine

i.v. = intraveineux

Traitement de premiere intention du cancer de l'ovaire:

Bien que d'autres schemas posologiques soient en cours d'investigation, l'association therapeutique de paclitaxel et de cisplatine est recommandee.

En fonction de la duree de perfusion, deux doses de paclitaxel sont conseillees: 175 mg/m2 de paclitaxel administres en perfusion intraveineuse sur une periode de 3 heures suivis par 75 mg/m2 de cisplatine toutes les trois semaines, ou 135 mg/m2 de paclitaxel en perfusion sur 24 heures suivis par 75 mg/m2 de cisplatine avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles (voir rubrique 5.1).

Traitement de seconde intention du cancer de l'ovaire:

La dose de paclitaxel recommandee est de 175 mg/m2, administree sur une periode de 3 heures toutes les 3 semaines.

Chimiotherapie adjuvante du cancer du sein:

La dose de paclitaxel recommandee est de 175 mg/m2 administree sur une periode de 3 heures toutes les 3 semaines et sur un total de quatre cycles, a la suite d'un traitement par AC.

Chimiotherapie de premiere intention du cancer du sein:

Lorsqu'il est associe a la doxorubicine (50 mg/m2), le paclitaxel doit etre administre 24 heures apres celle-ci. La dose recommandee de paclitaxel est de 220 mg/m2, administree par voie intraveineuse sur une periode de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles therapeutiques (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lorsqu'il est utilise en association avec le trastuzumab, le paclitaxel est administre a la dose de 175 mg/m2 par voie intraveineuse sur une periode de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles (voir rubrique 5.1). La perfusion de paclitaxel peut etre debutee le jour suivant la premiere dose de trastuzumab ou immediatement apres les doses ulterieures de trastuzumab si la dose precedente de celui-ci a ete bien toleree (pour la posologie detaillee du trastuzumab, consulter le resume des caracteristiques du trastuzumab).

Traitement de seconde intention du cancer du sein:

La dose de paclitaxel recommandee est de 175 mg/m2, administree sur une periode de 3 heures, toutes les 3 semaines.

Traitement du CBNPC avance:

La dose de paclitaxel recommandee est de 175 mg/m2, administree sur une periode de 3 heures, suivie de 80 mg/m2 de cisplatine toutes les 3 semaines.

Traitement du SK associe au SIDA:

La dose de paclitaxel recommandee est de 100 mg/m2, administree par voie intraveineuse sur une periode de 3 heures toutes les deux semaines.

Les differentes doses de paclitaxel devront etre administrees en fonction de la tolerance individuelle du patient.

Le paclitaxel ne doit etre readministre que lorsque le taux de neutrophiles est ? 1.500/mm3 (? 1.000/mm3 pour les patients atteints du SK) et celui des plaquettes est ? 100.000/mm3 (? 75.000/mm3 pour les patients atteints du SK).

Chez les patients souffrant de neutropenie severe (taux de neutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours) ou de neuropathie peripherique severe, la dose de paclitaxel doit etre reduite de 20 % (25 % chez les patients atteints du SK) pour les cycles suivants (voir rubrique 4.4).

Patient presentant une insuffisance hepatique:

On ne dispose pas de donnees adequates permettant de recommander un ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hepatique legere a moderee (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients presentant une insuffisance hepatique severe ne doivent pas etre traites par paclitaxel.

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4.3. Contre-indicationsRetour en haut de la page

Paclitaxel STADA est contre-indique chez les patients presentant une hypersensibilite au paclitaxel ou a l'un des excipients, en particulier le ricinoleate de macrogolglycerol (voir rubrique 4.4).

Le paclitaxel est contre-indique au cours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 4.6) et ne devrait pas etre utilise chez les patients dont le taux initial de neutrophiles est <1.500/mm3 (<1.000/mm3 pour les patients atteints du SK).

Dans le SK, le paclitaxel est egalement contre-indique chez les patients presentant des infections concomitantes, graves et non controlees.

4.4. Mises en garde speciales et precautions d'emploiRetour en haut de la page

Le paclitaxel ne doit etre administre que sous la surveillance d'un medecin ayant l'experience de l'utilisation d'agents chimiotherapeutiques. Etant donne que des reactions d'hypersensibilite severes peuvent avoir lieu, un equipement de soutien medicamenteux approprie devra etre disponible.

Les patients doivent recevoir une premedication a base de corticosteroides, d'antihistaminiques et d'antagonistes H2 (voir rubrique 4.2).

L'administration de paclitaxel doit preceder celle de cisplatine lorsque ces substances sont utilisees de maniere concomitante (voir rubrique 4.5).

Des reactions d'hypersensibilite severes caracterisees par une dyspnee, une hypotension necessitant un traitement, un deme angioneurotique et une urticaire generalisee sont observes chez <1 % des patients recevant du paclitaxel apres une premedication adequate. Ces reactions sont probablement dues a une liberation d'histamine. Dans les cas de reactions d'hypersensibilite severes, la perfusion de paclitaxel devra etre arretee immediatement et un traitement symptomatique devra etre instaure, le patient ne devant plus etre reexpose au medicament.

La myelodepression (se manifestant surtout par une neutropenie) represente une toxicitelimitante. Des controles frequents de la formule sanguine doivent etre institues. Le traitement des patients ne doit etre poursuivi que si le taux de neutrophiles atteint au moins un taux ? 1.500/mm3 (? 1.000/mm3 pour les patients atteints du SK) et que le taux de plaquettes soit 100.000/mm3 (? 75.000/mm3 pour les patients atteints du SK). Dans les etudes cliniques du SK, dans la majorite des cas, les patients ont recu des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).

Des troubles severes de la conduction cardiaque ont ete rarement rapportes lors de l'administration d'une monotherapie a base de paclitaxel. Si les patients developpent des troubles importants de la conduction durant la prise de paclitaxel, un traitement approprie et une surveillance cardiaque continue doivent etre appliques pendant les cycles therapeutiques ulterieurs. Une hypotension, une hypertension et une bradycardie ont ete observees lors de l'administration de paclitaxel; ces patients sont generalement asymptomatiques et ne necessitent aucun traitement. Un monitorage frequent des signes vitaux en particulier durant la premiere heure de la perfusion de paclitaxel est recommande. Des effets cardiovasculaires severes ont ete observes plus frequemment dans le CBNPC que dans le cancer du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lie au paclitaxel a ete note dans une etude clinique chez des patients atteints de SK associe au SIDA.

Lorsque le paclitaxel est utilise en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab dans le cadre du traitement initial du carcinome mammaire metastatique, une attention particuliere doit etre accordee au suivi de la fonction cardiaque. Lorsque les patients sont candidats a un traitement de ce type associant le paclitaxel, ils doivent beneficier d'une evaluation cardiaque standard comportant une anamnese, un examen clinique, un ECG, un echocardiogramme et/ou un angiogramme isotopique (MUGA). En outre, la fonction cardiaque doit etre controlee pendant le traitement (p.ex. tous les trois mois). Le suivi peut contribuer a l'identification des patients qui developperont un trouble cardiaque et les medecins traitants doivent evaluer prudemment la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administree lorsqu'ils decident de l'intervalle separant les controles de la fonction ventriculaire. Lorsque les investigations paracliniques indiquent une deterioration de la fonction cardiaque, meme si celle-ci est asymptomatique, les medecins traitants doivent mettre soigneusement en balance les benefices cliniques de la poursuite du traitement avec les risques potentiels d'atteintes cardiaques et notamment de lesions potentielles irreversibles.

Si le traitement est poursuivi, le suivi de la fonction cardiaque devra etre plus frequent (p.ex. tous les 1-2 cycles). Pour plus de details, consulter le Resume des Caracteristiques de trastuzumab ou de la doxorubicine.

Bien que l'apparition d'une neuropathie peripherique soit frequente, le developpement de symptomes severes est rare. Dans les cas de neuropathie severe, une reduction de la dose de 20 % (25 % chez les patients atteints du SK) pour tous les cycles ulterieurs de paclitaxel, est recommandee. Dans le traitement du CBNPC et en premiere intention du cancer de l'ovaire, l'administration de paclitaxel en perfusion sur 3 heures associe au cisplatine a entraine une plus grande incidence de neurotoxicite severe qu'une monotherapie par paclitaxel ou un traitement par cyclo-phosphamide suivi de cisplatine.

