MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable

source: ANSM - Mis à jour le : 16/04/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Primidone ........... 250 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Chez l'adulte:

·soit en monothérapie,

·soit en association à un autre traitement antiépileptique:

oTraitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques.

oTraitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant:

·soit en monothérapie,

·soit en association à un autre traitement antiépileptique:

oTraitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques.

oTraitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par la primidone doit être instauré à la dose la plus faible possible, administrée le soir, afin de minimiser les effets indésirables neurologiques et digestifs susceptibles de survenir au cours des premières semaines de traitement.

Si la première dose est bien tolérée, la dose journalière doit être répartie en 2 prises égales, une le matin et l'autre le soir.

La concentration sérique en primidone est ainsi maintenue au-dessus du seuil thérapeutique pendant toute la journée.

Le traitement doit systématiquement être personnalisé. Chez de nombreux patients, la primidone peut être administrée en monothérapie. Mais, dans certains cas, la primidone doit être associée à d'autres antiépileptiques ou à autre traitement symptomatique.

Chez certains patients, il peut être recommandé d'administrer une dose plus importante lorsque les crises sont plus fréquentes. Par exemple :

1) si les crises sont nocturnes, la totalité ou la plus grande partie de la dose journalière peut être administrée le soir ;

2) si les crises sont associées à un événement particulier tels que la survenue des règles, une légère augmentation de la dose appropriée est souvent bénéfique.

Posologie

Dose initiale : elle est généralement de 125 mg en une prise unique le soir. Puis tous les 3 jours, la dose journalière est augmentée par paliers de 125 mg jusqu'à ce que le patient reçoive 500 mg par jour. Puis, tous les 3 jours, la dose journalière est augmentée de 250 mg, jusqu'au contrôle des crises ou jusqu'à la dose maximale tolérée qui peut atteindre 1,5 g par jour.

Dose d'entretien :

Comprimés (250 mg)

Milligrammes

Adultes

3 6

750 1 500

Population pédiatrique

Dose initiale : elle est généralement de 125 mg en une prise unique le soir. Puis tous les 3 jours, la dose journalière est augmentée par paliers de 125 mg jusqu'à ce que le patient reçoive 500 mg par jour. Puis, tous les 3 jours, la dose journalière est augmentée de 125 mg jusqu'au contrôle des crises ou jusqu'à la dose maximale tolérée chez l'enfant.

Dose d'entretien :

Comprimés (250 mg)

Milligrammes

Enfants de moins de 2 ans

1 2

250 - 500

Enfants de 2 à 5 ans

2 3

500 - 750

Enfants de 6 à 10 ans

3 4

750 1 000

Enfants de plus de 10 ans

3 6

750 1 500

Populations particulières :

Patients insuffisants rénaux

L'élimination rénale de la primidone étant réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la surveillance des paramètres biologiques.

Patients insuffisants hépatiques

Le métabolisme hépatique de la primidone étant réduit chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la surveillance des paramètres biologiques.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau.

Chez l'enfant de moins de 6 ans, les comprimés doivent être écrasés avant administration.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes:

·Hypersensibilité à la substance active primidone, au phénobarbital ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Porphyrie aiguë intermittente.

·Insuffisance respiratoire sévère.

·En association avec l'acide cholique.

·En association avec le millepertuis.

·En association avec le voriconazole.

·En association avec le cobicistat.

·En association avec le daclatasvir.

·En association avec le dasabuvir.

·En association avec le délamanide.

·En association avec le grazoprévir + elbasvir.

·En association avec l'isavuconazole.

·En association avec le lédipasvir.

·En association avec la lurasidone.

·En association avec loxybate de sodium.

·En association avec l'ombitasvir + paritaprévir.

·En association avec la rilpivirine.

·En association avec le télaprévir.

·En association avec le velpatasvir.

·En association avec le sofosbuvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

La primidone n'est pas efficace dans les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

En raison de son effet sédatif, il est recommandé d'instaurer le traitement par la primidone à la dose la plus faible, administrée le soir, en augmentant progressivement la dose (voir rubrique 4.2).

Ce médicament doit être administré avec prudence et la posologie pourra être réduite chez les enfants, le sujet âgé, les patients en mauvais état général ou présentant une insuffisance rénale, hépatique ou respiratoire.

Crises aggravées

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, dans de rares cas, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la primidone, les causes de ces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

Arrêt brutal du traitement

L'arrêt brutal d'un traitement à dose antiépileptique efficace peut entraîner des crises convulsives et un état de mal, surtout en cas d'alcoolisme surajouté.

La primidone exerce un puissant effet dépresseur du SNC. Elle est partiellement métabolisée en phénobarbital. Après une administration prolongée, il existe un risque de tolérance, de dépendance et de syndrome de sevrage suite à un arrêt brutal du traitement (voir rubrique 4.8).

Préventions des carences vitaminiques

La primidone peut également perturber le métabolisme de la vitamine D et prédisposer le patient au développement d'une pathologie osseuse. Une supplémentation en vitamine D peut être nécessaire lors d'un traitement prolongé par la primidone (voir rubrique 4.8).

Une anémie mégaloblastique peut se développer et nécessiter l'arrêt du traitement par la primidone. Cette affection peut répondre à l'administration d'acide folique et/ou de vitamine B12 (voir rubrique 4.8).

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la primidone.

Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue d'idées et de comportements suicidaires.

Réactions cutanées graves

Des cas de réactions cutanées pouvant mettre en jeu le pronostic vital tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ou syndrome de Lyell ont été rapportées sous primidone.

Les patients doivent être avertis des signes et symptômes de ces affections et être étroitement surveillés en cas de survenue de réactions cutanées.

Le risque de SJS et de NET est le plus important au cours des premières semaines de traitement.

Si des signes et symptômes de SJS ou de NET (par exemple : éruption cutanée évolutive, souvent avec des bulles ou des lésions des muqueuses) sont présents, le traitement par la primidone doit être interrompu.

Un diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tout médicament suspect conduit à de meilleurs résultats dans la prise en charge du SJS ou de la NET. Un arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si un patient développe un SJS ou une NET sous primidone (ou phénobarbital), la primidone ne doit jamais être réinstaurée chez ce patient (voir rubrique 4.8).

Femmes en âge de procréer et femmes enceintes

La primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en labsence dalternative thérapeutique moins tératogène, en raison de son potentiel tératogène (voir rubrique 4.6). En cas dinstauration dun traitement par primidone chez une femme en âge de procréer :

-on sassurera de labsence de grossesse ;

-la patiente doit être complètement informée des risques associés à lutilisation de la primidone pendant la grossesse ;

-la patiente doit utiliser une contraception efficace, en tenant compte du risque déchec des contraceptifs hormonaux en raison du caractère inducteur enzymatique de la primidone (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente lorsquune femme en âge de procréer, traitée par primidone, envisage une grossesse ou en cas de grossesse.

Précautions d'emploi

La primidone, comme le phénobarbital, est inducteur enzymatique et est ainsi susceptible de réduire l'efficacité de certains médicaments par accélération progressive du métabolisme (voir rubrique 4.5).

La prise concomitante de ce médicament avec des boissons alcoolisées ou des médicaments contenant de l'alcool, avec les estroprogestatifs et progestatifs contraceptifs, avec les inhibiteurs de tyrosine kinase métabolisés, avec labiratérone, lapixaban, laprépitant, , la bédaquiline, le bocéprévir, le bosentan, la cyprotérone (dans son utilisation comme contraceptif hormonal), le dabigatran, le dolutégravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase), la dronédarone, leribuline, les estroprogestratifs contraceptifs, le fentanyl, lidélalisib, lifosfamide, les inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés, lirinotécan, litraconazole, livacaftor, le macitentan, la miansérine, la nimodipine, lolaparib, losimertinib, loxycodone, le praziquantel, les progestatifs contraceptifs, la quétiapine, la ranolazine, le régorafénib, le rivaroxaban, la sertraline, le siméprévir, le tacrolimus, la télithromycine, le ténofovir alafénamide, le ticagrelor, lulipristal, le vémurafénib ou le vismodégib est déconseillée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Inducteurs enzymatiques

Certains médicaments ont la propriété dactiver considérablement certaines voies métaboliques hépatiques par induction enzymatique. Associés à des médicaments fortement métabolisés au niveau du foie, ils sont, de ce fait, en mesure den modifier les concentrations plasmatiques. Il peut sensuivre, dans la majorité des cas, une moindre activité des médicaments associés à linducteur, voire la formation de métabolites toxiques.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Associations contre-indiquées

·Acide cholique

Effet antagoniste du barbiturique.

·Cobicistat

Risque de diminution de lefficacité du cobicistat par augmentation de son métabolisme par linducteur.

·Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

·Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par linducteur.

·Délamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de délamanid par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

·Grazoprevir + Elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et delbasvir par linducteur, avec possible retentissement sur lefficacité.

·Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques disavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

·Lédipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par lanticonvulsivant inducteur enzymatique.

·Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

·Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

·Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

·Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

·Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

·Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par linducteur.

·Télaprévir

Risque de diminution très importante des concentrations de télaprévir.

·Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par linducteur, avec possible retentissement sur lefficacité

·Voriconazole

Risque de baisse de l'efficacité du voriconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Associations déconseillées

·Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la primidone. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

·Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de labiratérone, avec risque de moindre efficacité.

·Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de lapixaban par lanticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution de leffet thérapeutique.

·Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques daprémilast par diminution de son métabolisme par linducteur.

·Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations daprépitant.

·Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par linducteur.

·Bocéprévir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bocéprévir.

Si lassociation ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

·Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

·Cyprotérone (dans son utilisation comme contraceptif hormonal)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone. Utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

·Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

·Dolutégravir, en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par linducteur.

·Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.

·Eribuline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques déribuline par linducteur.

·Estro progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par linducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

·Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant.

Préférer un autre morphinique.

·Idélalisib

Diminution des concentrations plasmatiques didélalisib par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique

·Ifosfamide

Risque de majoration de la neurotoxicité de lifosfamide par augmentation du métabolisme hépatique par la primidone.

·Inhibiteurs des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l'inducteur.

·Irinotécan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

·Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques ditraconazole, avec risque de perte defficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

·Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de livacaftor, avec risque de perte defficacité.

·Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par linducteur.

·Miansérine

Risque dinefficacité de la miansérine.

·Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

·Olaparib

Diminution, éventuellement très importante selon linducteur, des concentrations plasmatiques de lolaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

·Osimertinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l'osimertinib par augmentation de son métabolisme par l'inducteur, avec possible retentissement sur lefficacité.

·Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de loxycodone par augmentation de son métabolisme par linducteur.

Adaptation éventuelle de la posologie doxycodone.

·Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

·Progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

·Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque dinefficacité.

·Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

·Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par linducteur.

·Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

·Sertraline

Risque dinefficacité du traitement antidépresseur.

·Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de simeprévir par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

·Tacrolimus

Hyperkaliémie essentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants.

Eviter cette association sauf s'il existe une hypokaliémie préalable.

·Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d'échec du traitement anti-infectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

·Ténofovir Alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par linducteur.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendant lassociation et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur.

·Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution de leffet thérapeutique.

·Ulipristal

Risque de diminution de leffet de lulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

·Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.

·Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Associations faisant lobjet des précautions demploi

·Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

·Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de lafatinib par augmentation de son métabolisme par la primidone.

Surveillance clinique pendant lassociation et 1 à 2 semaines après leur arrêt.

·Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de lalbendazole et de son métabolite actif par linducteur, avec risque de baisse de son efficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de lalbendazole pendant le traitement avec linducteur enzymatique et après son arrêt.

·Androgènes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant lassociation et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur.

·Antagonistes des canaux calciques

Diminution des concentrations plasmatiques de lantagoniste du calcium par augmentation due son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lantagoniste du calcium pendant le traitement par l'anticonvulsivant et après son arrêt.

·Antiarythmiques de classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lantiarythmique par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

·Antivitamines K

Diminution (ou, rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l'effet de lantivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par la primidone et 8 jours après son arrêt.

·Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de laripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de laripiprazole pendant lassociation et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur.

·Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par linducteur.

Surveillance clinique, et notamment signes éventuels évocateurs dune perte defficacité (saignements).

·Cyprotérone (dans ses indications comme anti-androgène)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'association et après son arrêt.

·Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par linducteur enzymatique. Si besoin, adaptation de la posologie de déférasirox.

·Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par linducteur.

Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant lassociaiton et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur

·Dolutégravir, en labsence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par linducteur.

Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant lassociation et une semaine après son arrêt.

·Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatiquepar linducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.

·Estrogènes non contraceptifs

Diminution de l'efficacité de l'estrogène.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

·Felbamate

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du felbamate et augmentation des concentrations plasmatiques de la primidone, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec adaptation de la posologie si besoin.

·Folates

Diminution des concentrations plasmatiques de la primidone, par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques et adaptation, s'il y a lieu, de la posologie de la primidone pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

·Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone) et minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par linducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par lhydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

·Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

·Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme); les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.

·Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunodépresseur par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Augmentation de la posologie de l'immunodépresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.

·Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

·Ivabradine

Risque de diminution de l'efficacité de livabradine, par augmentation de son métabolisme par linducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de livabradine pendant lassociation et après larrêt de linducteur.

·Levonorgestrel, utilisé dans lindication contraception durgence

Diminution des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, avec risque dinefficacité.

En cas de prise dun médicament inducteur dans les 4 dernières semaines, lutilisation dune contraception durgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait senvisager.

Si ce nest pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est une autre option.

·Maraviroc

En labsence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par linducteur.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.

·Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

·Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

·Montelukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

·Posaconazole

Diminution des concentrations et de l'efficacité du posaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

·Progestatifs non contraceptifs associés ou non à un estrogène

Diminution de l'efficacité du progestatif par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant ladministration de l'inducteur et après son arrêt.

·Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

·Quinine

Risque de perte de lefficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par linducteur et après son arrêt.

·Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de lanticonvulsivant, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le stiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.

·Théophylline et par extrapolation, aminophylline

Diminution des concentrations plasmatiques et de lefficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

·Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire en cas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.

·Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée quen labsence d'inducteur.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplémentation si nécessaire.

·Vortioxétine

Diminution des concentrations plasmatiques de la vortioxétine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la vortioxétine pendant l'association et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur.

Associations à prendre en compte

·Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

·Bêta-bloquants (métoprolol, propranolol)

Diminution des concentrations plasmatiques de ces bêtabloquants avec réduction de leurs effets cliniques (accélération de leur métabolisme hépatique).

·Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

·Bortezomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par linducteur, avec risque de moindre efficacité.

·Carbazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par linducteur, avec risque de moindre efficacité.

·Carbamazépine

Diminution progressive des concentrations plasmatiques de carbamazépine et de son métabolite actif sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale.

Prudence quant à l'interprétation des concentrations plasmatiques.

·Docétaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par linducteur, avec risque de moindre efficacité.

·Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et d'augmentation des concentrations plasmatique en métabolites, en raison d'une augmentation du métabolisme induite par la primidone.

Surveillance clinique et biologique et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt de la primidone.

·Métoprolol

Diminution des concentrations plasmatiques du métoprolol avec réduction de ses effets cliniques(augmentation de son métabolisme hépatique).

·Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l'anticonvulsivant.

·Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

·Oxcarbazépine

1) Risque de diminution des concentrations plasmatiques de primidone (par augmentation du métabolisme induite par l'oxcarbazépine).

2) Risque de diminution des concentrations plasmatiques d'oxcarbazépine (par augmentation du métabolisme induite par la primidone).

Surveillance clinique et biologique et adaptation de la posologie de l'oxcarbazépine/la primidone.

