MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé


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source: ANSM - Mis à jour le : 18/12/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de mycophénolate mofétil.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 0,083 mmol (1,90 mg de sodium).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, biconvexe, lisse, de couleur lavande.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

La mise en uvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie

Utilisation en transplantation rénale

Adultes

Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ne doit être prescrit qu'aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m2, la posologie est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que chez ladulte (voir rubrique 4.8), une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en uvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique < 2 ans

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et par conséquent l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières

Patients âgés

Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Mode dadministration

Administration par voie orale

Des précautions doivent être prises avant de manipuler ou dadministrer le médicament.

Les comprimés de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ne doivent pas être écrasés car le mycophénolate mofétil a montré un effet tératogène chez les rats et les lapins.

4.3. Contre-indications  

·le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à lacide mycophénolique ou à lun des excipients mentionnés en rubrique 6.1. Des réactions dhypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique 4.8),

·le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes en âge de procréer nutilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6),

·le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer, en labsence de test de grossesse négatif à linitiation du traitement afin déviter touteutilisation involontairependant la grossesse (voir rubrique 4.6),

·le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en labsence dalternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6),

·le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Néoplasies

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Les patients traités par immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, ont un risque accru dinfections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), dinfections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). Cesinfections incluent des réactivations viraleslatentes, comme par exemple une réactivation d'hépatiteBouCet des infections causées par des polyomavirus (néphropathie associée au virus BK, leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas dhépatites dues à une réactivation dhépatite B ou C ont été rapportés chez des patients porteurs traités par immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées à un degré dimmunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas dhypogammaglobulinémieassociés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de cespatients,le remplacement du mycophénolate mofétilparun autre immunosuppresseura conduit à une normalisation des tauxsériques dIgG. Chez les patients traités par lemycophénolate mofétilprésentantdes infections récurrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas dhypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée, une prise en charge appropriéedoit être considéréeen tenant compte deseffets cytostatiquespuissantsde l'acidemycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas debronchectasieont été rapportéschez les adulteset les enfantstraités par mycophénolatemofétil en associationavec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de cespatients,le remplacement du mycophénolate mofétilparun autre immunosuppresseura conduit à une améliorationdes symptômes respiratoires. Le risque debronchectasiepeut être associé àune hypogammaglobulinémieouàun effet direct surlepoumon. Des cas isolésdepneumopathie interstitielleet de fibrosepulmonaire, dont certains dévolution fatale, ont également été rapportés voir rubrique 4.8). Chez les patientsprésentant des symptômespulmonairespersistants, tels que toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent être rapidement menées

Hématologie et système immunitaire

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales, ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles <1,3 x 103/µL), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement. Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par le mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Appareil digestif

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, le mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de lhypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de lassociation à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si lon passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que le tacrolimus, le sirolimus ou le belatacept, et inversement, cela peut modifier lexposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA, (tels que la cholestyramine, les antibiotiques) doivent être utilisés avec prudence en raison dune possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être approprié en cas de changement du traitement associé (par exemple remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques).

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de lassociation du mycophénolate mofétil avec du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Populations particulières

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de survenue dévénements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et dèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolateest untératogène puissant. Des avortements spontanés(tauxde45 % à 49 %) et des malformations congénitales taux estimés de 23 % à 27 %) ont été rapportésaprès une exposition aumycophénolatemofétilpendant la grossesse. Par conséquent le mycophénolate mofétilest contre-indiquépendant la grossesse, sauf en labsence dalternative thérapeutique appropriéeafin de prévenirle rejet de greffe. Les patientes en âge de procréerdoivent être averties desrisqueset suivrelesrecommandations fournies en rubrique 4.6(par exemple,les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement parle mycophénolate mofétil. Les médecins doivent sassurer que les patientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour lenfant à naître, la nécessité dune contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte-tenu des données cliniques robustes montrant quil y a un risque élevé davortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en uvre afin déviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant de commencer le traitement par le mycophénolate mofétil, durant le traitement et 6 semaines après larrêt du traitement, à moins que labstinence soit la méthode de contraception choisie. Lutilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est privilégiée afin de réduire le risque déchec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.

