MULTIHANCE 0,5 mmol/ml, solution injectable en seringue pré-remplie

source: ANSM - Mis à jour le : 02/05/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 mL de solution contient : acide gadobénique 334 mg (0,5 M) sous forme de sel de diméglumine. [529 mg de gadobénate de diméglumine = 334 mg dacide gadobénique + 195 mg de diméglumine].

10 mL de solution contient : acide gadobénique 3340 mg (5 mmol) sous forme de sel de diméglumine. [5290 mg de gadobénate de diméglumine = 3340 mg dacide gadobénique + 1950 mg de diméglumine].

15 mL de solution contient : acide gadobénique 5010 mg (7,5 mmol) sous forme de sel de diméglumine. [7935 mg de gadobénate de diméglumine = 5010 mg dacide gadobénique + 2925 mg de diméglumine].

20 mL de solution contient : acide gadobénique 6680 mg (10 mmol) sous forme de sel de diméglumine. [10580 mg de gadobénate de diméglumine = 6680 mg dacide gadobénique + 3900 mg de diméglumine].

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue pré-remplie.

Solution aqueuse transparente, incolore à jaune pâle.

Osmolalité à 37° C : 1,97 Osmol/kg

Viscosité à 37° C : 5,3 mPa.s.

pH : 6,9-7,3

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

MULTIHANCE est un produit de contraste paramagnétique, utilisé dans l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie chez les adultes et les enfants (âgés de plus de 2 ans).

MULTIHANCE ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste, et quand une imagerie en phase tardive est requise.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée pour le gadobénate de diméglumine chez les patients adultes et les enfants est de 0,05 mmol/kg de la masse corporelle, soit 0,1 mL/kg de la solution 0,5 mol/L. La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée. La dose doit être calculée en fonction de la masse corporelle du patient et ne doit pas dépasser la dose recommandée par kilogramme de masse corporelle, détaillée dans cette rubrique.

Si nécessaire, linjection peut être répétée chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Mode dadministration

MULTIHANCE doit être utilisé immédiatement après ouverture et ne doit pas être dilué. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d'autres examens IRM.

Pour utiliser la seringue, l'extrémité filetée de la tige du piston doit être vissée dans le piston dans le sens des aiguilles dune montre, puis enfoncée de quelques millimètres pour éliminer toute friction entre le piston et le corps de la seringue.

Tout en maintenant la seringue droite (capuchon de la canule vers le haut), retirer aseptiquement le capuchon de la canule de l'extrémité de la seringue et y fixer soit une aiguille jetable, stérile, soit une tubulure 5/6 compatible aux vis Luer en exerçant une poussée rotative.

La seringue toujours en position verticale, appuyer sur le piston pour évacuer l'air jusquà ce que le liquide perle à l'extrémité de l'aiguille ou que la tubulure soit complètement remplie.

L'injection doit être réalisée en respectant la procédure d'aspiration habituelle.

Pour diminuer le risque dextravasation de MULTIHANCE dans les tissus mous environnants, il est conseillé de sassurer de la bonne disposition de laiguille ou de la canule dans la veine.

Le produit doit être administré par voie intraveineuse soit en embol soit en injection lente (10 mL/min), voir le tableau dacquisition des images post-contraste.

Linjection doit être suivie dun embol de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Acquisition dimagerie post-contraste :

Foie

Imagerie dynamique :

Immédiatement après injection en embol

Imagerie tardive :

Entre 40 et 120 minutes après linjection en fonction des besoins individuels d'imagerie.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Ladministration de MULTIHANCE doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) et en période périopératoire de transplantation hépatique, sauf si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement du contraste (voir le paragraphe Insuffisance rénale en rubrique 4.4).

Si ladministration de MULTIHANCE ne peut pas être évitée, la dose ne devra pas dépasser 0,05 mmol/kg de poids corporel. En raison de labsence dinformation sur les administrations répétées, les injections de MULTIHANCE ne doivent pas être réitérées, sauf si lintervalle entre les injections est dau moins 7 jours.

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement de la posologie nest nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car celle-ci a peu deffet sur la pharmacocinétique de MULTIHANCE.

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Aucune adaptation posologique nest nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Enfants

Aucun ajustement posologique nest nécessaire.

Lutilisation de MULTIHANCE nest pas recommandée chez lenfant de moins de 2 ans.

4.3. Contre-indications  

MULTIHANCE est contre-indiqué chez :

·les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·les patients ayant des antécédents dallergie ou deffet indésirable liés à dautres chélates de gadolinium.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lutilisation de produits de contraste diagnostiques doit être réservée aux établissements dont le personnel est formé à la prise en charge des urgences et dans lesquels le matériel de réanimation cardio-respiratoire est rapidement disponible.