·Pérampanel

Diminution importante (jusquaux deux-tiers) des concentrations de pérampanel.

·Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

1. En cas de traitement antérieur par la primidone et adjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques de la primidone pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).

2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de la primidone, variations imprévisibles:

a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt de primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne;

b) il peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).

·Procarbazine

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par linducteur.

·Propranolol

Diminution des concentrations plasmatiques du propranolol avec réduction de ses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

·Zonisamide

Risque de diminution des concentrations plasmatiques en raison d'une augmentation du métabolisme induite par la primidone.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt de la primidone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez les hommes et les femmes

La primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène. En cas dinstauration dun traitement chez une femme en âge de procréer, on sassurera de labsence de grossesse et on linformera du risque en cas dexposition au cours de la grossesse. Compte tenu des risques tératogènes et mutagènes, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusquà 5 mois après larrêt du traitement.

En raison du caractère inducteur enzymatique de la primidone, le traitement par MYSOLINE peut conduire à une diminution de lefficacité des contraceptifs oraux contenant des strogènes et/ou de la progestérone. Si lassociation savère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle de type mécanique.

Si une grossesse est envisagée, le traitement par MYSOLINE doit être arrêté sauf en labsence d'alternative thérapeutique moins tératogène.

Grossesse

Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :

Un avis médical doit être donné aux femmes en âge de procréer avec une réévaluation régulière du traitement par un médecin spécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement, de la nécessité danticiper un projet de grossesse. Lorsquune femme envisage une grossesse, la nécessité dun traitement antiépileptique doit être réévaluée et un suivi adapté mis en place. Une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales quune monothérapie ; ce risque varie en fonction des antiépileptiques co-administrés et est, en particulier, plus important si la polythérapie inclut le valproate.

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entraîner la réapparition de crises dont les conséquences pour la mère et le ftus peuvent être graves.

Risques liés à la primidone :

Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, avec des effets tératogènes (notamment fentes palatines), embryo-létaux et sur le développement neuro-comportemental (voir rubrique 5.3). Dans l'espèce humaine, le phénobarbital (métabolite de la primidone) peut entraîner un risque de malformations environ 3 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 2-3%, en particulier de fentes labiales et/ou palatines, de malformations cardiaques et d'hypospadias. Des dysmorphies faciales, des microcéphalies et des hypoplasies des ongles et des doigts ont également été rapportées. Des données publiées suggèrent une relation dose-effet mais celle-ci reste à confirmer.

Les études relatives aux troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au phénobarbital sont contradictoires. Néanmoins, celles-ci ainsi que les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez des enfants exposés in utero au phénobarbital ne permettent pas dexclure un risque.

La primidone traverse le placenta et les concentrations maternelles et néonatales sont similaires.

Compte tenu de ces données, la primidone ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène.

Chez les femmes en âge de procréer:

·Il est recommandé d'avoir recours à des alternatives thérapeutiques moins tératogènes ;

·En cas d'instauration d'un traitement par primidone

oon s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte ;

oles patientes doivent être informées des risques de lutilisation de primidone pendant la grossesse et de la nécessité danticiper un projet de grossesse ;

oles patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 5 mois après l'arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la primidone, le traitement par MYSOLINE peut conduire à un échec des contraceptifs oraux contenant des strogènes et/ou de la progestérone. Si lassociation savère nécessaire, utiliser une méthode additionnelle de type mécanique.

·Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :

oUne visite préconceptionnelle est recommandée ;

oL'arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène ;

oLa patiente doit être pleinement informée des risques ;

oSi après réévaluation, le traitement par primidone devait absolument être maintenu pendant la grossesse :

-il conviendrait dadministrer la posologie minimale efficace. Un contrôle régulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajuster la posologie.

-Lefficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées à la primidone en cours de grossesse. Toutefois compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j 1 mois avant et 2 mois après la conception.

-une surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformations décrites ci-dessus doit être instaurée. Le dépistage des malformations sera identique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Avant laccouchement / Chez le nouveau-né :

Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent parfois provoquer chez le nouveau-né de mère traitée :

·un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de laccouchement ou dans les premiers jours de vie. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement et ladministration de vitamine K1 par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez le nouveau-né, semblent efficaces. Un bilan dhémostase normal chez la mère ne permet pas déliminer des anomalies de lhémostase chez le nouveau-né.

·des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, quune supplémentation de la mère en vitamine D au cours du 3ème trimestre semble pouvoir prévenir.

·des symptômes liés à l'imprégnation du nouveau-né par ce médicament, notamment une sédation, une hypotonie et une mauvaise succion.

·rarement : un syndrome de sevrage modéré (mouvements anormaux, succion inefficace).

Suivi post-natal / Chez lenfant :

En cas dexposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de lenfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.

Allaitement

Déconseillé, car possibilité de sédation pouvant entraîner des difficultés de succion à l'origine d'une mauvaise courbe pondérale dans la période immédiatement néonatale.

Fertilité

Chez la souris, la primidone a entraîné une augmentation du nombre de spermatozoïdes anormaux et de la durée des cycles straux (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison du risque de somnolence, de troubles de la vision et d'allongement du temps de réaction, la primidone a une influence importante sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

En début de traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence, vertiges et ataxie ; ils peuvent disparaître avec le maintien du traitement et/ou une réduction de la posologie.