Matériel éducationnel

Afin daider les patients à éviter une exposition ftale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de lautorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place dune contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période dau moins 6 semaines après larrêt du mycophénolate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période dau moins 90 jours après larrêt du mycophénolate.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose administrée, cest à dire quil est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

·Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration de l'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et nont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et daciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

·Antiacides et inhibiteurs de la pompe à proton (IPP)

Une diminution de lexposition à lacide mycophénolique (MPA) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas dIPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent dextrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsquil est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsquil est co-administré avec les IPP.

·Médicaments interférant avec le cycle entéro-hépatique (par exemple la cholestyramine, la ciclosporine A, les antibiotiques)

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

·Cholestyramine :

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

·Ciclosporine A

Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A par le mycophénolate mofétil na été observée. Par contre en cas darrêt dun traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation denviron 30 % de lASC du MPA doit être attendue. La ciclosporine A interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50 % de lexposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil et la ciclosporine A, par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et de sirolimus ou de belatacept (voir également la rubrique 4.4). Inversement, des modifications de lexposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosupresseur qui ninterfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices de β-glucuronidase dans lintestin (tels que les aminoglycosides, les céphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent interférer avec le cycle entéro-hépatique du MPA/MPAG entraînant ainsi une diminution de lexposition systémique du MPA. Les informations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :

·Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivant larrêt de lantibiotique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

·Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

·Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.

Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que lisavuconazole, le telmisartan)

Ladministration concomitante de médicaments inhibant la glucuronidation du MPA peut augmenter lexposition au MPA. La prudence est recommandée lors de ladministration concomitante de ces médicaments avec le mycophénolate mofétil.

·Isavuconazole

Une augmentation de lASC0-∞ de 35 % a été observée lors de ladministration concomitante de lisavuconazole.

·Telmisartan

Ladministration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA denviron 30 %. Le telmisartan modifie lélimination du MPA en augmentant lexpression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes) ce qui résulte en une augmentation de lexpression et de lactivité de lUGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d'évènements indésirables entre les patients traités par le mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan na pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

·Ganciclovir

Du fait d'une part, des résultats d'une étude par administration d'une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V. et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

·Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).

·Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC0-12 h) de 18 % à 70 %. Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

·Sévélamer

Une diminution de la Cmax et de l'ASC0-12h du MPA de 30 % et 25 % respectivement, a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant lutilisation du mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

·Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif du mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectées par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez ces patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

·Vaccins vivants

Les vaccins vivant ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

·Population pédiatrique

Les études dinteractions nont été réalisées que chez ladulte.

·Interaction potentielle

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation dun facteur 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, doù une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après larrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ; à moins que labstinence ne soit la méthode de contraception choisie. Lutilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.

Grossesse

Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué durant la grossesse sauf en labsence dalternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en labsence de test de grossesse négatif afin déviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties de laugmentation des risques de fausses couches et de malformations congénitales en début de traitement et doiventêtre conseilléessur la prévention et la planification dune grossesse.

Avant de débuter le traitement par mycophénolate mofétil, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguins et urinaires négatifs avec une sensibilité dau moins 25 mUI/mL afin déviter une exposition involontaire de lembryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, sil nest pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de lorgane pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossessedoivent être répétéssi cela est jugécliniquementpertinent(par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats detous les testsde grossesse doivent êtrediscutés avec la patiente. Les patientesdoivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecinen cas de grossesse.

Le mycophénolateest untératogène majeur chez lHomme qui augmente le risque davortements spontanés et de malformations congénitales en cas dexposition pendant la grossesse ;

·Des avortements spontanésont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé au taux rapporté entre 12 et 33 % chez les patientes transplantées traitées par un immunosuppresseur autre que le mycophénolate mofétil .

·Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent dans23 % à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées aumycophénolatemofétilpendant la grossesse (comparé à 2 % à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et environ 4 % à 5 % des naissances vivantes chez les patientes transplantées traitées par un immunosuppresseur autre que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec dautres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

·anomalies del'oreille(par exempleoreilleexterneanormalementformée ou absente), atrésiedu conduit auditifexterne (oreille moyenne),

·malformations facialestelles quefente labiale, fente palatine, micrognathieethypertélorismedes orbites,

·anomalies del'il(par exemplecolobomes),

·cardiopathies congénitalestelle que communicationsinter auriculaire et interventriculaire,

·malformations desdoigts(par exemple,polydactylie, syndactylie),

·malformationstrachéo-sophagiennes(par exempleatrésie de l'sophage),

·malformationsdu système nerveuxtelles que spina bifida,

·anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :

·microphtalmie,

·kystecongénital du plexuschoroïde,

·agénésieseptumpellucidum

·agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il a montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cest également le cas chez lêtre humain. MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères chez lenfant allaité (voir rubrique 4.3).

Hommes

Des données cliniques limitées nindiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou davortements spontanés dans les grossesses issues dun père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il nest pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez lanimal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible dêtre transmise à la femme est si faible quil est peu probable quelle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez lanimal que le mycophénolate est génotoxique a des concentrations dépassant les taux dexposition thérapeutique chez lHomme mais avec une faible marge, de telle sorte que lexistence dun risque deffet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé dappliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines dutiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après larrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés des risques éventuels relatifs à la conception dun enfant et ils doivent en discuter avec un professionnel de santé qualifié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Au vu des propriétés pharmacodynamiques ainsi que et des effets indésirables rapportés, la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines a peu de risque dêtre affectée.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques :

Les principales réactions indésirables liées à l'administration de mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont : diarrhée, leucopénie, sepsis et vomissements. En outre, il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Lincidence des cancers cutanés non mélanomateux a été de 3,6 % et de 1,1 % pour les autres types de tumeurs malignes. Comparée aux résultats à un an, lincidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés présentent un risque important de développer des infections opportunistes, ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans : diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'dème pulmonaire.

Autres réactions indésirables

Les réactions indésirables, probablement ou possiblement liées au mycophénolate mofétil, rapportées chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil au cours des études cliniques contrôlées chez les transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques sont résumées dans le tableau suivant.

Réactions indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate mofétil rapportées chez des patients traités par mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et à la corticothérapie lors dessais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Dans chaque classe de systèmes dorganes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, <1/100) ; rare (≥1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes dorganes

Réactions indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Septicémie, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona.

Fréquent

Pneumonie, syndrome grippal, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastro-entérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, mycose cutanée, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Très fréquent

Fréquent

Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Leucopénie, thrombopénie, anémie.

Fréquent

Pancytopénie, leucocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Fréquent

Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie.

Affections psychiatriques

Très fréquent

Fréquent

Agitation, confusion, dépression, anxiété, troubles de la pensée, insomnie.

Affections du système nerveux

Très fréquent

Fréquent

Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, céphalées, paresthésies, dysgueusie.

Affections cardiaques

Très fréquent

Fréquent

Tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquent

Fréquent

Hypotension, hypertension, vasodilatation.

Affections respiratoires,

Très fréquent

thoraciques et médiastinales

Fréquent

Epanchement pleural, dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, nausées.

Fréquent

Hémorragie digestive, péritonite, iléus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, sophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

Fréquent

Hépatite, ictère, hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Fréquent

Hypertrophie cutanée, rash, acné, alopécie.

Affections musculo- squelettiques et systémiques

Très fréquent

Fréquent

Arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Fréquent

Altération de la fonction rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fréquent

dème, fièvre, frissons, douleur, malaise, asthénie

Investigations

Très fréquent

Fréquent

Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, hyperurémie, augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques, perte de poids.

Note : lors des études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate mofétil oral par jour ; en ce qui concerne la transplantation cardiaque 289 patients ont reçu 3 g de mycophénolate mofétil oral par jour et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation :

Les réactions indésirables observées avec le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont comparables à celles observées lors des études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique. Les autres réactions indésirables rapportées depuis la commercialisation sont décrites ci-après avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si elles sont connues.

Affections digestives

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite, y compris colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et cas isolés d'atrophie villositaire intestinale.