Les patients atteints d'insuffisance hepatique sont exposes a un risque accru de toxicite, en particulier de myelodepressions de grades III- IV. Chez les patients presentant une insuffisance hepatique moderee, une augmentation de la toxicite du paclitaxel n'a pas ete mise en evidence lors de son administration par perfusion sur une periode de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est perfuse sur une periode plus longue, une augmentation de la depression medullaire peut etre observee chez des patients souffrant d'insuffisance hepatique moderee a severe. Les patients doivent etre surveilles etroitement afin d'empecher le developpement d'une depression medullaire prononcee (voir rubrique 4.2). Les donnees disponibles ne permettent pas de recommander un ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hepatique legere a moderee (voir rubrique 5.2). Aucune donnee n'est disponible concernant les patients atteints de cholestase severe en debut d'etude. Les patients presentant une insuffisance hepatique severe ne doivent pas etre traites par paclitaxel.

Du fait de la presence d'ethanol a 96 % (404 mg/ml) dans Paclitaxel STADA, des effets possibles sur le systeme nerveux central (SNC) ainsi que d'autres effets peuvent etre observes (voir rubrique 4.3).

Paclitaxel STADA contient du ricinoleate de macrogolglycerol qui peut etre a l'origine de reactions allergiques severes (voir rubrique 4.3).

Une administration intra-arterielle de paclitaxel doit etre particulierement evitee etant donne que des etudes animales ont montre des reactions tissulaires locales allergiques severes suivant une administration intra-arterielle.

Une colite pseudo-membraneuse a ete rapportee dans de rares cas, notamment chez des patients qui n'avaient pas ete traites par les antibiotiques de maniere concomitante. Cette reaction doit etre prise en consideration lors du diagnostic differentiel des cas de diarrhees severes ou persistantes survenant pendant ou peu apres le traitement par paclitaxel.

Le paclitaxel en association avec une radiotherapie des poumons, quel que ce soit leur ordre chronologique, peut contribuer au developpement d'une pneumonie interstitielle.

Chez les patients atteints de SK, les mucosites severes sont rares. Si des reactions severes ont lieu, la posologie du paclitaxel doit etre reduite de 25 %.

4.5. Interactions avec d'autres medicaments et autres formes d'interactionsRetour en haut de la page

La clairance du paclitaxel n'est pas affectee par une premedication de cimetidine.

Dans le cadre de la chimiotherapie de premiere intention du cancer de l'ovaire, il est recommande d'administrer le paclitaxel avant le cisplatine. Lorsque le paclitaxel est donne avant le cisplatine, son profil de securite est le meme qu'en monotherapie. Lorsque le paclitaxel est administre apres le cisplatine, les patientes montrent une depression medullaire plus prononcee et une diminution de 20 % de la clairance du paclitaxel %. Les patientes traitees par paclitaxel et cisplatine peuvent presenter un risque eleve d'insuffisance renale par rapport a la monotherapie de cisplatine dans les cancers gynecologiques.

Etant donne que l'elimination de la doxorubicine et de ses metabolites actifs peut etre diminuee lorsque le paclitaxel et la doxorubicine sont administres de maniere rapprochee, le paclitaxel devra etre administre 24 heures apres la doxorubicine dans le cadre du traitement initial du cancer du sein metastatique (voir rubrique 5.2).

Le paclitaxel est metabolise en partie par les iso-enzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Les etudes cliniques ont montre que le metabolisme du paclitaxel en 6a-hydroxypaclitaxel par le CYP2C8 etait la principale voie metabolique chez l'homme. L'administration concomitante de ketoconazole, connu pour etre un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'inhibe pas l'elimination du paclitaxel chez les patients; ces deux medicaments peuvent donc etre administres simultanement sans adaptation de leur posologie. Il existe peu d'autres donnees concernant les interactions medicamenteuses potentielles entre le paclitaxel et d'autres substrats/inhibiteurs du CYP3A4. La prudence est donc de mise lors de la prise concomitante de paclitaxel et d'autres medicaments connus pour inhiber (erythromycine, fluoxetine, gemfibrozil) ou induire (rifampicine, carbamazepine, phenytoine, phenobarbital, efavirenz, nevirapine) soit le CYP2C8 soit le CYP3A4.

Des etudes menees chez des patients atteints de SK qui ont pris de nombreux medicaments de maniere concomitante ont montre que la clairance systemique du paclitaxel etait significativement plus faible en presence de nelfinavir et ritonavir, mais pas en presence d'indinavir. On ne dispose pas de suffisamment de donnees concernant les interactions avec d'autres inhibiteurs des proteases. Par consequent, il faut donc etre particulierement prudent lors de l'administration de paclitaxel chez les patients traites simultanement par des inhibiteurs des proteases.

La teneur en alcool de ce medicament peut alterer les effets d'autres medicaments.

4.6. Grossesse et allaitementRetour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe pas de donnees suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Des etudes effectuees chez l'animal ont mis en evidence une toxicite sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le paclitaxel est suspecte d'etre a l'origine de malformations graves chez le nouveau-nelorsqu'il est administre pendant la grossesse.

Paclitaxel STADA est contre-indique pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les femmes en age de procreer doivent eviter toute grossesse et utiliser une contraception efficace pendant le traitement; de plus, elles doivent informer leur medecin immediatement en cas de grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le paclitaxel est excrete dans le lait maternel. Le paclitaxel est contre-indique pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit etre interrompu pendant la duree du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude a conduire des vehicules et a utiliser des machinesRetour en haut de la page

Le paclitaxel n'a aucun effet sur l'aptitude a conduire des vehicules et a utiliser des machines. Toutefois, il faut mentionner que la preparation contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indesirablesRetour en haut de la page

Sauf mentions contraires, les observations suivantes se referent a la base de donnees de securite generale de 812 patients presentant une tumeur solide et traites par une monotherapie a base de paclitaxel dans le cadre d'etudes cliniques. Etant donne que la population atteinte de SK est tres specifique, un chapitre special base sur l'etude clinique de 107 patients est presente a la fin de ce point.

Sauf mentions contraires, la frequence et la severite des effets indesirables sont generalement comparables chez les patients recevant le paclitaxel dans le cadre d'un cancer ovarien, mammaire ou bronchique non a petites cellules. Aucune des toxicites observees n'a ete influencee par l'age.

L'effet indesirable le plus frequent a ete la myelodepression. Des neutropenies severes (<500 cellules/mm3) se apparues chez 28 % des patients sans toutefois avoir ete associees a des episodes de fievre. Seulement 1 % des patients ont presente une neutropenies severe de 7 jours ou plus. Une thrombocytopenie a ete observee chez 11 % des patients et 3 % des patients ont presente un nadir du taux de plaquettes <50,000/mm3, dont au moins un en cours d'etude. Une anemie a ete observee chez 64 % des patients, mais n'a ete severe (Hb <5 mmol/l) que chez 6 % d'entre eux. L'incidence et la severite de l'anemie dependent du taux d'hemoglobine initial.

La neurotoxicite, representee principalement par les neuropathies peripheriques, semble avoir ete plus frequente et plus severe lors de la perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85 % de neurotoxicite, severe dans 15 % des cas) qu'au cours d'une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathies peripheriques, 3 % severes) lorsque le paclitaxel a ete associe au cisplatine. Dans le traitement des CBNPC et des cancers de l'ovaire par administration de paclitaxel sur une periode de 3 heurespuis de cisplatine, il existe une augmentation nette de l'incidence des cas de neurotoxicite severe. Les neuropathies peripheriques peuvent survenir a la suite du premier cycle therapeutique et s'aggraver lors de l'exposition repetee au paclitaxel. LaUne europathie peripherique a entraine l'interruption du traitement par paclitaxel dans quelques cas. Les troubles de la sensibilite s'ameliorent ou disparaissent generalement dans les quelques mois qui suivent l'arret du traitement par paclitaxel. Les neuropathies preexistantes resultant de traitements anterieurs ne representent pas une contre-indication au traitement par paclitaxel.

Les arthralgies ou myalgies ont affecte 60 % des patients et ete severes chez 13 % d'entre eux.

Une reaction d'hypersensibilite significative a issue potentiellement fatale (definie par une hypotension necessitant un traitement, un deme angioneurotique, une detresse respiratoire necessitant un traitement broncho-dilatateur ou une urticaire generalisee) s'est produite chez deux patients (< 1 %). Chez 34 % des patients (17 % de tous les cycles) des reactions d'hypersensibilite mineures ont ete observees. Celles-ci, constituees essentiellement par des rougeurs et des eruptions cutanees, n'ont pas necessite d'intervention therapeutique ni impose l'arret du traitement de paclitaxel.