Les patients doivent être maintenus sous surveillance étroite durant les 15 minutes suivant linjection, puisque la majorité des réactions graves surviennent dans cette période. Le patient devra rester dans un environnement médical pendant lheure suivant linjection.

Les procédures habituelles de sécurité en imagerie par résonance magnétique doivent être appliquées lors de lemploi de MULTIHANCE, en particulier lexclusion de tout patient porteur de matériel ferromagnétique (pace-makers ou clips vasculaires par exemple).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire.

La probabilité de convulsions lors de l'examen peut être plus élevée chez des patients souffrant d'épilepsie ou de lésions au cerveau. La prudence est nécessaire lors de l'examen de ces patients (par exemple: surveillance du patient) et l'équipement et les médicaments nécessaires au traitement rapide de possibles convulsions doivent être disponibles.

Après administration de gadobénate de diméglumine, le gadolinium peut être retenu dans le cerveau et dans d'autres tissus du corps (os, foie, reins, tissu cutané) et peut provoquer une augmentation dose-dépendante de l'intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. Les conséquences cliniques sont inconnues. Les avantages diagnostiques possibles de l'utilisation de gadobénate de diméglumine chez les patients qui nécessiteront des examens répétés doivent être évalués au regard du risque potentiel de dépôt de gadolinium dans le cerveau et dans d'autres tissus.

Réaction dhypersensibilité

Comme avec d'autres chélates de gadolinium, la possibilité d'une réaction, y compris les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves, mortelles, ou fatales impliquant un ou plusieurs systèmes de l'organisme, essentiellement les systèmes respiratoires, cardio-vasculaires et / ou cutanéo-muqueux, doit toujours être envisagée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou d'autres maladies allergiques.

Avant l'administration de MULTIHANCE, veuillez-vous assurer de la disponibilité en personnel formé et médicaments pour traiter des réactions d'hypersensibilité.

Des quantités négligeables dalcool benzylique (<0,2%) peuvent être relarguées par le gadobénate de diméglumine durant son stockage. Néanmoins, MULTIHANCE ne doit pas être administré aux patients présentant des antécédents dallergie à lalcool benzylique.

Comme avec les autres chélates de gadolinium, un délai de 7 heures devra être respecté avant toute nouvelle IRM avec produit de contraste afin de permettre lélimination de MULTIHANCE par lorganisme.

Soyez prudent afin déviter une extravasation locale lors de ladministration intraveineuse de MULTIHANCE. Si une extravasation a lieu, évaluer et traiter si nécessaire en cas de réactions locales (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Insuffisance rénale :

Avant ladministration de MULTIHANCE, des examens de laboratoire afin de rechercher une altération de la fonction rénale sont recommandés chez tous les patients.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²). Les patients devant bénéficier dune transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car lincidence de linsuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe. Etant donné quil est possible que des cas de FNS surviennent avec MULTIHANCE, ladministration de ce produit doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients durant la période pré ou post-opératoire dune transplantation hépatique, sauf si le diagnostic ne peut être obtenu par dautres moyens que lIRM avec injection de gadolinium.

La réalisation dune hémodialyse peu de temps après l'administration de MULTIHANCE pourrait faciliter lélimination de ce produit de lorganisme. Il nest pas établi que linstauration dune hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas hémodialysés.

Sujets âgés :

Lélimination rénale de gadobénate de diméglumine pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Au cours du développement clinique de MULTIHANCE, aucune étude spécifique dinteraction na été menée. Cependant, il na pas été rapporté dinteraction entre MULTIHANCE et dautres médicaments durant les essais cliniques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il nexiste pas de données sur lutilisation de gadobénate de diméglumine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées (voir rubrique 5.3.). MULTIHANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite ladministration de gadobénate de diméglumine.

Allaitement

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités (voir rubrique 5.3). Aux doses cliniques, aucun effet nest prévu chez le nourrisson allaité en raison de la petite quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider sil faut poursuivre lallaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant ladministration de MULTIHANCE.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

MULTIHANCE na aucun effet ou quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de MULTIHANCE.


