LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 21/11/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Acide lévofolinique... 50,00 mg

Sous forme de lévofolinate disodique..... 54,65 mg

Pour 1 mL de solution.

Un flacon de 1 mL de solution contient 54,65 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 50 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 4 mL de solution contient 218,6 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 200 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 9 mL de solution contient 491,85 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 450 mg d'acide lévofolinique.

Excipient(s) à effet notoire : sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion.

Solution transparente, légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le lévofolinate disodique est indiqué :

·pour diminuer la toxicité et contrecarrer laction des antagonistes de lacide folique tels que le méthotrexate dans le cas dune utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez ladulte et lenfant ;

·en association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Lévofolinate disodique en association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique

Lutilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouracile est réservée aux médecins expérimentés dans lutilisation combinée des folinates et du 5‑fluorouracile en traitement cytotoxique.

Différents schémas et différentes doses peuvent être utilisés, sans quaucune dose nait été démontrée comme étant optimale. Les schémas posologiques suivants ont été utilisés chez ladulte et le sujet âgé dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés à titre dexemple.

Schéma bimensuel : acide lévofolinique à 100 mg/m² (= 109,3 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse de deux heures, suivi dune injection en bolus de 400 mg/m² de 5‑fluorouracile et dune perfusion de 5‑fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² dacide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5‑fluorouracile en injection intraveineuse en bolus en milieu ou en fin de perfusion de lévofolinate disodique.

Schéma mensuel : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) en injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² dacide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures immédiatement suivi dune injection intraveineuse en bolus de 425 ou de 370 mg/m² de 5‑fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

En cas d'association au 5‑fluorouracile, une modification de la dose de 5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peut savérer nécessaire en fonction de létat du patient, de la réponse clinique et de la toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans linformation produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la dose de lévofolinate disodique nest pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Population pédiatrique

Aucune donnée nest disponible concernant lutilisation de ces associations.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode dadministration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode dadministration du lévofolinate disodique, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de ladministration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir dexemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou dautres désordres gastro-intestinaux quand labsorption entérale nest pas assurée.

Des doses supérieures à 12,525 mg dacide lévofolinique doivent être administrées par voie parentérale, car labsorption entérale en lévofolinate disodique est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et de la dose de la thérapie par méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle dexcrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose dacide lévofolinique est de 7,5 mg (36 mg/m²) à administrer entre 1224 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après ladministration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorientié vers lutilisation de la forme orale.

En plus de ladministration de lévofolinate disodique, des mesures visant à assurer lexcrétion rapide du méthotrexate sont importantes.

Ces mesures comprennent :

a. Une alcalinisation des urines afin dassurer un pH urinaire supérieur à 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin daugmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).

b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m²/24 h par administration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et 4 suivant le traitement par méthotrexate.

c. La concentration en méthotrexate plasmatique, lurée sanguine et la créatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.

Ces mesures devront être répétées jusquà obtention dun taux de méthotrexate plasmatique inférieur à 10-7 mol (0,1 µM).

Un retard dexcrétion du méthotrexate peut être observé chez certains patients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas dune ascite ou dun épanchement pleural), à une insuffisance rénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les patients montrant un ralentissement délimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent être adaptées en fonction du tableau suivant :

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de ladministration du méthotrexate

Acide lévofolinique additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusquà des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l

≥ 0,5 µmol/l

7,5 mg/m²

≥ 1 µmol/l

50 mg/m²

≥ 2 µmol/l

100 mg/m²

Mode dadministration

Le lévofolinate disodique est administré par voie intraveineuse, soit tel quel (non dilué) en cas dinjection, soit dilué en cas de perfusion. Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou ladministration du médicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le lévofolinate disodique nest pas indiqué dans le traitement de lanémie pernicieuse ou dautres anémies dues à une carence en vitamine B12. Bien que des rémissions hématologiques soient possibles, les manifestations neurologiques restent progressives.

Lutilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouracile nest pas indiquée en cas :

·de contre-indications existantes au 5‑fluorouracile,

·de diarrhée sévère.