Infections

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil. Des agranulocytoses (≥ 1/1000 à <1/100) et des neutropénies ont été rapportées, par conséquent une surveillance régulière des patients prenant le mycophénolate mofétil est recommandée (voir rubrique 4.4). Des cas isolés d'anémie aplasique et daplasie médullaire dont certains ont été d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4). Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angidème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperiumetconditions périnatales

Des cas d'avortementsspontanés ont été rapportéschez des patientes exposéesau mycophénolate mofétil,surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec dautres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains dévolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Des casdebronchectasie ont également été rapportés chez des enfantset des adultes (fréquence inconnue).

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobulinémiea été rapportéechez des patients traités par mycophénolatemofétil en associationavec d'autres immunosuppresseurs (fréquence inconnue).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par le mycophénolate mofétil doit être immédiatement interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).

Gestion

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatant des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents immunosuppresseurs. Code ATC : L04AA06.

Mécanisme daction

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques de "suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. Lactivité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA.

La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte-tenu de laire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie I.V. L'alimentation n'a eu aucun effet sur limportance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma.

Distribution

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général entre environ 6 à 12 heures après l'administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Aux concentrations cliniquement efficaces, lacide mycophénolique est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Biotransformation

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl-transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA sous forme libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. LAcMPAG est pharmacologiquement actif et est suspecté dêtre responsable de certains effets indésirables du mycophénolate mofétil (diarrhée, leucopénie).

Elimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans lurine et 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 µg/mL), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec lecycle entéro-hépatiquedu médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que lacholestyraminediminuent lASC du MPA voir rubrique 4.9).

Lélimination du MPA dépend de plusieurstransporteurs. Les polypeptides transporteurs danions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués danslélimination du MPA ; les isoformes OATP, MRP2et la protéine de résistancedu cancerdu sein BCRP) sont des transporteursassociés àl'excrétion biliaire desglucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MDR1) est également capable detransporter le MPA, mais sa contribution semble être limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant dinsuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant dinsuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard navait pas été observé. En revanche l'ASC(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Patients âgés

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujet âgé (≥ 65 ans) n'ont pas totalement été évalués.

Patients sous contraceptifs oraux

Une étude avec du mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans des modèles expérimentaux le mycophénolate mofétil n'a fait preuve d'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les études doncogenèse chez lanimal a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil à la dose de 2 g/jour et 1,3 à 2 fois supérieure à celle relevée chez les transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 - 3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g /jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie, et hydrocéphalie) chez la première génération sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations ftales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales, telles que cordon ombilical ectopique ou reins ectopiques, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour (voir la rubrique 4.6).

Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, lhématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés rénaux après administration de 2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez lhomme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal correspond aux effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez lhomme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, povidone, talc, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique

Pelliculage du comprimé :

Opadry violet 20B50135 : Hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

50, 100, 120, 150 ou 180 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

50 ou 150 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène chez le rat et le lapin, les comprimés ne doivent pas être écrasés.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 492 445 1 5 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

·34009 492 446 8 3 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

·34009 492 447 4 4 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

·34009 492 448 0 5 : 150 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

·34009 492 449 7 3 : 180 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

·34009 492 450 5 5 : 50 comprimés en flacon (PEHD/PP).

·34009 492 451 1 6 : 150 comprimés en flacon (PEHD/PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil dun accord de soins ; la délivrance ne peut se faire quaprès avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.

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source: ANSM - Mis à jour le : 18/12/2018

Dénomination du médicament

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

Mycophénolate mofétil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé contient du mycophénolate mofétil. Il appartient à un groupe de médicaments appelés «immunosuppresseurs ».

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ est utilisé pour prévenir le rejet, par votre organisme de lorgane transplanté :

·un rein, un cur ou un foie.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doit être prescrit en même temps que d'autres médicaments :

·la ciclosporine et les corticoïdes.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?  

MISE EN GARDE

Le mycophénolate provoque des malformations du ftus et des fausses couches. Si vous êtes une femme pouvant tomber enceinte, vous devez fournir un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement et devez suivre les consignes relatives à la contraception que vous a donné votre médecin.

Votre médecin va vous présenter, en particulier, les risques deffets du mycophénolate sur les bébés à naître et vous donner une information écrite. Lisez attentivement ces informations et suivez les instructions.