Système classe-organe

Essais cliniques

Surveillance après commercialisation

Fréquent

(≥ 1/100 - < 1/10)

Peu fréquent

(≥1/1 000 - < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 - <1/1 000)

Fréquence indéterminée**

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique/ anaphylactoïde

Réaction dhypersensibilité

Choc anaphylactique

Manifestations neurologiques

Céphalées

Paresthésies

Hypoesthésie

Sensations vertigineuses

Dysgueusie

Convulsions

Syncope

Tremblements

Parosmie

Perte de conscience

Troubles oculaires

Troubles visuels

Conjonctivite

Troubles cardiaques

Bloc auriculo-ventriculaire du 1e degré

Tachycardie

Ischémie myocardique, Bradycardie

Arrêt cardiaque, Cyanose

Manifestations vasculaires

Hypertension artérielle

Hypotension

Bouffées congestives

Manifestations respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Laryngospasme

Sifflements respiratoires

Rhinite

Toux

Insuffisance respiratoire

dème laryngé

Hypoxie

Bronchospasme

dème pulmonaire

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

Diarrhée

Vomissement

Douleur abdominale

Incontinence fécale

Hypersialorrhée

Sécheresse buccale

dème de la bouche

Manifestations cutanées et sous-cutanées

Urticaire

Eruption cutanée y compris éruption érythémateuse, maculaire, maculo-papuleuse et éruption papuleuse

Prurit

Hypersudation

dème de la face

Angioedème

Manifestations musculaires, ostéoarticulaires et du tissu conjonctif

Myalgies

Troubles rénaux et manifestations urinaires

Protéinurie

Manifestations générales et au point dinjection

Réaction au point dinjection :

Douleur au site d'injection

Inflammation

Brûlure

Chaleur

Froid

Gêne

Erythème

Paresthésie et prurit

Douleur thoracique

Fièvre

Sensation de chaleur

Asthénie

Malaise

Frissons

Gonflement au point dinjection

Anomalies des examens paracliniques

Anomalies de lélectrocardiogramme*

Augmentation de la bilirubine sanguine

Augmentation du fer sanguin

Augmentation des taux sériques des transaminases, de la gamma glutamyl transférase, de la lactico-déshydrogénase et de la créatinine

Diminution de lalbumine sanguine

Augmentation des phosphatases alcalines

*Les anomalies de lélectrocardiogramme comprennent lallongement de lintervalle QT, le raccourcissement de lintervalle QT, linversion de londe T, la prolongation de lintervalle PR, le complexe QRS prolongé.

**Étant donné que les réactions nont pas été observées durant les essais cliniques réalisés sur 4956 patients, la meilleure estimation est que leur fréquence relative est rare (≥ 1 / 10.000 à <1/1000).

Le terme MedDRA (version 16.1) le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction et ses symptômes et affections apparentées.

Les anomalies biologiques ont été essentiellement observées chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente.

Dans la plupart des cas, il sagissait dévénements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation na pu être établie avec lâge, le sexe ou la dose administrée.

Comme avec les autres chélates de gadolinium, des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes / d'hypersensibilité ont été rapportés. Ces réactions se manifestent avec différents degrés de sévérité, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique et aux décès, et mettent en jeux un ou plusieurs systèmes du corps, principalement les systèmes respiratoires, cardiovasculaires, et/ou cutanéo-muqueux.

Chez les patients ayant des antécédents de convulsions, de tumeurs cérébrales ou de métastases, ou d'autres troubles cérébraux, des convulsions ont été rapportées après administration de MULTIHANCE. (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des réactions au point dinjection, consécutives à une extravasation du produit de contraste, entraînant localement une douleur ou une sensation de brûlure, voire une tuméfaction, un décollement cutané, ou dans de rares cas de tuméfaction locale sévère, une nécrose ont également été rapportées.

Une thrombophlébite locale a également été reportée dans de rares cas (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec MULTIHANCE, chez des patients ayant également reçu dautres produits de contraste à base de gadolinium (voir chapitre 4.4).

Population pédiatrique

Système classe-organe

Effets indésirables

Essais cliniques

Fréquent

(> 1/100 - < 1/10)

Peu fréquent

(> 1/1 000 - < 1/100)

Manifestations neurologiques

Sensations vertigineuses

Troubles oculaires

Douleurs oculaires

dème des paupières

Manifestations vasculaires

Bouffées congestives

Troubles gastro-intestinaux

Vomissements

Douleurs abdominales

Manifestations cutanées et sous-cutanées

Éruption cutanée

Hypersudation

Manifestations générales et au point dinjection

Douleur thoracique

Douleur au site dinjection

Fièvre

Les effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques traités par MULTIHANCE au cours des essais cliniques et présentés sous forme de tableaux ci-dessus nétaient pas graves. Les effets indésirables identifiés lors de la surveillance post-commercialisation indiquent que le profil de sécurité de MULTIHANCE est similaire chez les enfants et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage na été constaté. Par conséquent, les signes et les symptômes du surdosage nont pas été identifiés. Des doses allant jusquà 0,4 mmol/kg ont été administrées chez le volontaire sain sans quaucun événement indésirable grave ne soit constaté. Cependant, lemploi de doses supérieures aux doses recommandées est déconseillé. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique doivent être mis en place.