Des reactions au site d'injection au cours de l'administration intraveineuse peuvent entrainer des demes localises, des douleurs, de l'erytheme et une induration; une extravasation peut se traduire occasionnellement par une cellulite. Des indurations et/ou desquamations de la peau ont ete rapportees, parfois associees a une extravasation. Une depigmentation cutanee peut egalement avoir lieu. La recurrence de reactions cutanees sur le site d'une extravasation anterieure, suite a l'administration de paclitaxel sur un autre site, a savoir >, a ete rarement rapportee. On ne connait jusqu'a present aucun traitement specifique de l'extravasation.

Le tableau ci-dessous repertorie, independamment de leur severite, les effets indesirables associes a l'administration d'une monotherapie de paclitaxel en perfusion de 3 heures a des patients au stade metastasique (812 patients traites dans le cadre d'etudes cliniques) et ceux declares dans la periode de surveillance post-commercialisation* du paclitaxel.

Les effets indesirables mentionnes ci-dessous sont classes selon les frequences suivantes:

Tres frequent (? 1/10); frequent (? 1/100, <1/10); peu frequent (? 1/1,000, <1/100); rare (? 1/10,000, <1/1,000); tres rare (? 1/10,000), inconnu (ne peut etre estimee a partir des donnees disponibles).

Infections et infestations

Tres frequent: infection (le plus souvent du tractus urinaire et des voies respiratoires superieures), avec cas a issue fatale rapportes Peu frequent: choc septique Rare: pneumonie, peritonite, septicemie

Affections hematologiques et du systeme lymphatique

Tres frequent: myelodepression, neutropenie, anemie, thrombocytopenie, leucopenie, saignements Rare*: neutropenie febrile Tres rare*: leucemie myeloide aigue, syndrome myelodysplasique

Affections du systeme immunitaire

Tres frequent: reactions d'hypersensibilite mineures (le plus souvent rougeur et eruption cutanee) Peu frequent: reactions d'hypersensibilite significatives necessitant un traitement (p.ex. hypotension, deme angioneurotique, detresse respiratoire, urticaire generalisee, frissons, douleurs dans le dos ou la poitrine, tachycardie, douleur abdominale, douleurs des extremites, diaphorese et hypertension) Rare*: reactions anaphylactiques Tres rare*: Choc anaphylactique

Troubles du metabolisme et de la nutrition

Tres rare*: anorexie

Troubles psychiatriques

Tres rare *: troubles confusionnels

Affections du systeme nerveux

Tres frequent: neurotoxicite (le plus souvent neuropathie peripherique) Rare*: neuropathie motrice (avec pour consequence une faiblesse distale mineure) Tres rare*: neuropathie autonomique (resultant en un ileus paralytique et une hypotension orthostatique), epilepsies de type grand mal, convulsions, encephalopathie, vertiges, cephalees, ataxie

Affections oculaires

Tres rare*: troubles du nerf optique et/ou visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant recu des doses superieures a celles recommandees

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Tres rare*: ototoxicite, perte auditive, acouphenes, vertiges

Affections cardiaques

Frequent: bradycardie Peu frequent: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigeminie, bloc AV et syncope, infarctus du myocarde Tres rare*: Fibrillation auriculaire, tachycardie supra-ventriculaire

Troubles vasculaires

Tres frequent: hypotension Peu frequent: hypertension, thrombose, thrombophlebite Tres rare*: choc

Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales

Rare*: dyspnee, epanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire Tres rare*: toux

Affections gastro-intestinales

Tres frequent: nausees, vomissements, diarrhee, inflammation des muqueuses Rare*: obstruction intestinale, perforation intestinale, colite ischemique, pancreatite Tres rare*: thrombose mesenterique, colite pseudo-membraneuse, sophagite, constipation, ascite, colite neutropenique

Affections hepatobiliaires

Tres rare*: necrose hepatique, encephalopathie hepatique (chacun comportant des cas a issue fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutane

Tres frequent: alopecie Frequent: modifications legeres et passageres des ongles et de la peau Rare*: prurit, eruption, erytheme Tres rare*: syndrome de Stevens-Johnson, necrolyse de l'epiderme, erytheme multiforme, dermatite exfoliante, urticaire, onycholyse (les patients doivent proteger leurs mains et leurs pieds des rayons du soleil)

Affections musculo-squelettiques et systemiques:

Tres frequent: arthralgie, myalgie

Troubles generaux et anomalies au site d'administration

Frequent: reactions au site d'injection (y compris demes localises, douleurs, erytheme, induration, extravasation pouvant occasionnellement entrainer cellulite, fibrose cutanee et necrose de la peau) Rare*: asthenie, pyrexie, deshydratation, deme, malaise

Analyses

Frequent: elevation importante des ASAT (SGOT), elevation importante des phosphatases alcalines Peu frequent: elevation importante de la bilirubine Rare*: hypercreatinemie

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et traitees en adjuvant par paclitaxel consecutivement a l'administration du protocole AC, une toxicite neurosensorielle, des reactions d'hypersensibilite, des arthralgies/myalgies, une anemie, des infections, une fievre, des nausees/vomissements et une diarrhee plus severes ont ete plus frequemment observees que chez les patientes uniquement traitees par AC. Toutefois, la frequence de ces effets a ete semblable a celle observee lors de l'utilisation du paclitaxel en monotherapie, comme il a ete dit plus haut.

Traitement combine

La discussion suivante se refere a deux essais majeurs concernant la chimiotherapie de premiere intention des cancers de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patients), deux essais de phases III sur le traitement de premiere intention des cancers du sein metastatiques: l'un evaluant l'association de doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patients), l'autre evaluant l'association de trastuzumab (analyse en sous-groupe planifiee paclitaxel + trastuzumab: 188 patients) et deux essais de phase III dans le cadre du traitement du CBNPC au stade avance (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Lors d'une administration intraveineuse sur une periode de 3 heures dans le cadre du traitement de premiere intention des cancers de l'ovaire, la frequence et la severite de la neurotoxicite, des arthralgies/myalgies et des reactions d'hypersensibilite ont ete plus importantes chez les patientes traitees d'abord par paclitaxel puis par cisplatine que chez les patientes traitees par cyclophosphamide puis par cisplatine. La myelodeppression a ete moins frequente et moins severe lors de l'association de paclitaxel administre en une perfusion sur trois heures et de cisplatine que lors de l'association de cyclophosphamide et de cisplatine.

Dans le traitement de premiere intention du cancer du sein metastatique, lors de l'administration de paclitaxel (220 mg/m2 ) en perfusion de 3 heures 24 heures apres la prise de doxorubicine, les signes suivants ont ete plus frequents et plus severes qu'avec le protocole standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2): neutropenie, anemie, neuropathies peripheriques, arthralgies/myalgies, asthenie, fievre et diarrhee. Les nausees et vomissements ont ete moins frequents et moins graves lors de l'administration concomitante de paclitaxel (220 mg/m2) et de doxorubicine (50 mg/m2) qu'avec le protocole standard FAC. L'utilisation de corticosteroides a pu contribuer a diminuer la frequence et la gravite des nausees et vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.

Lorsque le paclitaxel a ete administre sous forme de perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab dans le cadre du traitement de premiere intention de patientes atteintes d'un cancer du sein metastatique, les effets suivants ont ete rapportes (independamment de la relation au paclitaxel ou au trastuzumab) plus frequemment que lors de l'administration du paclitaxel en monotherapie: insuffisance cardiaque (8 % contre 1 %), infection (46 % contre 27 %),frissons (42 % contre 4 %), fievre (47 % contre 23 %), toux (42 % contre 22 %), eruption (39 % contre 18 %), arthralgie (37 % contre 21 %), tachycardie (12 % contre 4 %), diarrhee (45 % contre 30 %), hypertonie (11 % contre 3 %), epistaxis (18 % contre 4 %), acne (11 % contre 3 %), herpes simplex (12 % contre 3 %), traumatisme accidentel (13 % contre 3 %), insomnie (25 % contre 13 %), rhinite (22 % contre 5 %), sinusite (21 % contre 7 %) et reaction au site d'injection (7 % contre 1 %). Certaines differences de frequence enoncees ci-dessus peuvent etre dues au nombre et a la duree croissants des traitements de paclitaxel/trastuzumab et de paclitaxel en monotherapie.