Si vous ne comprenez pas complétement ces instructions, demandez à votre médecin de vous les expliquer à nouveau avant de prendre le mycophénolate. Reportez-vous également aux informations supplémentaires dans les rubriques « Avertissements et précautions » et « Grossesse et allaitement ».

Ne prenez jamais MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique (hypersensible) au mycophénolate mofétil, à lacide mycophénolique ou à lun des autres composants de ce médicament (listés à la rubrique 6),

·si vous êtes une femme pouvant être enceinte et que vous navez pas fourni de test de grossesse négatif avant votre première prescription, car le mycophénolate entraîne des malformations pour le ftus ainsi que desfausses couches,

·si vous êtes enceinte, ou désirez être enceinte ou pensez pouvoir être enceinte,

·si vous nutilisez pas de contraception efficace (voir « Grossesse, contraception et allaitement),

·si vous allaitez

·ne prenez pas ce médicament si vous êtes concerné par lune des situations mentionnées ci-dessus. Si vous nêtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

Avertissements et précautions

Prévenez immédiatement votre médecin avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé :

·si vous avez des signes dinfection tels que de la fièvre ou un mal de gorge,

·si vous avez des ecchymoses (« bleus ») ou des saignements inexpliqués,

·si vous avez déjà eu un problème digestif tel quun ulcère à lestomac,

·si vous désirez être enceinte ou vous êtes enceinte pendant votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé,

·si vous avez des déficits héréditaires rares de lhypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.

Si vous êtes concerné par lune des situations mentionnées ci-dessus (ou si vous nêtes pas sûr), parlez-en immédiatement à votre médecin avant de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

Les effets du soleil

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ réduit vos défenses immunitaires. Par conséquent, le risque de cancer de la peau est augmenté.

Vous devez limiter les expositions au soleil et aux rayonnements UV. Pour cela, vous devez :

·porter des vêtements qui vous protègent et couvrent votre tête, votre cou, vos bras et vos jambes,

·utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un médicament à base de plantes, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. En effet, MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ peut modifier les effets des autres médicaments et certains autres médicaments peuvent modifier les effets de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ. En particulier, prévenez votre médecin ou votre pharmacien, avant de commencer votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ si vous prenez lun des médicaments mentionnés ci-dessous :

·azathioprine ou des médicaments qui diminuent fortement votre immunité médicaments donnés après une greffe dorgane,

·cholestyramine -utilisée pour traiter des taux élevés de cholestérol,

·rifampicine - antibiotique utilisé pour prévenir et traiter des infections telles que la tuberculose,

·antiacides ou inhibiteurs de la pompe à protons - utilisés pour des problèmes dacidité dans lestomac tels que des brûlures destomac,

·chélateurs du phosphate - utilisés chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique afin de diminuer labsorption du phosphate dans leur sang,

·antibiotiques utilisés pour traiter les infections bactériennes,

·isavuconazole utilisé pour traiter les infections fongiques,

·telmisartan utilisé pour traiter lhypertension artérielle,

·aciclovir, valaciclovir ou ganciclovir. utilisés pour traiter les infections virales

Vaccins

Si vous avez besoin dêtre vacciné (par un vaccin vivant) au cours de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ, parlez en dabord à votre médecin ou à votre pharmacien. Votre médecin devra indiquer quel vaccin vous pouvez recevoir.

Vous ne devez pas faire de don du sang pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ et pendant au moins 6 semaines après avoir arrêté le traitement. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ et pendant au moins 90 jours après avoir arrêté le traitement.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et des boissons

Prendre des aliments et des boissons na aucun effet sur votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé.

Grossesse, allaitement et fertilité

Contraception chez les femmes prenant MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ

Si vous êtes une femme susceptible dêtre enceinte vous devez utiliser une méthode de contraception efficace avec MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ :

·avant de commencer votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ,

·pendant toute la durée de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ,

·durant les 6 semaines qui suivent larrêt de votre traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

Discutez avec votre médecin de la méthode de contraception la plus adaptée. Cela dépendra de votre cas. Il est préférable dutiliser deux méthodes de contraception car cela réduira le risque de grossesse accidentelle. Contactez votre médecin dès que possible si vous pensez que votre contraception pourrait ne pas être efficace ou si vous avez oublié de prendre votre pilule contraceptive.