MULTIHANCE peut être éliminé de lorganisme par hémodialyse. Toutefois, il nest pas démontré que lhémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose néphrogénique systémique (FNS).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Produit de contraste paramagnétique code ATC V08CA08

Mécanisme daction et effets pharmacodynamiques

Le chélate du gadolinium, gadobénate de diméglumine, raccourcit le temps de relaxation longitudinale (T1) et celui de la relaxation transversale (T2) des protons de leau des tissus.

Les relaxivités du gadobénate de diméglumine en solution aqueuse sont r1=4,39 et r2=5,56 mM-1.s-1 à 20 MHz.

Lors du passage dune solution aqueuse à une solution contenant des protéines sériques, la relaxivité du gadobénate de diméglumine saccentue de façon importante : dans le plasma humain, r1 et r2 atteignent des valeurs respectivement égales à 9,7 et à 12,5 mM-1.s-1.

Efficacité et sécurité clinique

Dans limagerie hépatique, MULTIHANCE permet de détecter des lésions non visualisées lors de lexamen IRM sans contraste, chez des patients atteints ou suspectés dêtre porteurs de carcinome hépatique primitif ou secondaire. La nature des lésions visualisées après rehaussement du contraste par MULTIHANCE na pas été contrôlée par examen anatomo-pathologique. De plus, lors de lévaluation de la prise en charge du patient, la mise en évidence des lésions après administration du produit na pas toujours conduit à une modification de la prise en charge.

MULTIHANCE entraîne une augmentation importante et durable de lintensité du signal sur les images T1 pondérées dans le parenchyme hépatique normal. Laugmentation de lintensité du signal persiste à des niveaux élevés pendant au moins deux heures après ladministration de doses de 0,05 ou de 0,10 mmol/kg.

Le contraste entre les lésions hépatiques focalisées et le parenchyme normal sobserve presque immédiatement après linjection en embol (dans les 2 - 3 minutes) sur les images dynamiques T1 pondérées. Ensuite, le contraste tend à diminuer aux temps tardifs, à cause de l'augmentation de l'intensité non spécifique de la lésion.

On estime toutefois que la disparition progressive de MULTIHANCE des lésions, associée à la persistance dune intensité élevée du signal dans le parenchyme hépatique normal, permet dobtenir une meilleure visualisation des lésions et un seuil de détection plus bas de la localisation des lésions, durant la période comprise entre 40 et 120 minutes après ladministration de MULTIHANCE.

Les données des études pivots de phase II et III chez des patients atteints dun cancer du foie montrent que, comparativement à dautres modalités dimagerie (par ex. ultrasonographie peropératoire, angio-portographie scannérisée (CTAP) ou tomographie numérisée après administration intra-artérielle de produit iodé), les images obtenues avec MULTIHANCE en IRM avaient une sensibilité moyenne de 95% et une spécificité moyenne de 80% en ce qui concerne la détection dun cancer hépatique ou de métastases chez les patients suspects d'en être porteurs.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique humaine a été décrite en utilisant un modèle de décroissance biexponentielle.

Les demi-vies apparentes de distribution et délimination sont respectivement comprises entre 0,085 et 0,117 heure, et entre 1,17 et 1,68 heures. Le volume total apparent de distribution, compris entre 0,170 et 0,248 L/kg de masse corporelle, indique que le composé se distribue dans le plasma et dans lespace extracellulaire.

Lion gadobénate est rapidement éliminé du plasma et excrété essentiellement dans les urines et, dans une moindre mesure, dans la bile.

La clairance plasmatique totale, comprise entre 0,098 et 0,133 L/h.kg de poids corporel, et la clairance rénale, comprise entre 0,082 et 0,104 L/h.kg de masse corporelle, indiquent que le composé est principalement éliminé par filtration glomérulaire. La concentration plasmatique et les valeurs de laire sous la courbe (ASC) montrent une relation linéaire statistiquement significative avec la dose administrée. 78-94% de la dose injectée dion gadobénate sont excrétés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures qui suivent ladministration intraveineuse. 2 à 4% de la dose sont éliminés dans les fèces.

La rupture de la barrière hémato-encéphalique ou une vascularisation anormale permettent la pénétration de l'ion gadobénate dans la lésion.