Lorsque la doxorubicine a ete administree en association avec le paclitaxel dans le traitement ducancer du sein metastatique, des anomalies de la contraction cardiaque ( 20 % de reduction de la fraction d'ejection du ventricule gauche) ont ete observees chez 15 % des patients contre. 10 % avec le protocole standard FAC. Une insuffisance cardiaque congestive a ete observee chez moins de 1 % des patientes dans les deux bras paclitaxel/doxorubicine et FAC standard.

L'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients traites prealablement par les anthracyclines a resulte en une augmentation de la frequence et severite des troubles de la fonction cardiaque par rapport aux patients traites par paclitaxel en monotherapie (classes I/II de la NYHA: 10 % contre. 0 %; classes III/IV: 2 % contre. 1 %) et a ete rarement associee a des deces (voir trastuzumab, resume des caracteristiques du produit).A l'exception de ces rares cas, les patients ont repondu a un traitement medicamenteux lorsque celui-ci etait approprie.

Une pneumopathie radique a ete observee chez des patients traites par radiotherapie de maniere concomitante.

Sarcome de Kaposi associe au SIDA

En dehors des effets indesirables hematologiques et hepatiques (voir ci-dessous), une etude clinique portant sur 107 patients a montre que la frequence et la severite des effets indesirables etaient generalement semblables chez les patients atteints d'un SK et ceux traites par paclitaxel en monotherapie pour d'autres tumeurs solides..

Affections hematologiques et du systeme lymphatique: la myelodepression a ete la toxicite limitante majeure. La neutropenie a represente la toxicite hematologique la plus importante. Au cours du premier cycle de traitement, une neutropenie severe (<500 cellules/mm3) est apparue chez 20 % des patients. Au cours de la periode totale du traitement, une neutropenie severe a ete observee chez 39 % des patients. La neutropenie a persiste pendant >7 jours chez 41 % des patients et pendant 30 a 35 jours chez 8 % d'entre eux. Le taux s'est retabli en l'espace de 35 jours chez tous les patients suivis. L'incidence d'une neutropenie de grade 4 durant 7 jours ou plus a ete de 22 %.

Une fievre neutropenique liee au paclitaxel a ete observee chez 14 % des patients et dans 1,3 % des cycles therapeutiques. Lors de l'administration de paclitaxel, 3 episodes septiques (2,8 %) lies au medicament se sont averes fatals.

Une thrombocytopenie a ete observee chez 50 % des patients et a ete severe (<50,000 cellules/mm3) dans 9 % des cas. Seulement 14 % des patients ont presente une chute du taux de leurs plaquettes (taux <75.000 cellules/mm3) au moins une fois au cours du traitement. Des episodes de saignements dus au paclitaxel ont ete observes chez <3 % des patients, mais ces episodes hemorragiques etaient localises.

De l'anemie (Hb <11 g/dl) a ete observee chez 61 % des patients et a ete severe (Hb <8 g/dl) pour 10 % d'entre eux. Des transfusions de globules rouges ont ete necessaires dans 21 % des cas.

Affections hepatobiliaires: parmi les patients (>50 % traites par des inhibiteurs des proteases) dont la fonction hepatique initiale etait normale, 28 %, 43 % et 44 % ont montre respectivement une elevation de la bilirubine, des alcalines phosphatase et de l'AST (SGOT). Pour chacun de ces parametres, des augmentations severes ont ete notees dans 1 % des cas.

4.9. SurdosageRetour en haut de la page

Un antidote contre les effets d'un surdosage de paclitaxel n'est pas connu. Les complications primaires attendues dans le cadre d'une overdose consisteraient en une myelodepression, une neuropathie peripherique et une mucosite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUESRetour en haut de la page

5.1. Proprietes pharmacodynamiquesRetour en haut de la page

Classe pharmacotherapeutique: agent antineoplasique/taxanes

Code ATC: L01CD01

Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui favorise la reunion de microtubules a partir de dimeres de tubuline et stabilise les microtubules en empechant la depolymerisation. Cette stabilisation entraine une inhibition de la reorganisation dynamique normale du reseau microtubulaire qui est vitale pour l'interphase et quelques phases de la mitose cellulaire. De plus, le paclitaxel provoque la formation d'alignements et de faisceaux anormaux demicrotubules au cours du cycle cellulaire ainsi que de multiples groupements en etoile de microtubules (asters) au cours de la mitose.

Lors de deux grands essais cliniques randomises et controles, l'innocuite et l'efficacite du paclitaxel ont ete evaluees dans le traitement de premiere intention des cancers de l'ovaire (contre l'association cyclophosphamide 750 mg/m2/cisplatine 75 mg/m2). Lors de l'essai > (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire primaire aux stades FIGO IIb-c, III ou IV ont recu au maximum 9 cycles de paclitaxel (175 mg/m2 durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou un temoin.

Dans l'etude > (B-MS CA 139-209), plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire aux stades FIGO IIb-c, III ou IV

Le deuxieme grand essai (GOG-111/B-MS CA139-022) a evalue un maximum de 6 cycles soit de paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) associe au cisplatine (75 mg/m2), soit le controle chez plus de 400 patients presentant un cancer de l'ovaire primaire aux stades III / IV avec tumeur residuelle >1 cm apres laparotomie de stadification ou metastases dispersees.

Alors que les differentes posologies du paclitaxel n'ont pas directement ete comparees entre elles, les patientes des deux essais traitees par le paclitaxel associe au cisplatine ont eu un taux de reponse significativement plus eleve, un temps plus long jusqu'a la progression ainsi qu'un temps plus long de survie par rapport au traitement standard. La neurotoxicite, les arthralgies/myalgies ont ete plus importantes et la myelodepression plus faible chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avance et traitees par perfusion de paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant recu l'association cyclophosphamide/cisplatine.

Dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein, 3121 patientes atteintes d'un cancer du sein avec envahissement des ganglions lymphatiques ont recu quatre cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223) suivi soit d'un traitement adjuvant de paclitaxel soit d'aucune chimiotherapie. Le suivi moyen a ete de 69 mois. En general, le paclitaxel a entraine une reduction significative (18 %) du risque de recidive par rapport aux patientes ayant uniquement recu l'association AC (p=0,0014) ainsi qu'une reduction significative (19 %) de la mortalite ((p= 0,0044) par rapport aux patientes traitees par l'association AC seule.

Les analyses retrospectives ont montre un benefice dans tous les sous-groupes de patients. Chez les patientes dont les tumeurs etaient negatives aux recepteurs hormonaux/ ou qui presentaient une tumeur inconnue, la reduction du risque de recidive a ete de 28 % (IC a 95 %: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe des patientes dont les tumeurs etaient positives aux recepteurs hormonaux, la reduction du risque de recidives a ete de 9 % (IC a 95 %: 0,78-1,07).Toutefois l'essai tel qu'il a ete concu n'a pas evalue les effets d'une prolongation du traitement par AC au-dela des 4 cycles. On ne peut exclure, meme en se basant uniquement sur cette etude, que les effets observes pourraient etre dus en partie a la difference de duree du traitement chimiotherapique entre les deux bras (AC 4 cycles; AC + paclitaxel 8 cycles). Cependant le traitement adjuvant par paclitaxel devrait etre considere comme une alternative a la prolongation du schema AC.

Au cours d'une seconde etude de grande envergure sur le cancer du sein avec envahissement ganglionnaire lymphatique menee selon un plan similaire, 3060 patientes ont ete choisies au hasard pour recevoir ou non quatre cycles de paclitaxel a fortes doses (225 mg/m2) consecutifs a quatre cycles d'AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Au cours d'un suivi moyen de 64 mois, une reduction significative de 17 % du risque de recidive a ete notee chez les patientes sous paclitaxel, par rapport aux patientes sous AC seul (p=0,006); le traitement par paclitaxel a ete associe a une reduction de 7 % du risque de mortalite (IC a 95 %: 0,78-1,12). Toutes les sous-analyses ont montre des resultats en faveur du paclitaxel. Lors de cette etude, une reduction de 23 % du risque de rechute (IC a 95 %: 0,6-0,92) a ete observee chez les patientes avec tumeurs positives aux recepteurs hormonaux: le risque de recidive a ete de 10 % (IC a 95 %: 0,7-1,11) dans le sous-groupe de patientes avec tumeurs negatives aux recepteurs hormonaux.