Vous êtes une femme qui ne peut pas être enceinte si vous êtes dans lun des cas suivants :

·vous êtes ménopausée, ce qui signifie que vous avez au moins 50 ans et que vos dernières règles remontent à plus de 12 mois (si vos règles se sont arrêtées parce que vous receviez un traitement contre un cancer, il est encore possible que vous deveniez enceinte),

·vos trompes de Fallope et vos deux ovaires ont été enlevés par chirurgie (salpingo-ovariectomie bilatérale),

·votre utérus a été enlevé par chirurgie (hystérectomie),

·vos ovaires ne fonctionnent plus (insuffisance ovarienne prématurée qui a été confirmée par un gynécologue spécialisé),

·vous êtes née avec lune des rares anomalies suivantes qui rendent une grossesse impossible : génotype XY, syndrome de Turner ou agénésie utérine,

·vous êtes une jeune fille ou une adolescente qui n'a pas encore ses règles.

Contraception chez les hommes prenant MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ

Les preuves disponibles nindiquent pas daugmentation du risque de malformations ou de fausses couches si le père a pris du mycophénolate. Cependant, lexistence dun risque ne peut pas être totalement exclue. Par mesure de précaution, il est conseillé que vous ou votre partenaire féminine utilisiez une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 90 jours après larrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ.

Si vous désirez avoir un enfant, discutez avec votre médecin des risques potentiels.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, pensez être enceinte ou planifiez davoir un bébé, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Votre médecin vous informera des risques en cas de grossesse et des alternatives que vous pouvez prendre pour éviter le rejet de votre organe transplanté si :

·vous planifiez une grossesse,

·vous manquez ou pensez avoir manqué vos règles, ou avez des saignements menstruels inhabituels ou suspectez dêtre enceinte,

·vous avez eu des rapports sexuels sans une méthode de contraception efficace.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement par le mycophénolate, vous devez informer immédiatement votre médecin. Cependant, continuez à prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ jusquà ce que vous layez vu.

Grossesse

Le mycophénolate provoque de très nombreuses fausses couches (50 %) et des malformations congénitales sévères chez le nouveau-né (23 à 27 %). Les malformations congénitales qui ont été rapportées incluent des anomalies des oreilles, des yeux, du visage (fente labiale/palatine), de développement des doigts, du cur, de lsophage (tube qui relie la gorge à lestomac), les reins et le système nerveux (par exemple spina bifida : les os de la colonne vertébrale ne sont pas correctement développés). Votre enfant peut être affecté par une ou plusieurs de ces malformations.

Si vous êtes une femme susceptible dêtre enceinte, vous devez fournir un test de grossesse négatif avant de commencer le traitement et devez suivre les conseils contraceptifs donnés par votre médecin. Votre médecin peut vous demander plus dun test de grossesse pour sassurer que vous nêtes pas enceinte avant de commencer le traitement.

Allaitement

Ne prenez pas MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ si vous allaitez. De petites quantités du médicament peuvent passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ nest pas susceptible daltérer votre capacité à conduire ou à utiliser certains outils ou machines.

MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose administrée, cest à dire quil est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?  

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Combien de comprimé pelliculé de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doit-on prendre

La posologie dépend du type de greffe dont vous avez bénéficié.

La posologie standard et présentée ci-dessous. Le traitement se poursuivra aussi longtemps quil sera nécessaire pour prévenir du rejet de lorgane greffé.

Greffe de rein

Adultes

·la première dose est administrée au cours des 3 jours suivant la greffe,

·la dose journalière est de 4 comprimés (cela équivaut à 2 g de substance active), pris en deux fois. Prendre 2 comprimés le matin, et 2 comprimés le soir.

Enfants (âgés de 2 à 18 ans)

·la dose administrée dépendra de la taille de l'enfant,

·votre médecin décidera de la dose la plus appropriée en se basant sur la taille et le poids de votre enfant (surface corporelle mesurée en mètres carrés ou « m² ». La dose recommandée est de 600 mg/m2 prise deux fois par jour.