Une réaction idiosyncrasique peut parfois survenir et entraîner des troubles de la vision, nausées, céphalées, vertiges, vomissements, un nystagmus et une ataxie ; ces symptômes sont généralement transitoires, même lorsqu'ils sont sévères. En cas de forme aigüe et grave, le traitement doit être arrêté.

La classification des effets indésirables observés en fonction de leur fréquence est la suivante: très rare (<1/ 10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée

Anémie mégaloblastique*, leucopénie, thrombopénie, lymphadénopathie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Syndrome d'hypersensibilité : réactions multisytémiques, souvent accompagnées de fièvre, éruption cutanée, hyperéosinophilie et atteinte hépatique

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée

Réactions psychotiques, troubles de la libido, dépendance (voir rubrique 4.4)

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée

Somnolence, apathie, ataxie, troubles de la vision, nystagmus, céphalées, sensation vertigineuse

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée

Nausées, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée

Réactions allergiques touchant en particulier la peau pouvant inclure des éruptions maculopapuleuses, morbilliformes ou scarlatiniformes,

Très rare

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) (voir rubrique 4.4), dermatite exfoliative, éruption de type lupus

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée

Arthralgies, maladie de Dupuytren, ostéomalacie**, diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures traités au long court par MYSOLINE

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée

Anorexie, fatigue, irritabilité

Investigations

Fréquence indéterminée

Élévation des enzymes hépatiques***, dont la gamma-glutamyl transférase (gamma GT) et la phosphatase alcaline

* La primidone peut entraînerune anémie mégaloblastique requérant l'arrêt du traitement. Ces symptômes peuvent répondre à un traitement par l'acide folique et/ou la vitamine B12 (voir rubrique 4.4).

** Une supplémentation en vitamine D peut être nécessaire en cas de traitement prolongé par la primidone, car le catabolisme de la vitamine D peut être accru. Le mécanisme par lequel la primidone perturbe le métabolisme osseux n'a pas été identifié (voir rubrique 4.4).

*** Lélévation des enzymes hépatiques, liée au caractère inducteur enzymatique de la primidone, est en règle générale sans signification clinique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

La primidone est partiellement métabolisée en phénobarbital. Son surdosage entraîne des degrés variables de dépression du SNC qui en fonction de la dose ingérée, peuvent inclure ataxie, troubles de la conscience, dépression respiratoire et coma.

Une cristallurie peut survenir en cas de surdosage et peut être une aide au diagnostic lorsqu'un surdosage à la primidone est suspecté.

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

Selon la sévérité de l'intoxication, le traitement inclura entre autres, un lavage gastrique, l'administration de charbon actif, l'administration de liquides intraveineux, une diurèse alcaline forcée (pour obtenir une urine à pH 8.0) et un traitement symptomatique.

Lors de cas très graves, une hémoperfusion (si le patient est en hypotension) ou une hémodialyse sont efficaces.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUES(barbituriques et dérivés). Code ATC: N03AA03

L'activité de ce médicament s'explique par les propriétés antiépileptiques de trois substances actives, la primidone elle-même et ses deux principaux métabolites (phénobarbital et phényl-éthyl-malondiamide).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La primidone est rapidement absorbée par le tube digestif, le pic de concentration plasmatique étant atteint environ 3 heures après l'ingestion. Après administration par voie orale, la biodisponibilité de la primidone est supérieure à 75%.

Distribution

La primidone est bien distribuée dans tous les organes et tissus : elle traverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire, et est excrétée dans le lait maternel (voir rubrique 4.6). La primidone ne se lie que partiellement aux protéines plasmatiques (à environ 35 %) en raison de ses propriétés physico-chimiques.

Métabolisme

La primidone est partiellement métabolisée dans le foie en deux métabolites, le phénobarbital et le phényl-éthyl-malondiamide (PEMA), dotés d'une action antiépiléptique.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la primidone est d'environ 10 heures, mais elle est très variable avec un intervalle de 4-22 heures, en raison de la capacité de son métabolite principal, le phénobarbital, à induire les enzymes hépatiques. Cette demi-vie est bien plus courte que celle du phénobarbital (50 à 160 heures) et de la PEMA (17 à 36 heures).

L'élimination de la primidone se fait par voie urinaire, principalement sous forme inchangée (environ 40%) et sous forme de PEMA (28%).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité après administration répétée

Chez la souris mâle et femelle à partir de 800 mg/kg per os pendant 14 jours, il est noté une posture anormale, une ataxie et une léthargie. Ces mêmes effets sont observés chez le rat à partir de 500 mg/kg, ou lors dadministration plus longue chez la souris.

Dans des études de 14 semaines conduites à des doses allant jusqu'à 1100 mg/kg chez la souris et 400 mg/kg chez le rat per os, une hypertrophie des hépatocytes centrolobulaires est observées. Des ataxies et léthargies sont observées chez la souris à la plus forte dose. Chez le rat mâle, une néphropathie chronique est également observée à partir de 100 mg/kg.

Lors d'études conduites chez des chiens ayant reçu pendant 6 mois des doses allant jusqu'à 165 mg/kg, une hypertrophie hépatocellulaire a été observée.

Génotoxicité

Le produit est mutagène dans le test dAmes pour une seule souche (TA1535) en absence dactivation métabolite. Le test sur les chromosomes de cellules de mammifères s'est révélé négatif.