L'efficacite et la securite du paclitaxel en traitement de premiere ligne du cancer du sein metastatique ont ete evaluees au cours de deux etudes pivots de phase III, randomisees, controlees et ouvertes.

Au cours d'une premiere etude (BMS CA139-278), la combinaison d'un bolus de doxorubicine (50 mg/m2) suivi apres 24 heures d'une perfusion de paclitaxel (220 mg/m2 sur 3 heures) (AT) a ete comparee avec le traitement standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m 2), les deux traitements ayant ete administres toutes les trois semaines pendant huit cycles. Dans cette etude randomisee, 267 patientes atteintes d'un cancer du sein metastatique et soit n'ayant pas recu de traitement chiomiotherapeutique anterieur, soit n'ayant recu qu'un traitement chimiotherapeutique sans anthracycline comme adjuvant, ont ete recrutees. Les resultats montrent une difference significative au niveau de la duree sans progression pour les patientes sous AT, par rapport a celles sous FAC (8,2 contre 6,2 mois; p=0,029). La survie moyenne a montre une superiorite de la combinaison paclitaxel/doxorubicine par rapport au traitement par FAC (23,0 contre 18,3 mois; p=0,004). Dans le groupe sous AT et le groupe sous FAC, 44 % et 48 % des patientes (respectivement) ont ete traitees par chimiotherapie de suivi comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas, respectivement. Le taux de reponse global est apparu significativement superieur dans le groupe sous AT par rapport au groupe sous FAC (68 % contre 55 %). Une reponse complete a ete observee chez 19 % des patientes traitees par la combinaison paclitaxel/doxorubicine et chez 8 % des patientes sous FAC. Tous les resultats d'efficacite ont ensuite ete confirmes par un audit independant et mene en aveugle.

Au cours d'une seconde etude pivot, l'efficacite et la securite de la combinaison paclitaxel/trastuzumab ont ete evaluees par analyse planifiee de sous-groupes (patientes avec cancer du sein metastase et ayant auparavant recu un traitement adjuvant par des anthracyclines) de l'etude HO648g. L'efficacite du trastuzumab en combinaison avec le paclitaxel chez les patientes sans traitement adjuvant anterieur par des anthracyclines n'a pas ete demontree. L'association de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2 en perfusion sur 3 heures toutes les trois semaines) a ete comparee a l'administration de paclitaxel seul (175 mg/m2, en perfusion sur 3 heures toutes les 3 semaines) chez 188 patientes atteintes d'un cancer du sein metastatique avec surexpression d'HER2 (2+ ou 3+, mesure par immunohistochimie) et ayant ete traitees anterieurement par des anthracyclines. Le paclitaxel a ete administre toutes les trois semaines sur au moins six cycles et le trastuzumab a ete administre toutes les semaines jusqu'a l'apparition de la progression de la maladie. L'etude a montre un benefice significatif de l'association paclitaxel/trastuzumab en termes de duree jusqu'a la progression (6,9 contre 3,0 mois), de taux de reponse (41 % contre 17 %) et de duree de la reponse (10,5 contre 4,5 mois) par rapport au paclitaxel seul. La toxicite la plus significative observee avec l'association paclitaxel/trastuzumab a correspondu a des troubles cardiaques (voir rubrique 4.8).

L'administration de paclitaxel (175 mg/m2) suivi de cisplatine (80 mg/m2) a ete evaluee pour le traitement du CBNPC avance au cours de deux etudes cliniques de phase III (367 patientes sous traitement contenant du paclitaxel). Une randomisation a ete effectuee dans les deux essais, l'un comparant l'association avec la cisplatine seule (100 mg/m2), l'autre utilisant le teniposide (100 mg/m2) suivi de cisplatine (80 mg/m2) comme traitement de comparaison (367 patientes sous le traitement de comparaison). Les resultats des deux etudes sont apparus similaires.

Concernant le critere primaire - la mortalite - aucune difference significative n'a ete observee entre le traitement de paclitaxel et les traitements de comparaison (duree de survie moyenne: 8,1 et 9,5 mois pour le traitement avec paclitaxel et 8,6 et 9,9 mois pour les traitements de comparaison). De meme, concernant la duree de survie sans progression, aucune difference significative n'est apparue entre les traitements. Un benefice significatif a ete note pour le taux de reponse clinique. Les resultats relatifs a la qualite de vie suggerent un benefice en faveur des traitements avec paclitaxel en terme de perte d'appetit et fournissent une preuve evidente de l'inferiorite des traitements avec paclitaxel en termes de neuropathie peripherique (p<0,008).

Dans le traitement du SK associe au SIDA, l'efficacite et la securite du paclitaxel ont ete examinees dans une etude non comparative chez des patients avec SK avance et anterieurement traites par chimiotherapie systemique. Le premier critere a ete la meilleure reponse tumorale. Sur les 107 patients, 63 etaient consideres comme resistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe est considere comme la population ou l'efficacite est la plus forte. Le taux de succes global (reponse partielle/complete) apres 15 cycles de traitement a ete de 57 % (IC 44-70 %) chez les patients resistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des reponses sont apparues apres les 3 premiers cycles. Chez les patients resistants aux anthracyclines liposomales, le taux de reponse est apparu comparable a celui des patients n'ayant jamais ete traites par un inhibiteur de proteases (55,6 %) ou ceux l'ayant ete au moins deux mois avant le traitement de paclitaxel (60,9 %). La duree moyenne jusqu'a la progression a ete 468 jours (IC a 95 % 257-NE) dans la population de forte efficacite. La survie moyenne n'a pas pu etre calculee mais la limite inferieure de l'IC a 95 % a ete de 617 jours chez les patients issus de la population de forte efficacite.

5.2. Proprietes pharmacocinetiquesRetour en haut de la page

Apres administration intraveineuse, le paclitaxel induit une diminution bi-phasique des concentrations plasmatiques.

Les parametres pharmacocinetiques du paclitaxel ont ete calcules apres administration intraveineuse de doses de 135 et 175 mg/m2, perfuse sur une periode de 3 et 24 heures. L'estimation de la demi-vie terminale moyenne s'est situee entre 3,0 et 52,7 heures et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale se sont situees entre 11,6 et 24,0 l/h/ m2; la clairance corporelle totale semble diminuer avec des concentrations croissantes de paclitaxel. Le volume de distribution moyen a l'etat d'equilibre a ete de 198 a 688 l/m2, ce qui indique une distribution extravasculaire et/ou une liaison tissulaire etendues. Avec la duree de perfusion de 3 h de doses progressives, l'augmentation des doses a donne une pharmacocinetique non lineaire. Lors de l'augmentation de la dose de 30 % de 175 a 135 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de l'AUC0 ont augmente de respectivement 75 % et 81 %.

A la suite de la perfusion d'une dose de 100 mg/m2 administree sur une duree de 3 heures a 19 patients atteints du SK, la Cmax moyenne a ete de 1,530 ng/ml (fourchette: 761-2,860 ng/ml) et l'AUC moyenne de 5,619 ng/h/ml (fourchette 2,609-9,428 ng/h/ml). La clairance a ete de 20,6 l/h/m2 (fourchette 11-38) et le volume de distribution a atteint 291 l/m2 (fourchette 121-638). La demi-vie d'elimination terminale a represente en moyenne 23,7 heures (fourchette 12-33).

La variabilite intra-individuelle de l'exposition au paclitaxel a ete minime. Aucune accumulation du principe actif n'a ete constatee apres plusieurs cycles de traitement.

Des etudes in vitro evaluant la liaison aux proteines seriques humaines ont montre un taux de liaison du principe actif de 89-98 %. La presence de cimetidine, ranitidine, dexamethasone ou diphenhydramine n'a aucune influence sur la liaison du paclitaxel sur les proteines plasmatiques.

L'elimination du paclitaxel dans l'organisme humain n'est pas encore completement elucidee. Les valeurs moyennes de la fraction cumulee de principe actif non metabolise et elimine par l'urine vont de 1,3 a 12,6 % de la dose, ce qui reflete une importante clairance non renale.