Utilisation dans des populations particulières

Personnes âgées

La dose recommandée appropriée chez les sujets âgés est de 1 g administrée deux fois par jour pour les patients ayant une greffe du rein et de 1,5 g deux fois par jour pour les patients ayant une greffe cardiaque ou hépatique.

Greffe de cur

Adultes

·la première dose est administrée dans les 5 jours suivant la greffe,

·la dose journalière est de 6 comprimés (cela équivaut à 3 g de substance active), pris en deux fois,

·prendre 3 comprimés le matin, et 3 comprimés le soir.

Enfants

·il ny a pas dinformations disponibles sur lutilisation du mycophénolate mofétil chez les enfants qui ont bénéficié dune greffe de cur.

Greffe de foie

Adultes

·la première dose orale de mycophénolate mofétil vous sera donnée au moins 4 jours après la transplantation et lorsque vous serez capable d'avaler les médicaments,

·la posologie journalière est de 6 comprimés (ce qui équivaut à 3 g de substance active), réparties en deux prises distinctes,

·prendre 3 comprimés le matin, et 3 comprimés le soir.

Enfants

·il ny a pas dinformations disponibles sur lutilisation du mycophénolate mofétil chez les enfants qui ont bénéficié dune greffe de foie.

Comment prendre les comprimés pelliculés de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ?

·avalez les comprimés entiers avec un verre d'eau,

·ne les cassez pas, ne les écrasez pas.

Si vous avez pris plus de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû, consultez immédiatement votre médecin ou allez directement à lhôpital. Si une autre personne a pris accidentellement votre médicament, elle devra également consulter immédiatement un médecin ou aller directement à lhôpital. Prenez la boîte du médicament avec vous.

Si vous oubliez de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre votre médicament à nimporte quel moment, prenez-le dès que vous vous en rappelez. Ensuite, continuez à le prendre comme dhabitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée.

Si vous arrêtez de prendre MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé :

Ninterrompez pas votre traitement par ce médicament à moins que le médecin ne vous lait demandé. Si vous arrêtez votre traitement, vous pouvez augmenter le risque de rejet de votre organe greffé.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatementvotremédecin si vous remarquezl'un des effetsindésirables graves suivantsvous pourriez avoir besoin dun traitement médical urgent :

·vous avezdes signes d'infectiontels que de la fièvre ou un mal de gorge,

·vous avez desecchymoses (bleus)ou saignements inexpliqués,

vous avezune éruption cutanée, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, avecdes difficultés respiratoires - vousavez peut-êtreune réactionallergique graveau médicament telle quune anaphylaxie, un angioedème).

Effets indésirables courants Parmi les inconvénients les pluscourants on note les diarrhées, la diminution du nombre de globules blancsou de globules rougesdans le sang, les infectionset les vomissements. Votre médecincontrôlera régulièrement vos analyses sanguines afin de vérifierles modifications :

·du nombre devoscellules sanguines,

·du taux des substances contenues dans votre sang tel que le sucre, les graissesou le cholestérol.

Les enfants peuvent êtreplus susceptibles de développer des effets indésirables que les adultes. Celainclut des diarrhées, des infections, une diminution du nombre de globules blancs et deglobules rougesdans le sang.

Très fréquent (peut affecter plus de 1 patient sur 10)

·infection qui peut affecter tout le corps,

·infection fongique du tube digestif,

·infection des voies urinaires,

·bouton de fièvre, zona,

·diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes ou de globules rouges pouvant entraîner un risque accru dinfections, de bleus, de saignements, dessoufflement et de faiblesse,

·vomissements, douleurs à lestomac, diarrhée, nausées.