Lanalyse pharmacocinétique a porté sur les données de concentration systémique du produit en fonction du temps chez 80 sujets (40 adultes volontaires sains et 40 enfants) âgés de 2 à 47 ans, après administration intraveineuse de gadobénate de diméglumine. La cinétique du gadolinium, jusquà lâge de 2 ans peut être décrite par un modèle bicompartimental avec des coefficients allométriques standards et un effet de covariance de la clairance à la créatinine (reflétant le taux de filtration glomérulaire) sur la clairance du gadolinium. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (rapportées au poids corporel dun adulte) sont cohérentes avec les valeurs précédemment rapportées pour MULTIHANCE et avec la physiologie sous-jacente de distribution et délimination de MULTIHANCE considérée : distribution dans le liquide extracellulaire (environ 15 L chez ladulte ou 0,21 L/kg) et élimination par filtration glomérulaire (environ 130 mL de plasma par minute chez ladulte ou 7,8 L/h et 0,11 L/h/kg). La clairance et le volume de distribution diminuent progressivement chez le sujet jeune du fait de la moindre taille corporelle. Cet effet peut être largement pris en compte en normalisant les paramètres pharmacocinétiques en fonction du poids corporel.

Sur cette base, la posologie de MULTIHANCE chez lenfant, en fonction du poids corporel, entraîne une exposition systémique (ASC) et une concentration maximale (Cmax) similaires à celles rapportées pour ladulte et confirme quil nest pas nécessaire dajuster la posologie chez lenfant dans la tranche dâge proposée (2 ans et plus).

Le gadobénate de diméglumine est un produit de contraste gadoliné linéaire. Des études ont montré qu'après exposition aux produits de contraste gadolinés, le gadolinium est retenu dans le corps. Ceci inclut une rétention dans le cerveau et dans d'autres tissus et organes. Avec les produits de contraste gadolinés linéaires, ceci peut provoquer une augmentation dose-dépendante de l'intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. L'intensité du signal augmente et les données non cliniques montrent que du gadolinium est libéré des produits de contraste gadolinés linéaires.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour lhomme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène. En effet, les événements observés au cours des études précliniques sont survenus à des doses dépassant beaucoup celles utilisées chez lhomme et ont donc une significativité clinique faible.

Les essais chez lanimal ont montré une faible tolérance locale du MULTIHANCE, surtout en cas dextravasation accidentelle, avec des réactions locales sévères, à type de nécroses et descarres.

La tolérance locale en cas dadministration intra-artérielle accidentelle na pas été étudiée ; cest pourquoi il est particulièrement important de sassurer que laiguille ou la canule est correctement positionnée dans la veine (voir rubrique posologie et mode dadministration.)

Grossesse et allaitement :

Au cours des études chez la rate, aucun effet délétère sur le développement embryonnaire ou ftal na été observé après administration intraveineuse quotidienne de gadobénate de diméglumine.

Par ailleurs, aucun effet indésirable sur le développement physique et comportemental na été observé.

Cependant, après administration quotidienne répétée chez la lapine, des cas isolés danomalies du squelette ainsi que deux cas de malformations viscérales ont été rapportés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans. Dun point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 mL, 15 mL et 20 mL de solution contenue dans une seringue de plastique transparent (polyoléfine cyclique) à usage unique munie d'un piston en caoutchouc chlorobutyle et d'un capuchon.

Présentation avec nécessaire dadministration : 15 et 20 mL en seringue pré-remplie, seringue de 20 mL (polypropylène), raccord 3 voies (polycarbonate), perforateur (ABS/polypropylène), cathéter sécurisé 20G.

Présentation avec nécessaire dadministration : 15 et 20 mL en seringue pré-remplie, seringues pour injecteur automatique IRM (seringue de 115 mL (polyéthylène téréphtalate/polycarbonate), raccord (PVC/polycarbonate/polypropylène/silicone), perforateur (ABS)), cathéter sécurisé 20G.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pour usage unique.

Avant utilisation, contrôler le produit et sassurer que le récipient et le système de fermeture n'ont pas été endommagés et que la solution na pas jauni et quaucune particule nest visible.

Létiquette détachable de traçabilité placée sur les seringues doit être collée dans le dossier du patient afin de permettre un suivi précis du produit de contraste à base de gadolinium administré. La dose administrée doit également être enregistrée. En cas de dossier patient électronique, le nom du produit, le numéro de lot et la dose doivent y être enregistrés.