Le metabolisme hepatique et la clairance biliaire sont les deux principaux mecanismes d'elimination du paclitaxel. Le paclitaxel est essentiellement metabolise par le systeme d'iso-enzymes du cytochrome P450. Apres l'administration de paclitaxel marque, respectivement 26, 2 et 6 % de la radioactivite ont ete excretes dans les selles en tant que 6a-hydroxypaclitaxel, 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6a- 3'p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces metabolites hydroxyles est catalysee par respectivement le CYP2C8, le CYP3A4 et a la fois par le CYP2C8 et le CYP3A4.

Les repercussions d'une insuffisance renale et hepatique sur la disponibilite du paclitaxel suivant la perfusion sur une periode de 3 heures n'ont pas encore fait l'objet d'etudes formelles. Chez une patiente hemodialysee ayant recu 135 mg/m2 de paclitaxel en perfusion sur une periode de 3 heures, les parametres pharmacocinetiques ont ete semblables a ceux de patientes non dialysees.

Lors d'essais cliniques ou du paclitaxel et de la doxorubicine ont ete administres de maniere concomitante, la distribution et l'elimination de la doxorubicine et de ses metabolites ont ete prolongees. En cas d'administration de paclitaxel immediatement apres celle de doxorubicine, l'exposition plasmatique totale a la doxorubicine a augmente de 30 % par rapport a une administration retardee de 24 heures.

Pour plus d'informations concernant l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter les resumes des caracteristiques de Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab.

5.3. Donnees de securite precliniqueRetour en haut de la page

Le paclitaxel s'est revele embryotoxique et ftotoxique chez le lapin et a diminue la fertilite chez le rat.

Le potentiel carcinogene du paclitaxel n'a pas ete etudie. Toutefois, le paclitaxel fait partie des substances potentiellement cancerigenes et genotoxiques en raison de son mecanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est avere mutagene in vitro et in vivo sur des cellules de mammiferes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUESRetour en haut de la page

6.1. Liste des excipientsRetour en haut de la page

Ricinoleate de macrogolglycerol

Ethanol a 96 %

Acide citrique anhydre (E330) pour la correction du pH

6.2. IncompatibilitesRetour en haut de la page

Le ricinoleate de macrogolglycerol peut provoquer une dilution du DEHP [di-(2-ethylhexyl) phthalate] des flacons en polychlorure de vinyle plastifie (PVC) en fonction du temps et de la concentration. Par consequent, la preparation, le stockage et l'administration des solutions de Paclitaxel STADA doivent etre realises avec du materiel depourvu de PVC.

Ce medicament ne doit pas etre melange avec d'autres medicaments a l'exception de ceux mentionnes a la rubrique 6.6.

6.3. Duree de conservationRetour en haut de la page

Duree de conservation avant l'ouverture

2 ans.

Duree de conservation apres l'ouverture

Le medicament doit etre dilue immediatement apres l'ouverture.

Duree de conservation apres dilution:

La duree de la stabilite chimique et physique de la solution pour perfusion prete a l'emploi a ete demontree:

*elle est de 27 heures a 25 degC et a la lumiere ambiante, une fois diluee dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium a 0,9 %,

*elle est de 24 heures a 25degC et a la lumiere ambiante, une fois diluee dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium a 0,9 % melangee a une solution de glucose a 5 % ou dans une solution de Ringer pour perfusion contenant 5 % de glucose.

Du point de vue microbiologique, le medicament doit etre utilise immediatement. Si ce n'est pas le cas, les temps de conservation et les conditions precedant son usage sont de l'entiere responsabilite de l'utilisateur, a moins que la dilution ne soit effectuee dans des conditions d'asepsie controlees et validees.

6.4. Precautions particulieres de conservationRetour en haut de la page

Ne pas congeler.

Pour connaitre les conditions de stabilite du medicament dilue, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage exterieurRetour en haut de la page

Flacons transparents en verre de type I avec bouchons en caoutchouc de chlorobutyle revetus de fluoropolymere.

Tailles des conditionnements: flacons de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml et 50 ml de solution a diluer pour perfusion.

Toutes les presentations peuvent ne pas etre commercialisees.

6.6. Precautions particulieres delimination et de manipulationRetour en haut de la page

Le medicament est a usage unique (voir la rubrique 6.3). Toute solution non utilisee doit etre eliminee.

Manipulation

Comme pour tous les agents antineoplasiques, la prudence est de mise lors de la manipulation de Paclitaxel EG. La dilution devra etre realisee dans des conditions strictes d'asepsie par un personnel forme dans un lieu specifique. Des gants de protection adequats doivent etre portes. Veillez a eviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, la region concernee devra etre lavee a l'eau et au savon.

Des picotements, brulures et rougeurs ont ete observes suite a une exposition topique. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci doivent etre abondamment rincees a l'eau.

Apres inhalation, une dyspnee, des douleurs au niveau de la poitrine, une brulure de la gorge et des nausees ont ete rapportees.

Lorsque des flacons non entames sont refrigeres ou congeles, un precipite peut se former, qui disparait apres que le flacon ait ete agite legerement ou amene a temperature ambiante. La qualite du produit n'en est pas affectee. Si la solution reste trouble ou si un precipite insoluble est observe, le flacon devra etre jete.

Des stylos de chimio dispensation ou des dispositifs analogues munis de pointes ne devront pas etre utilises etant donne qu'ils peuvent provoquer une depression au niveau du bouchon du flacon d'ou une perte du caractere sterile.

Preparation pour administration intraveineuse

Paclitaxel EG doit etre dilue avant usage dans des conditions tres strictes d'asepsie, soit dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium a 0,9 %, soit dans une solution pour perfusion de glucose a 5 %, soit dans une solution de chlorure de sodium a 0,9 % melangee a une solution de glucose a 5 %, soit dans une solution de Ringer pour perfusion contenant 5 % de glucose jusqu'a une concentration finale de 0,3 a 1,2 mg/ml.

Seules les solutions claires pratiquement depourvues de particules peuvent etre utilisees.

En ce qui concerne la stabilite des solutions diluees sur le plan microbiologique, chimique et physique, voir le point 6.3.

Apres avoir ete preparees, les solutions peuvent presenter un leger trouble, qui est attribuable a l'excipient de la formulation et n'est pas elimine par filtration. Paclitaxel EG doit etre administre apres passage dans un filtre integre a membrane microporeuse a 0,22 m. Aucune perte significative d'activite du produit n'a ete observee apres administration simulee de la solution par tube intraveineux equipe d'un filtre integre.

De rares cas de precipitation des solutions de Paclitaxel EG pendant leur administration en perfusion ont ete observes, ils sont intervenus vers la fin d'une periode de perfusion de 24 heures. La formation de ces precipites, bien que la cause n'en ait pas ete mise en evidence, est probablement due a la sursaturation de la solution diluee. Pour reduire le risque de precipitation, il convient d'utiliser Paclitaxel EG des que possible apres sa dilution et d'eviter de l'agiter, le faire vibrer ou le secouer de maniere excessive. Le materiel de perfusion doit etre soigneusement nettoye avant son utilisation. Pendant la perfusion, l'aspect de la solution doit etre regulierement controle et la perfusion arretee en cas d'apparition d'un precipite.

Pour reduire autant que possible le risque d'exposition des patients au DEHP susceptible d'etre libere des poches et materiels de perfusion ou d'autres instruments medicaux, les solutions de Paclitaxel EG diluees doivent etre conservees dans des bouteilles composees d'autres matieres que le PVC (verre, polypropylene) ou dans des poches en plastique (polypropylene, polyolefine) et administrees avec du materiel de perfusion gaines de polyethylene. L'utilisation de dispositifs filtrants (par ex. IVEX-2) dotes de courts embouts d'entree et/ou de sortie en PVC plastifie n'a pas donne lieu a une liberation significative de DEHP.

Elimination

Les produits non utilises et les dechets doivent etre elimines conformement a la reglementation locale en matiere de composes cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHERetour en haut de la page

EG LABO - Laboratoires EuroGenerics

"Le Quintet" - batiment A

12, rue Danjou

92517 Boulogne Billancourt Cedex

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHERetour en haut de la page

*569 716-4: 1 flacon de 5 ml de solution a diluer pour perfusion contenant 30 mg de Paclitaxel.

*569 717-0: 1 flacon de 16,7 ml de solution a diluer pour perfusion contenant 100 mg de Paclitaxel.

*569 718-1: 1 flacon de 25 ml de solution a diluer pour perfusion contenant 150 mg de Paclitaxel.