Un traitement associant lévofolinate disodique et 5‑fluorouracile ne doit pas être initié, ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité observée, et ce jusquà disparition complète des symptômes. Les patients qui présentent une diarrhée doivent faire lobjet dune surveillance attentive jusquà disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant au décès peut se produire (voir également les rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Concernant lutilisation du lévofolinate disodique associé au méthotrexate ou au 5‑fluorouracile au cours de la grossesse ou de lallaitement, voir la rubrique 4.6, ainsi que les résumés des caractéristiques du produit des médicaments contenant du méthotrexate et du 5‑fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le lévofolinate disodique doit être administré par voie intraveineuse exclusivement, soit tel quel (non dilué) en cas dinjection, soit dilué en cas de perfusion. Il ne doit jamais être administré par voie intrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale de lévofolinate disodique à la suite dun surdosage intrathécal de méthotrexate.

Général

Lutilisation de lévofolinate disodique avec le méthotrexate ou le 5‑fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe dun clinicien expérimenté dans lutilisation des agents de chimiothérapie cancéreuse.

Le traitement par le lévofolinate disodique peut masquer une anémie pernicieuse ou dautres anémies résultant dune carence en vitamine B12.

Un grand nombre de médicaments cytotoxiques inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse dADN conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, tioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par le lévofolinate disodique.

Patients épileptiques

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, phénytoïne, primidone et succinimides, il existe un risque daugmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des taux plasmatiques des médicaments antiépileptiques. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, un ajustement de la dose du médicament antiépileptique est recommandé pendant ladministration du lévofolinate disodique et après larrêt du traitement (voir rubrique 4.5).

Lévofolinate disodique/5‑fluorouracile

En cas dassociation avec le 5‑fluorouracile, le profil de toxicité du 5‑fluorouracile peut être potentialisé, voire modifié par le lévofolinate disodique, en particulier chez les patients âgés ou affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées pouvant savérer dose-limitantes. Lorsque le lévofolinate disodique et le 5‑fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5‑fluorouracile doit être réduite davantage en cas de toxicité que lorsque le 5‑fluorouracile est utilisé seul.

Des toxicités gastro-intestinales sont plus fréquemment observées et peuvent être plus sévères, voire menacer le pronostic vital (en particulier en cas de stomatite et de diarrhée). Le traitement des cas sévères consiste en linterruption de ladministration du 5‑fluorouracile et du lévofolinate disodique associée à un traitement de soutien par voie intraveineuse.

Un traitement associant folinate disodique et 5‑fluorouracile ne doit être ni initié, ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelle que soit la sévérité observée, et ce jusquà disparition complète des symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire lobjet dune surveillance attentive jusquà disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. En cas de diarrhée et/ou stomatite, il est conseillé de réduire la dose de 5‑fluorouracile jusquà disparition complète de ces symptômes. Sont particulièrement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lors du traitement de ce type de patients.

Il est impératif dindiquer aux patients de consulter immédiatement leur médecin traitant en cas de stomatite (ulcères légers à modérés) et/ou de diarrhée (selles liquides) deux fois par jour (voir également la rubrique 4.2).

Des précautions particulières devront être prises lors du traitement des sujets âgés, des patients affaiblis ou des patients ayant reçu une radiothérapie préliminaire, car le risque de toxicité chez ce type de patients peut savérer plus important ; il est recommandé de débuter le traitement avec une dose réduite de 5‑fluorouracile chez ce type de patients.

Lévofolinate disodique/méthotrexate

Le lévofolinate disodique ne doit pas être administré en même temps quun antagoniste de l'acide folique antinéoplasique (ex. méthotrexate) dans le but de modifier ou d'enrayer une toxicité clinique, car l'effet thérapeutique de lantagoniste peut être annulé, sauf dans le cas d'un surdosage d'antagoniste de l'acide folique (voir ci-dessous).

Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, consulter le résumé des caractéristiques du produit du méthotrexate.