Carcinogénicité

Une étude de cancérogenèse menée chez la souris sur une période de 2 ans a permis d'identifier une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires et d'adénomes thyroïdiens.

Les résultats observés chez le rat pour une durée dadministration similaire (adénomes/carcinomes thyroidiens et rénaux) sont équivoques.

Toxicité sur la reproduction

Chez la souris, une augmentation de lincidence des anomalies de la tête des spermatozoïdes et un allongement de la durée du cycle stral ont été rapportés après respectivement 5 jours et 14 semaines de traitement. Des études conduites par administration orale de primidone au cours de la gestation ont mis en évidence un effet embryo-foetolétal chez la souris et le rat à des doses supérieures ou égales à 90 mg/kg/jour, et un effet tératogène chez la souris (notamment fentes palatines) à des doses supérieures ou égales à 25 mg/kg/jour. Chez le rat, des effets délétères sur le développement neurocomportemental (apprentissage, mémorisation) sont rapportés dans la littérature après exposition in utero à des doses supérieures ou égales à 40 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Povidone, gélatine, carmellose calcique, stéarate de magnésium, acide stéarique.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température inférieure à 25°C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

50 ou 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SERB

40, avenue George V

75008 Paris

France

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 306 982 5 9: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

·34009 306 981 9 8: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

Date de première autorisation: 27 juillet 1988

Date de dernier renouvellement: 27 avril 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II


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source: ANSM - Mis à jour le : 16/04/2018

Dénomination du médicament

MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable

Primidone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable?

3. Comment prendre MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : ANTI-EPILEPTIQUES, code ATC : N03AA03

Indications thérapeutiques

Ce médicament est préconisé dans le traitement de certaines formes d'épilepsie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable ?  

Ne prenez jamais MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable :

·si vous êtes allergique à la primidone, au phénobarbital ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous ou un membre de votre famille êtes atteint(e) de porphyries (une maladie métabolique héréditaire rare),

·si vous souffrez dinsuffisance respiratoire sévère,

·si vous prenez lun des médicaments suivants :

oacide cholique (utilisé dans le traitement du déficit congénital de synthèse des acides biliaires) ;

omillepertuis (plante utilisée pour traiter la dépression) ;

oisavuconazole ou voriconazole (utilisés pour traiter certaines infections) ;

ocobicistat ou rilpivirine (utilisés pour traiter linfection par le VIH) ;

odelamanide (utilisé pour traiter la tuberculose) ;

otelaprévir, daclatasvir, dasabuvir, ombitasvir-paritaprévir, ledipasvir (utilisés pour traiter certaines hépatites) ;

olurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie) ;

osofosbuvir, grazoprevir, elbasvir ou velpatasvir (utilisé pour traiter linfection par le virus de lhépatite C).

oloxybate de sodium (utilisé pour traiter certains troubles du sommeil)

Avertissements et précautions

Utilisation pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer : MYSOLINE peut provoquer des anomalies chez lenfant à naître lorsquil est administré pendant la grossesse. Si vous êtes une femme en âge davoir des enfants ou enceinte, votre médecin ne vous prescrira pas ce médicament, sauf en cas déchec des traitements moins à risque pour lenfant à naître. Avant de commencer le traitement, votre médecin vous informera des risques, sassurera que vous nêtes pas enceinte et que vous utilisez une contraception efficace. Votre médecin ne doit pas interrompre brutalement votre traitement, car cela pourrait être dangereux pour vous et pour votre enfant à naître si vous êtes enceinte (voir rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité »).

Ce médicament n'est pas efficace dans certaines formes d'épilepsie. Votre médecin évaluera la nécessité de vous prescrire ce médicament en fonction de la forme d'épilepsie dont vous souffrez.

·Avant de prendre MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien :

·si vous avez des troubles respiratoires, rénaux ou hépatiques ;

Ne pas arrêter brutalement le traitement. En effet, un arrêt brutal peut entraîner la réapparition des crises.

En cas d'augmentation de la fréquence des crises ou d'apparition de crises de type différent, CONSULTER IMMEDIATEMENT VOTRE MEDECIN.

Si vous êtes hospitalisé(e), informez le personnel soignant que vous prenez MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable.

Votre médecin vous prescrira peut-être de la vitamine D (en cas de traitement au long cours).

Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont également été observées chez un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques tels que MYSOLlNE 250 mg, comprimé sécable. Si, à tout moment, vous avez ce type de pensées, contactez immédiatement votre médecin.

Des éruptions cutanées potentiellement mortelles (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique également appelée syndrome de Lyell) ont été rapportées avec MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable, se manifestant initialement avec des boutons au centre rougeâtre ou des plaques circulaires souvent avec des vésicules (cloques) sur la poitrine. Les autres signes à rechercher sont des ulcères (dans la bouche, la gorge, le nez, les organes génitaux) et des conjonctivites (yeux rouges et gonflés).

Ces éruptions cutanées potentiellement mortelles sont souvent accompagnées de signes proches de ceux de la grippe. L'éruption peut évoluer vers une formation de cloques généralisées ou de décollement de la peau.

Le risque de survenue de réactions cutanées graves est plus élevé au cours des premières semaines de traitement.