*569 719-3: 1 flacon de 50 ml de solution a diluer pour perfusion contenant 300 mg de Paclitaxel.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATIONRetour en haut de la page

[a completer par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTERetour en haut de la page

[a completer par le titulaire]

11. DOSIMETRIERetour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESRetour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

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Ce medicament n'est plus commercialise.

source: ANSM - Mis a jour le : 11/05/2009

Denomination du medicament

PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion

Encadre

Veuillez lire attentivement l'integralite de cette notice avant d'utiliser ce medicament.

*Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

*Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations a votre medecin ou a votre pharmacien.

*Ce medicament vous a ete personnellement prescrit. Ne le donnez jamais a quelqu'un d'autre, meme en cas de symptomes identiques, cela pourrait lui etre nocif.

*Si l'un des effets indesirables devient grave ou si vous remarquez un effet indesirable non mentionne dans cette notice, parlez-en a votre medecin ou a votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?Retour en haut de la page

Classe pharmacotherapeutique

Paclitaxel EG est un medicament anti-cancereux.

Indications therapeutiques

Il est utilise dans le traitement du cancer de l'ovaire, du sein ainsi que le cancer pulmonaire non a petites cellules lorsqu'un traitement chirurgical et/ou une radiotherapie ne peuvent etre realises et dans le traitement des patients presentant un sarcome de Kaposi associe au SIDA a un stade avance.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion ?Retour en haut de la page

Liste des informations necessaires avant la prise du medicament

Sans objet.

Contre-indications

N'utilisez jamais PACLITAXEL EG:

*Si vous etes allergique (hypersensible) au paclitaxel, au ricinoleate de macrogolglycerol ou a l'un des autres composants contenus dans Paclitaxel EG.

*Si vous etes enceinte ou si vous allaitez.

*Si votre taux de globules blancs (neutrophiles) ou de plaquettes est trop bas.

*Si vous souffrez de maniere concomitante d'un sarcome de Kaposi et d'infections severes, non controlees.

Precautions d'emploi ; mises en garde speciales

Faites attention avec PACLITAXEL EG:

*Si vous remarquez des reactions allergiques marquees (p.ex. essoufflement, hypotension, gonflement ou eruption cutanee).

*S'il existe des signes en faveur d'un deficit de la production de cellules sanguines (p.ex. diminution du nombre de cellules).

*Si vous souffrez d'une maladie cardiaque severe avec une frequence cardiaque basse et une tension artificielle basse ou elevee.

*Si vous souffrez d'une maladie touchant les nerfs peripheriques (telle que les troubles de la sensibilite).

*Si votre fonction hepatique est deterioree.

*Si vous souffrez d'un sarcome de Kaposi et de mucite severe, vous devriez recevoir une dose reduite (25%).

Interactions avec d'autres medicaments

Prise ou utilisation d'autres medicaments

Si vous prenez ou avez pris recemment un autre medicament, y compris un medicament obtenu sans ordonnance, parlez en a votre medecin.

La teneur en alcool de ce medicament peut modifier les effets d'autres medicaments.

Cisplatine:

*peut augmenter les atteintes renales,

*peut profondement affecter le nombre de cellules sanguines lorsqu'il est administre apres le paclitaxel.

Medicaments ayant une influence sur l'elimination du paclitaxel par le foie (p.ex. rifampicine, carbamazepine, phenytoine, phenobarbital, efavirenz, nevirapine, erythromycine, fluoxetine, gemfibrozil): la prudence est recommandee lors de l'administration concomitante avec le paclitaxel.

Medicaments traitant le SIDA (inhibiteurs des proteases): le paclitaxel doit etre administre avec prudence.

Doxorubicine: Paclitaxel EG doit etre donne 24 heures apres la prise de doxorubicine.

Cimetidine: la premedication par cimetidine n'influence pas l'elimination du paclitaxel.

Ketoconazole: la prise concomitante de ketoconazole n'influence pas l'elimination du paclitaxel.

Veuillez indiquer a votre medecin ou a votre pharmacien si vous prenez ou avez pris recemment un autre medicament, meme s'il s'agit d'un medicament obtenu sans ordonnance.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytotherapie ou therapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Paclitaxel EG ne devrait pas etre administre chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

Les femmes en age de procreer doivent eviter toute grossesse et utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement, d'autre part elles doivent informer leur medecin immediatement au cas ou une grossesse se produirait.

Demandez conseil a votre medecin ou a votre pharmacien avant de prendre tout medicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude a conduire des vehicules ou a utiliser des machines

Conduite de vehicules et utilisation de machines

La teneur en alcool de ce medicament ainsi que certains de ces effets indesirables peuvent diminuer vos capacites a conduire ou utiliser des machines.

Liste des excipients a effet notoire

Liste des excipient a effet notoire:ethanol, ricinoleate de macrogolglycerol.

Informations importantes concernant certains composants de PACLITAXEL EG:

Paclitaxel EG contient du ricinoleate de macrogolglycerol qui peut etre a l'origine de reactions allergiques severes.

Paclitaxel EG contient 49,9 % v/v d'ethanol (alcool), soit jusqu'a 25 g par dose, ce qui equivaut a 500 ml de biere ou 200 ml de vin.

3. COMMENT UTILISER PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion ?Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Frequence d'administration et Duree du traitement

Posologie/Mode d'administration/Frequence d'administration/Duree de traitement

Votre medecin decidera de la dose de Paclitaxel EG en fonction de votre traitement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce medicament, demandez plus d'informations a votre medecin ou a votre pharmacien.

Ce medicament ne peut admninistre que par des infirmieres sous la supervision d'un medecin ayant l'experience des traitements cytostatiques.

Symptomes et instructions en cas de surdosage

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?Retour en haut de la page

Description des effets indesirables

Comme tous les medicaments, PACLITAXEL EG est susceptible d'avoir des effets indesirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Tres frequent (plus de 1 patient sur 10):

Infections (le plus souvent des voies respiratoires superieures et des voies urinaires), suppression de la production de cellules sanguines (qui peut entrainer une reduction du taux de globules blancs et rouges et de plaquettes), saignements, reactions allergiques legeres (rougeur et eruption cutanee), atteintes des nerfs peripheriques (entrainant par exemple des sensations inhabituelles dans les mains et les pieds telles que des picotements et brulures), pression arterielle basse, effets indesirables au niveau digestif (nausee, vomissement, diarrhee, inflammation de la muqueuse des membranes), chute des cheveux, douleur des tendons et des muscles

Frequent (plus de 1 patient sur 100, mais moins qu'1 sur 10):

Pouls faible, changements temporaires et de faible intensite des ongles et de la peau, reactions au niveau du site d'injection (p.ex. gonflement, douleur, rougeur, induration, occasion-nellement inflammation et lesions cutanees severes), elevations des valeurs hepatiques dans le sang temoignant d'une atteinte du foie (AST, GOT et phosphatases alcalines elevees).

Peu frequent (plus de 1 patient sur 1000, mais moins d'1 sur 100):

Choc septique, reactions allergiques marquees necessitant un traitement (p.ex. pression arterielle faible ou elevee, gonflement du visage, des levres, de la langue et/ou de la gorge; essoufflement, demangeaisons generalisees, frissons; douleurs dans le dos, la poitrine, le ventre et des extremites; pouls rapide, sueur), complications cardiaques severes (p.ex. atteintes du muscle cardiaque, pouls rapide ou irregulier, perte de connaissance, crise cardiaque), pression arterielle elevee, inflammation des veines sanguines, caillots de sang obturant les veines, augmentation des pigments de la bile dans le serum.