Pas dexigences particulières pour lélimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BRACCO IMAGING FRANCE

7 PLACE COPERNIC

91080 COURCOURONNES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·3400938879667 : 10 mL de solution en seringue pré-remplie (polyoléfine cyclique)

·3400938879728 : 15 mL de solution en seringue pré-remplie (polyoléfine cyclique)

·3400938879896 : 20 mL de solution en seringue pré-remplie (polyoléfine cyclique)

·3400930031308 : 15 mL de solution en seringue pré-remplie avec nécessaire dadministration (seringue, raccord, perforateur, cathéter)

·3400930031315 : 20 mL de solution en seringue pré-remplie avec nécessaire dadministration (seringue, raccord, perforateur, cathéter)

·3400930031322 : 15 mL de solution en seringue pré-remplie avec nécessaire dadministration (seringues pour injecteur automatique, raccord, perforateur, cathéter)

·3400930031339 : 20 mL de solution en seringue pré-remplie avec nécessaire dadministration (seringues pour injecteur automatique, raccord, perforateur, cathéter)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I


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source: ANSM - Mis à jour le : 02/05/2018

Dénomination du médicament

MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie

Gadobénate de diméglumine

Encadré

Veuillez lire attentivement lintégralité de cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que MULTIHANCE 0,5 mmol/mL solution injectable en seringue pré-remplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser MULTIHANCE 0,5 mmol/mL solution injectable en seringue pré-remplie?

3. Comment utiliser MULTIHANCE 0,5 mmol/mL solution injectable en seringue pré-remplie?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver MULTIHANCE 0,5 mmol/mL solution injectable en seringue pré-remplie?

6. Contenu de lemballage et autres informations

1. QUEST-CE QUE MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

MULTIHANCE est un agent dimagerie (ou agent de contraste) qui contient du gadolinium, un métal dit « des terres rares », et qui améliore la qualité des images du foie au cours des examens en imagerie par résonance magnétique (IRM). Il aide votre médecin à identifier des anomalies de votre foie.

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

MULTIHANCE est approuvé pour une utilisation chez lenfant de plus de deux ans.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie?  

MULTIHANCE ne doit vous être administré que dans un établissement équipé en matériel et en personnel formé capable de prendre en charge les réactions allergiques.

Accumulation dans le corps

MULTIHANCE agit parce quil contient un métal appelé gadolinium. Des études ont montré que de petites quantités de gadolinium peuvent rester dans le corps, y compris le cerveau. Aucun effet secondaire n'a été mis en relation avec la persistance de gadolinium dans le cerveau.

Nutilisez jamais MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie

·si vous êtes allergique au gadobénate de diméglumine ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous avez déjà eu dans le passé une réaction allergique (réaction dhypersensibilité) telle que éruption cutanée, des démangeaisons, de lurticaire ou de la difficulté à respirer après administration dun agent opacifiant ou à un agent de contraste pour IRM.

Veuillez indiquer à votre médecin si vous pensez qu'un des points de cette section s'applique à votre cas.

Enfants :

MULTIHANCE ne doit pas être administré à lenfant de moins de 2 ans.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie si :

·vous souffrez dune affection cardiaque ou si vous avez une tension artérielle élevée

·vous avez des antécédents dépilepsie ou de lésions au cerveau

·vous avez un stimulateur cardiaque (pace-maker) ou vous avez connaissance de la présence dun autre objet métallique dans votre corps, tels que des clips, des vis ou des plaques car ceux-ci peuvent interférer avec laimant de lappareillage IRM

·Vos reins ne fonctionnent pas correctement

·Vous avez récemment bénéficié ou allez prochainement bénéficier dune greffe du foie

·vous êtes allergique (hypersensible) à l'alcool benzylique ; de faibles quantités d'alcool benzylique (dérivé d'alcool) peuvent être libérées dans la solution MULTIHANCE au cours de sa conservation.

Votre médecin peut vous demander un examen sanguin afin de vérifier le fonctionnement de vos reins avant de prendre la décision de vous prescrire MULTIHANCE, particulièrement si vous êtes âgé de 65 ans et plus.

Autres médicaments et MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie

Il na pas été établi de réaction entre MULTIHANCE et dautres médicaments.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie avec des aliments et boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin avant dutiliser un médicament.

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament car MULTIHANCE ne doit pas être administré au cours de la grossesse, sauf en cas de stricte nécessité.

Allaitement

Prévenez votre médecin si vous allaitez ou prévoyez dallaiter. Votre médecin déterminera avec vous si vous pouvez poursuivre lallaitement ou si vous devez linterrompre pendant une période de 24 heures après ladministration de MULTIHANCE.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n'existe aucune information sur les effets de MULTIHANCE sur la conduite ou la manipulation d'outils ou de machines.

Demandez à votre médecin si vous pouvez conduire et s'il est prudent de manipuler des outils ou machines.

Information importante sur certains composants de MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie?  