Si vous avez développé un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique (appelé également syndrome de Lyell) avec MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable, vous ne devrez jamais reprendre ce traitement ou un autre médicament contenant du phénobarbital.

Si vous êtes un homme ou une femme en âge davoir des enfants, sous devez utiliser une contraception efficace pendant et jusquà 5 mois après larrêt du traitement.

Si vous développez une éruption ou ces réactions cutanées, consultez immédiatement un médecin et informez-le que vous prenez ce médicament.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Cela est important car certains médicaments peuvent modifier la façon dagir de la primidone, ou la primidone peut modifier la façon dagir dautres médicaments.

En particulier, informez votre médecin si vous prenez lun des médicaments suivants :

·autres médicaments utilisés pour traiter lépilepsie et les autres types de crises convulsives (par exemple phénytoïne, felbamate, acide valproïque, carbamazépine, pérampanel, oxcarbazépine, stiripentol, tiagabine, zonisamide) ;

·anticoagulants utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins (par exemple acénocoumarol, fluindione, phénindione, warfarine, apixaban, dabigatran, rivaroxaban ou ticagrelor) ;

·barbituriques ou benzodiazépines (par exemple somnifères) ;

·médicaments utilisés pour traiter les douleurs intenses, la toux ou en traitement de substitution de la dépendance à la morphine (par exemple méthadone, oxycodone ou fentanyl) ;

·antibiotiques (par exemple métronidazole, docycycline, télithromycine) ;

·médicaments antiasthmatiques (par exemple montélukast, théophylline) ;

·médicaments contenant des hormones (par exemple pilule contraceptive, estroprogestatifs, progestatifs, ulipristal ou pilule du lendemain : levonorgestrel) ;

·hormones thyroïdiennes ;

·médicament utilisé dans le traitement de lostéoporose post-ménopausique (bazédoxifène) ; médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux ou la dépression (par exemple antidépresseurs tricycliques, clozapine, lamotrigine, miansérine, quétiapine, sertraline) ;

·médicaments à base de stéroïdes ;

·Médicaments anticancéreux (abiratérone, axitinib, éribuline, ifosfamide, bosutinib, crizotinib, dabrafénib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ruxolitinib, sorafénib, sunitinib, vandétanib, régorafénib, vemurafenib, vismodegib, cabozantinib, ceritinib, ibrutinib, olaparib, ponatinib, carbazitaxel, docétaxel, irinotécan, procarbazine, osimertinib) ;

·bédaquiline (utilisée pour traiter la tuberculose) ;

·quinine (médicament antipaludéen) ;

·médicaments utilisés pour traiter les infections virales telles que linfection par le VIH ou lhépatite C (par exemple bocéprévir, dolutégravir, lopinavir, maraviroc, ritonavir, siméprévir) ;

·médicaments antifongiques (albendazole, itraconazole, posaconazole) ;

·folates (vitamine B9) ;

·médicaments utilisés pour affaiblir le système immunitaire (immunosuppresseurs, par exemple ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus, aprémilast) ;

·déférasirox (chélateur du fer) ;

·ivacaftor (médicament utilisé pour traiter la mucoviscidose) ;

·médicaments utilisés pour traiter les maladies cardiaques, l'hypertension artérielle ou pour réguler le rythme cardiaque (par exemple antiarythmiques de classe IA, inhibiteurs calciques, bosentan, dronédarone, ivabradine, macitentan, nimodipine, propafénone, ranolazine ou bêta-bloquants [métoprolol, propranolol]) ;

·antiparasitaires (albendazole, praziquantel).

MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable avec des aliments, boissons et de lalcool

Lalcool peut interagir avec MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable. Si vous souhaitez consommer de lalcool, demandez conseil à votre médecin.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

MYSOLINE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge davoir des enfants sauf en labsence dalternative moins à risque pour lenfant à naître. Votre médecin ne doit pas interrompre brutalement votre traitement, ceci pourrait entraîner la réapparition des crises, qui auraient des conséquences graves pour vous et/ou votre enfant à naître.

Dans la population générale, le risque quun enfant naisse avec une malformation est de 2-3%. Ce risque est augmenté denviron 3 fois chez les femmes prenant ce médicament, avec en particulier des malformations de la face, de la lèvre supérieure et du palais, du crâne, des ongles et des doigts et du cur et de lorifice de lurètre (hypospadias). Des troubles neuro-développementaux ont été rapportés chez des enfants exposés à la primidone pendant la grossesse. Les études sur ce risque sont contradictoires, mais ne permettent pas de lexclure.

Femmes en âge davoir des enfants :

-Avant de commencer le traitement, votre médecin sassurera que vous nêtes pas enceinte. Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusquà 5 mois après larrêt. Ce médicament peut rendre inefficace les contraceptifs oraux (pilule contraceptive), dans ce cas, il faudra utiliser en plus un autre moyen de contraception (par exemple un préservatif). Pour cela, demandez conseil à votre médecin.