Rare (plus de 1 patient sur 10 000, mais moins de 1 patient sur 1 000):

Pneumonie, inflammation du peritoine (peritonite), septicemie, reactions allergiques severes, atteintes nerveuses entrainant une faiblesse des extremites, essoufflement, epanchement de liquide de la membrane recouvrant les poumons (plevre), troubles pulmonaire severes (dus aux atteintes du tissu pulmonaire ou a la diminution de l'apport sanguin) et insuffisance des fonctions pulmonaires, effets secondaires digestifs (obstruction et perforation intestinale, inflammation intestinale en raison de la diminution de l'apport sanguin, inflammation du pancreas), demangeaison, eruption, rougeur, faiblesse et fatigue, fievre, deshydrations, gonflement tissulaire du a une augmentation de l'absorption en eau, malaise, valeurs sanguines elevees indiquant une atteinte renale (augmentation du taux de creatinine)

Tres rare (moins d'1 patient sur 10 000 y compris les cas isoles):

Leucemie, maladies du sang dues a la production de cellules immatures, choc allergique, perte de l'appetit, desordre nerveux entrainant une obstruction intestinale et une pression arterielle basse lors du passage a la position debout, attaques convulsives, crises epileptiques, maladies du cerveau, vertige, maux de tete, troubles de la marche, troubles visuels, atteinte voire perte de l'ouie, acouphenes, vertige, troubles du rythme cardiaque p.ex. rythme cardiaque accelere choc, toux, effets secondaires au niveau du systeme digestif (caillots sanguins dans les veines intestinales, inflammation intestinale severe, inflammation de l'sophage, constipation), epanchement liquidien dans le ventre, troubles severes de la fonction hepatique pouvant egalement affecter les fonctions cerebrales, maladies cutanees severes (avec des symptomes tels que la formation de cloques, rougeur, decollement, necrose, urticaire) et decollement des ongles.

Vous devez proteger vos mains et vos pieds des rayons du soleil pendant la duree du traitement.

Lorsque les patients atteints du sarcome de Kaposi associe au SIDA ont ete traites par paclitaxel, une fievre et une elevation des valeurs sanguines des pigments biliaires ainsi que d'autres enzymes, revelant des problemes des fonctions hepatiques (bilirubine, phosphatase alcaline et ASAT (GOT) ont ete tres frequemment observees (chez plus d'1 patient sur 10), d'autre part des episodes de saignement ont ete notes frequemment.

Si vous remarquez des effets indesirables non mentionnes dans cette notice, veuillez en informer votre medecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution a diluer pour perfusion ?Retour en haut de la page

Tenir hors de la portee et de la vue des enfants.

Date de peremption

Ne pas utiliser PACLITAXEL EG apres la date de peremption mentionnee sur le flacon et l'emballage exterieur apres le sigle EXP.

Conditions de conservation

Ne pas congeler.

Votre medicament est stocke en pharmacie et est prepare specialement pour vous en fonction de la prescription medicale par un personnel specialise.

Si necessaire, mises en garde contre certains signes visibles de deterioration

Sans objet.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRESRetour en haut de la page

Liste complete des substances actives et des excipients

Que contient PACLITAXEL EG ?

La substance active est:

1 ml de solution a diluer pour perfusion contient 6 mg de paclitaxel

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel

Les autres composants sont:

Ricinoleate de macrogolglycerol, ethanol a 96 %, acide citrique anhydre (E330) pour la correction du pH.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que PACLITAXEL EG et contenu de l'emballage exterieur ?

Ce medicament se presente sous forme de solution a diluer pour perfusion.

Flacon de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ou 50 ml.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marche et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la liberation des lots, si different

Titulaire

EG LABO - Laboratoires EuroGenerics

"Le Quintet" - batiment A

12, rue Danjou

92517 Boulogne Billancourt Cedex

Exploitant

EG LABO-Laboratoires EuroGenerics

> - batiment A

12, rue danjou

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

Fabricant

CELL PHARM GMBH

FEODOR-LYNEN-STRASSE 35

30625 HANNOVER

ALLEMAGNE

Noms du medicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Europeen

Ce medicament est autorise dans les Etats membres de l'Espace Economique Europeen sous les noms suivants:

Conformement a la reglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La derniere date a laquelle cette notice a ete approuvee est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations detaillees sur ce medicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations reservees aux professionnels de sante

L'information suivante est destinee aux professionnels de la sante uniquement:

Le medicament est exclusivement a usage unique. Toute solution non utilisee devrait etre jetee.

Manipulation

Comme dans le cas de tous les agents antineoplasiques, la prudence est recommandee lors de la manipulation de Paclitaxel EG. La dilution devra etre realisee dans des conditions strictes d'asepsie par un personnel forme dans un endroit designe. Des gants de protection adequats doivent etre portes. Veillez a eviter un contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, la region cutanee devra etre lavee a l'eau et au savon. Des picotements, brulures et rougeurs ont ete observes suite a une exposition topique. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci devraient etre abondamment rincees a l'eau. Apres inhalation, une dyspnee, des douleurs de la poitrine, une brulure de la gorge et des nausees ont ete rapportes.

Lorsque des flacons non entames sont refrigeres ou congeles, un precipite peut se former, qui disparait apres avoir agite legerement le flacon ou en le laissant reposer a temperature ambiante. La qualite du produit n'en est pas affectee. Si la solution reste trouble ou si vous notez la presence d'un precipite insoluble, le flacon devra etre jete.

Des stylos de chimio dispensation ou des dispositifs analogues munis de pointes ne devront pas etre utilises etant donne qu'ils peuvent provoquer une depression au niveau du bouchon du flacon d'ou une perte du caractere sterile.

Preparation pour administration intraveineuse

Paclitaxel EG doit etre dilue avant usage dans des conditions tres strictes d'asepsie, soit dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium a 0,9 %, soit dans une solution pour perfusion de glucose a 5 %, soit dans une solution de chlorure de sodium a 0,9 % melangee a une solution de glucose a 5 %, soit dans une solution de Ringer pour perfusion contenant 5 % de glucose afin d'obtenir une concentration finale de 0,3 a 1,2 mg/ml.

Seules les solutions claires pratiquement depourvues de particules peuvent etre utilisees.

En ce qui concerne la stabilite des solutions diluees sur le plan microbiologique, chimique et physique voir rubrique >.

Apres avoir ete preparees, les solutions peuvent presenter un leger trouble, qui est attribuable a l'excipient de la formulation et n'est pas elimine par filtration. Paclitaxel EG doit etre administre apres passage dans un filtre integre a membrane microporeuse ? a 0,22 um. Aucune perte significative d'activite du produit n'a ete observee apres administration simulee de la solution par tube intraveineux equipe d'un filtre integre.

De rares cas de precipitation des solutions de Paclitaxel EG pendant leur administration en perfusion ont ete observes, ils sont intervenus vers la fin d'une periode de perfusion de 24 heures. La formation de ces precipites, bien que la cause n'en ait pas ete mise en evidence, est probablement due a la sursaturation de la solution diluee. Pour reduire le risque de precipitation, il convient d'utiliser Paclitaxel EG des que possible apres sa dilution et d'eviter de l'agiter, le faire vibrer ou le secouer de maniere excessive. Le materiel de perfusion doit etre soigneusement nettoye avant son utilisation. Pendant la perfusion, l'aspect de la solution doit etre regulierement controle et la perfusion arretee en cas d'apparition d'un precipite.

Pour reduire autant que possible le risque d'exposition des patients au DEHP susceptible d'etre libere des poches et materiels de perfusion ou d'autres instruments medicaux, des solutions de Paclitaxel EG diluees doivent etre conservees dans des bouteilles composees d'autres matieres que le PVC (verre, polypropylene) ou dans des poches en plastique (polypropylene, polyolefine) et administrees avec du materiel de perfusion gaine de polyethylene. L'utilisation de dispositifs filtrants (par ex. IVEX-2 (r)) dotes de courts embouts d'entree et/ou de sortie en PVC plastifie n'a pas donne lieu a une liberation significative de DEHP.

Duree de conservation

Duree de conservation apres ouverture:

Le produit doit etre dilue immediatement apres ouverture.

Duree de conservation apres dilution:

La stabilite physico-chimique d'utilisation de la solution de perfusion a ete determinee comme etant de:

*27 heures a 25 degC et a la lumiere ambiante lorsque le produit est dilue dans une solution de chlorure de sodium a 0,9 % pour perfusion ou dans une solution de glucose a 5 % pour perfusion

*24 heures a 25 degC et a la lumiere ambiante lorsque le produit est dilue dans une solution de chlorure de sodium a 0,9 % pour perfusion melangee a une solution de glucose a 5 % pour perfusion, ou encore dans une solution de Ringer pour perfusion contenant 5 % de glucose.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit etre utilise immediatement. Si tel n'est pas le cas, les durees de conservation pendant utilisation et les conditions a respecter avant utilisation sont de la responsabilite de l'utilisateur sauf si la dilution a ete realisee dans des conditions d'asepsie controlees et validees.

Seules des solutions limpides et exemptes de toutes particules doivent etre utilisees.

Elimination

Les produits non utilises et les dechets doivent etre elimines conformement a la reglementation locale en matiere de composes cytotoxiques.

Autres

Sans objet.

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