MULTIHANCE est injecté dans une veine, habituellement dans votre bras, juste avant lexamen dimagerie par résonance magnétique (IRM). Le volume, en millilitre qui vous sera injecté, est fonction de votre masse corporelle (en kilogramme).

La dose recommandée est:

IRM du foie : 0,1 mL par kilogramme de masse corporelle.

Léquipe médicale qui surveillera votre examen vous fera linjection de MULTIHANCE. Le personnel devra sassurer que laiguille est correctement positionnée : dites-lui si vous ressentez une douleur ou une brûlure au point dinjection durant ladministration.

Vous devrez rester dans un environnement médical pendant lheure qui suit linjection.

Utilisation dans des populations particulières

Insuffisance rénale (IR)

L'utilisation de MULTIHANCE nest pas recommandée chez les patients qui ont des troubles rénaux sévères et chez les patients qui ont récemment eu ou doivent prochainement bénéficier dune greffe du foie. Si ladministration de MULTIHANCE est cependant nécessaire, vous ne devrez recevoir quune seule dose au cours dun examen et ne pas faire lobjet dun second examen IRM avec injection de produit de contraste avant au moins sept jours.

Sujets âgés

Il nest pas nécessaire dadapter votre dose si vous avez 65 ans ou plus, mais une analyse de sang pourra être faite afin de vérifier le fonctionnement de vos reins.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez utilisé plus de MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie que vous nauriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez dutiliser MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La plupart des effets qui ont été rapportés avec MULTIHANCE ont été légers et de courte durée, et ont spontanément disparu sans effet résiduel. Cependant, des réactions graves engageant le pronostic vital, et conduisant parfois au décès, ont été rapportées.

Effets indésirables possibles

Fréquents :

(plus de 1 personne sur 100 et moins de 1 personne sur 10)

·Maux de tête.

·Nausées.

·Réactions locales, là où linjection a eu lieu : douleur, brûlure, sensation de froid ou de chaud, rougeurs, démangeaisons ou gêne au point dinjection.

Peu fréquents :

(plus de 1 personne sur 1000 et moins de 1 personne sur 100)

·Étourdissements, sensibilité diminuée au toucher, à la douleur ou à dautres stimuli, fourmillements, modifications du goût.

·Modifications de la pression sanguine et des battements cardiaques ou du rythme, bouffées congestives, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales.

·Démangeaisons, éruption sur la peau, urticaire, transpiration.

·Douleur dans la poitrine, sensation de chaleur, fièvre.

·Tests biologiques anormaux, tels que :

·anomalie de lélectrocardiogramme (examen qui enregistre les battements de votre cur),

·modifications des tests du fonctionnement du foie,

·tests sanguins et urinaires anormaux.

Rares :

(plus de 1 personne sur 10.000 et moins de 1 personne sur 1.000)

·Réaction allergique grave qui entraîne des difficultés respiratoires ou des vertiges. Évanouissements, tremblements, convulsion, modification des odeurs.

·Troubles de la vision.

·Apport sanguin insuffisant au cur, battements du cur lents.

·Essoufflement, respiration sifflante, sensation de gorge serrée, gonflement et irritation à lintérieur du nez, toux.

·Sécheresse de la bouche, augmentation de la salivation.

·Gonflement du visage.

·Douleur dans les muscles.

·Incontinence fécale.

·Sensation de faiblesse, frissons, malaise.

·Changement des résultats des tests biologiques.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

·Choc allergique grave.

·Perte de conscience.

·Inflammation des yeux.

·Arrêt cardiaque, coloration bleue de la peau et des muqueuses.

·Difficulté ou arrêt de la respiration, gonflement de la gorge, manque doxygène, difficultés à respirer ou respiration sifflante, liquide dans les poumons (dème pulmonaire).

·Gonflement à lintérieur de la bouche.

·Réaction allergique grave provoquant le gonflement du visage ou de la gorge.

·Gonflement au point dinjection.

·Inflammation des veines provoquée par des caillots sanguins.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (durcissement de la peau qui peut également affecter les tissus mous et les organes internes) ont été rapportés chez des patients ayant reçu MULTIHANCE ainsi que dautres produits de contraste contenant du gadolinium.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via lAgence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie?  

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et létiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne pas congeler.

MULTIHANCE doit vous être administré immédiatement après ouverture.

Ne pas utiliser MULTIHANCE si vous constatez que le récipient et le système de fermeture ont été endommagés ou si la solution présente une coloration ou des particules en suspension.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie   

·La substance active est : lacide gadobénique sous forme de gadobénate de diméglumine.