Fréquent (peut affecter jusquà 1 patient sur 10)

·infection des poumons, grippe, infection des voies respiratoires,

·infection du tube digestif,

·inflammation du tube digestif,

·infection,

·infections fongiques (par exemple des voies respiratoires, de la peau et du vagin),

·bronchite, maux de gorge, inflammation des sinus, nez bouché et qui coule, éternuements,

·cancer de la peau, croissance non cancéreuse de la peau,

·diminution du nombre total de globules sanguins, augmentation du nombre de globules blancs,

·trop d'acide dans le corps,

·taux élevé de potassium dans le sang, faible taux de potassium, de magnésium, de calcium et / ou de phosphate dans le sang,

·taux élevé de sucre dans le sang

·taux élevé de cholestérol et / ou de lipides dans le sang,

·taux élevé d'acide urique dans le sang, la goutte,

·perte d'appétit,

·se sentir agité, anomalies de la pensée, de la perception et du niveau de conscience, dépression, se sentir anxieux, penser de manière anormale, difficulté à dormir,

·crise, tension musculaire accrue, tremblements, somnolence, étourdissements, maux de tête, fourmillements, picotements ou engourdissements,

·faiblesse musculaire des membres, relâchement ou chute de la paupière supérieure (syndrome myasthénique),

·distorsion du sens du goût,

·battement de cur plus rapide,

·pression artérielle basse/élevée, élargissement des vaisseaux sanguins,

·accumulation de liquide dans les poumons, essoufflement, toux,

·inflammation des tissus qui tapissent la paroi interne de l'abdomen et recouvre la plupart des organes abdominaux,

·blocage de l'intestin,

·inflammation du côlon provoquant des douleurs abdominales ou une diarrhée (parfois causée par le cytomégalovirus), ulcère de l'estomac et/ou du duodénum, ​​inflammation de l'estomac, de lsophage et/ou de la bouche et des lèvres,

·constipation, indigestion, flatulence, éructations,

·inflammation du foie, jaunissement de la peau et du blanc des yeux,

·croissance de la peau, éruption cutanée, acné, perte de cheveux,

·douleur articulaire,

·problèmes rénaux,

·rétention d'eau dans le corps,

·fièvre, sensation de froid, douleur, malaise, sensation de faiblesse et faiblesse,

·changements dans différents paramètres de laboratoire,

·perte de poids,

·croissance excessive du tissu gingival

·inflammation du pancréas, qui provoque une douleur intense à l'abdomen et au dos.

Peu fréquent (peut affecter jusquà 1 patient sur 100)

·prolifération du tissu lymphatique, y compris les tumeurs malignes,

·réduction sévère du nombre de certains globules blancs (symptômes possibles : fièvre, mal de gorge, infections fréquentes) (agranulocytose).

Fréquence indéterminé (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

·altérations de la paroi interne de l'intestin grêle (atrophie des villosités intestinales),

·inflammation grave de la membrane qui recouvre le cerveau et la moelle épinière,

·inflammation grave du cur et de ses valves,

·infections bactériennes entraînant généralement un trouble pulmonaire grave (tuberculose, infection mycobactérienne atypique),

·maladie grave du rein (néphropathie associée au virus BK),

·maladie grave du système nerveux central (leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC),

·diminution du nombre de certains globules blancs (neutropénie),

·maladies graves de la moelle osseuse,

·production insuffisante de globules rouges,

·modification de la forme de certains globules blancs,

·essoufflement, toux, qui peuvent être dus à une bronchectasie (une affection caractérisée par une dilatation anormale des voies respiratoires) ou à une fibrose pulmonaire (cicatrisation du poumon),

·diminution de la quantité d'anticorps dans le sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la plaquette ou le flacon après EXP {MM/AAAA}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé  

·La substance active est :

Mycophénolate mofétil......... 500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, povidone, talc, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique.

Pelliculage du comprimé : Opadry violet 20B50135 : Hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Quest-ce que MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, biconvexe, lisse, de couleur lavande.

50, 100, 120, 150 ou 180 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

50 ou 150 comprimés pelliculés en flacon (PEHD/PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant  

LEK

PHARMACEUTICALS D.D.

VEROVOSKOVA 57

1526 LJUBLJANA

SLOVENIE

ou

LEK S.A.

UL. DOMANIEWSKA 50 C

02-672 WARSZAWA

POLOGNE

ou

LEK PHARMACEUTICALS D.D.

TRIMLINE 2D

9220 LENDAVA

SLOVENIE

ou

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

ou

SALUTAS PHARMA GMBH

DIESELSTRASSE 5

70839 GERLINGEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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