-En cas de désir de grossesse, ninterrompez pas votre contraceptif ou votre traitement avant d'en avoir parlé avec votre médecin spécialiste. Il mettra en place les mesures nécessaires pour que votre grossesse se déroule au mieux pour vous et l'enfant à naître.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou envisagez une grossesse :

Votre médecin envisagera un arrêt du traitement ou jugera de l'utilité éventuelle de le poursuivre en labsence dalternative moins à risque pour lenfant à naître, auquel cas :

opendant la grossesse, votre médecin adaptera la dose pour obtenir la dose minimale qui est efficace pour vous et mettra en place une surveillance spécialisée adaptée à votre maladie et au suivi de votre enfant à naître.

oavant laccouchement : votre médecin vous prescrira certaines vitamines pour éviter que ce médicament ne provoque des saignements durant les premiers jours de vie ou des troubles dans la formation des os de votre bébé.

oaprès laccouchement : une injection de vitamine K pourra également être prescrite à votre bébé, à la naissance, pour éviter des saignements. Si vous avez pris MYSOLINE en fin de grossesse, une surveillance adaptée sera mise en place pour détecter léventuelle survenue de troubles chez le nouveau-né.

ochez lenfant : prévenez le(s) médecin(s) qui suivra(ont) votre enfant que vous avez été traitée par primidone pendant votre grossesse. Il(s) mettra(ont) en place un suivi rapproché du développement neurologique de votre enfant afin de lui apporter des soins spécialisés le plus tôt possible, si nécessaire.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce médicament. Prévenir rapidement votre médecin en cas d'allaitement ou de désir d'allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable peut entraîner une somnolence. Vous ne devez pas conduire ni utiliser des machines au cours du traitement.

3. COMMENT PRENDRE MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La posologie sera déterminée par votre médecin et adaptée progressivementde façon individuelle.

La dose est à répartir en deux prises par jour. Essayez de prendre vos comprimés à la même heure chaque jour.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre deau. Le comprimé peut être divisé en 2 doses égales.

En début de traitement, votre dose pourra être de seulement 125 mg (1/2 comprimé de 250 mg). Elle sera adaptée par votre médecin jusquà ce que votre maladie soit contrôlée.

Les doses dentretien habituelles sont les suivantes :

Tranche dâge

Dose quotidienne (milligrammes)

Adultes et enfants âgés de plus de 9 ans

750 à 1 500

Enfants âgés de 6 à 9 ans

750 à 1 000

Enfants âgés de 2 à 5 ans

500 à 750

Enfants jusquà 2 ans

250 à 500

Patients âgés/patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Les doses prescrites peuvent être plus faibles. Vérifiez auprès de votre médecin.

Si vous avez pris plus de MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris une dose plus élevée que votre dose habituelle, contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable:

Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable:

Narrêtez pas de prendre MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable, même si vous vous sentez bien, sans lavis de votre médecin. Il est possible que vous ayez développé une dépendance à MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable et vous pourriez donc présenter une réaction de sevrage si vous arrêtez trop rapidement le traitement. Le traitement par MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable doit être arrêté progressivement pour prévenir une telle réaction.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

·Réaction allergique, pouvant inclure de la fièvre, une éruption cutanée, une augmentation du nombre de certaines cellules sanguines (éosinophiles), augmentation de certaines enzymes du foie.

·Peau :

ode rares cas de réactions cutanées sévères sétendant sur de grandes parties du corps, avec rougeur, douleur, ulcères, vésicules, décollement de lépiderme ou atteinte des lèvres ou des muqueuses de la bouche, des narines ou des oreilles (par exemple nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés (voir rubrique 2).

oMaladie appelée lupus érythémateux qui provoque une inflammation de différentes parties du corps, comme la peau, les articulations, les poumons, les reins, le cur et le foie.

Si vous développez lun de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ou rendez-vous à lhôpital le plus proche.

·Sang : anomalies de certaines cellules sanguines (anémie, diminution des taux de globules blancs ou des plaquettes) ou augmentation du volume des ganglions lymphatiques.

·Santé mentale : dépendance, modifications de lhumeur ou du comportement, troubles de la libido.

·Système nerveux : somnolence, manque dénergie (apathie), troubles de la coordination, troubles visuels, mouvement involontaire des yeux (nystagmus), maux de tête, vertiges.

·Appareil digestif : nausées, vomissements.

·Muscles et os :

oDouleurs osseuses ou articulaires.

oDes troubles osseux incluant ostéopénie et ostéoporose (amincissement des os) et des fractures ont été rapportés. Contactez votre médecin ou pharmacien si vous êtes traité au long court avec un médicament antiépileptique, si vous avez des antécédents d'ostéoporose, ou si vous prenez des stéroïdes.

oMaladie de Dupuytren (épaississement du tissu fibreux de la paume des mains qui provoque une rétraction dun ou plusieurs doigts).

·Etat général : anorexie, fatigue.

·Foie : augmentation des enzymes du foie (gamma-GT, phosphatase alcaline).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température inférieure à 25°C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable  

·La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

Primidone............. 250 mg

Pour un comprimé sécable.

·Les autres composants sont :

Povidone, gélatine, carmellose calcique, stéarate de magnésium, acide stéarique.

Quest-ce que MYSOLINE 250 mg, comprimé sécable et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé sécable. Boîte de 50 ou 200.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

SERB

40, avenue George V

75008 Paris

France

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

SERB

40, avenue George V

75008 Paris

France

Fabricant  

RECIPHARM LIMITED

VALE OF BARDSLEY

ASHTON-UNDER-LYNE

LANCASHIRE

OL7 9RR

ROYAUME UNI

ou

allphamed pharbil arzneimittel gmbh

hildebrandstr. 10-12

37081 gÖttingen

allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source :