1 ml de solution injectable contient : 334 mg dacide gadobénique (0,5 mmol) sous forme de gadobénate de diméglumine (529 mg).

·Lautre composant (excipient) est leau pour préparations injectables.

Quest-ce que MULTIHANCE 0,5 mmol/mL, solution injectable en seringue pré-remplie et contenu de lemballage extérieur  

MULTIHANCE est une solution aqueuse injectable en seringue pré-remplie à usage unique (solution transparente, incolore à jaune pâle).

MULTIHANCE est fourni en seringues pré-remplies contenant 10 mL, 15 mL ou 20 mL de solution injectable.

MULTIHANCE est aussi fourni en boîte avec nécessaire dadministration :

·15 et 20 mL en seringue pré-remplie, seringue de 20 mL (polypropylène), raccord 3 voies (polycarbonate), perforateur (ABS/polypropylène), cathéter sécurisé 20G.

·15 et 20 mL en seringue pré-remplie, seringue pour injecteur automatique IRM (seringue de 115 mL (polyéthylène téréphtalate/polycarbonate), raccord (PVC/polycarbonate/polypropylène/silicone), perforateur (ABS)), cathéter sécurisé 20G.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

BRACCO IMAGING FRANCE

7, PLACE COPERNIC

91080 COURCOURONNES

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

BRACCO IMAGING FRANCE

7, PLACE COPERNIC

91080 COURCOURONNES

Fabricant  

BRACCO IMAGING SPA

VIA RIBES, 5

10010 COLLERETTO GIACOSA (TO)

IVREA

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Mode dadministration

MULTIHANCE doit être utilisé immédiatement après ouverture et ne doit pas être dilué. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour dautres examens dIRM.

Pour utiliser la seringue, l'extrémité filetée de la tige du piston doit être vissée dans le piston dans le sens des aiguilles dune montre, puis enfoncée de quelques millimètres pour éliminer toute friction entre le poussoir et le corps de la seringue.

Tout en maintenant la seringue droite (capuchon de la canule vers le haut), retirer aseptiquement le capuchon de la canule de l'extrémité de la seringue et y fixer soit une aiguille jetable, stérile, soit une tubulure 5/6 compatible aux vis Luer en exerçant une poussée rotative.

La seringue toujours en position verticale, appuyer sur le piston pour évacuer l'air jusquà ce que le liquide apparaisse à l'extrémité de l'aiguille ou que la tubulure soit complètement remplie.

L'injection doit être réalisée en respectant la procédure d'aspiration habituelle.

Pour diminuer le risque dextravasation de MULTIHANCE dans les tissus mous environnants, il est conseillé de sassurer de la bonne disposition de laiguille ou de la canule dans la veine.

Le produit doit être administré par voie intraveineuse soit en embol soit en injection lente (10 mL/min), voir le tableau dacquisition des images post-contraste.

L'injection doit être suivie d'un embol de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Acquisition dimagerie post-contraste :

Foie

Imagerie dynamique :

Immédiatement après linjection en embol

Imagerie tardive :

Entre 40 et 120 minutes après linjection en fonction des besoins individuels d'imagerie.

Avant ladministration de MULTIHANCE, il est recommandé que tous les patients soient testés pour un dysfonctionnement rénal, par obtention de tests de laboratoire.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²). Les patients devant bénéficier dune transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car lincidence de linsuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe. Etant donné quil est possible que des cas de FNS surviennent avec MULTIHANCE, ladministration de ce produit doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients durant la période pré ou post-opératoire dune transplantation hépatique, sauf si le diagnosticest indispensable, et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste. Si ladministration de MULTIHANCE ne peut pas être évitée, la dose ne doit pas excéder 0,05 mmol/kg de la masse corporelle. En raison de labsence dinformation sur les administrations répétées, les injections de MULTIHANCE ne doivent pas être réitérées, sauf si lintervalle entre les injections est dau moins sept jours.

Lélimination rénale de gadobénate de diméglumine pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

La réalisation dune hémodialyse peu de temps après l'administration de MULTIHANCE pourrait faciliter lélimination de ce produit de lorganisme. Il nest pas établi que linstauration dune hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas hémodialysés.

MULTIHANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite ladministration de gadobénate de diméglumine.

Le médecin et la mère allaitante doivent décider sil faut poursuivre lallaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant ladministration de MULTIHANCE.

Létiquette détachable de traçabilité placée sur les seringues doit être collée dans le dossier du patient afin de permettre la traçabilité du produit de contraste à base de gadolinium administré. La dose administrée doit également être enregistrée. En cas de dossier patient électronique, le nom du produit, le numéro de lot et la dose doivent y être enregistrés.

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