Un surdosage accidentel par un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus lintervalle de temps entre ladministration du méthotrexate et celle du lévofolinate disodique est grand, plus lefficacité du lévofolinate disodique à neutraliser la toxicité diminue. Le suivi de la concentration sérique en méthotrexate est essentiel dans la détermination de la dose optimale et de la durée du traitement par lévofolinate disodique. Un retard dexcrétion du méthotrexate peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas dune ascite ou dun épanchement pleural), à une insuffisance rénale, à une mauvaise hydratation ou à ladministration danti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylates.

Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées.

Le lévofolinate disodique na aucun effet sur les toxicités non-hématologiques du méthotrexate, telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau rénal. Les patients qui présentent un ralentissement de lélimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au résumé des caractéristiques du produit du méthotrexate). La présence dune insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard dexcrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de doses plus fortes ou dune utilisation prolongée du lévofolinate disodique.

Des doses excessives de lévofolinate disodique doivent être évitées, car elles peuvent affaiblir lactivité antitumorale du méthotrexate, en particulier dans le cas des tumeurs du SNC où le folinate disodique saccumule suite à des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique également une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.

La possibilité que le patient prenne dautres médicaments pouvant interagir avec le méthotrexate (ex. tout médicament pouvant interférer avec lélimination du méthotrexate ou pouvant se lier à lalbumine sérique) doit toujours être prise en compte en cas d'anomalies des tests de laboratoire ou de toxicités cliniques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le lévofolinate disodique est un antidote des antagonistes de lacide folique, comme le méthotrexate. Suite à lutilisation de méthotrexate, un surdosage par lévofolinate disodique peut entraîner une perte de leffet du méthotrexate (« excès de sauvetage »).

Ladministration concomitante de lévofolinate disodique et dun antagoniste de lacide folique (ex. cotrimoxazole, pyriméthamine) entraîne une réduction de lefficacité de lantagoniste de lacide folique, voire une neutralisation totale.

Il a été montré que ladministration concomitante de lévofolinate disodique et de 5‑fluorouracile amplifie lefficacité et la toxicité du 5‑fluorouracile. Des diarrhées pouvant engager le pronostic vital ont été observées en cas dadministration combinée de 600 mg/m² de 5‑fluorouracile (bolus en intraveineuse une fois par semaine) et de lévofolinate disodique. Lorsque le lévofolinate disodique et le 5‑fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5‑fluorouracile doit être davantage réduite que lorsque le 5‑fluorouracile est utilisé seul (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

Le lévofolinate disodique peut diminuer leffet des substances antiépileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, et peut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des taux plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observée du fait de laugmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un des cofacteurs) (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En clinique, les données, provenant détudes bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez lanimal, aucune étude de toxicité du lévofolinate disodique sur la reproduction na été menée. Rien nindique que lacide folinique induit des effets nocifs lorsquil est administré pendant la grossesse. Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré quen cas dindications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis‑à‑vis du danger potentiel pour le ftus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse, il nexiste pas de limitation à lutilisation du lévofolinate disodique pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.

Lutilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendant la grossesse et lallaitement ; ceci sapplique aussi à lutilisation combinée du lévofolinate disodique et du 5‑fluorouracile.

Veuillez également consulter les résumés des caractéristiques du produit des médicaments contenant du méthotrexate, dautres antagonistes des folates et du 5‑fluorouracile.

Allaitement

On ne sait pas si le lévofolinate disodique est excrété dans le lait maternel. Le lévofolinate disodique seul peut être utilisé au cours de lallaitement lorsque les indications thérapeutiques le justifient.

Cependant, le méthotrexate et le 5‑fluorouracile sont excrétés dans le lait maternel et ces deux substances actives sont contre-indiquées pendant lallaitement. Lallaitement doit être interrompu avant toute initiation de ce type de traitement.

Fertilité

Aucune information nest disponible concernant les effets de lacide folinique seul sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le lévofolinate disodique na aucun effet ou quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Létat général du patient aura une influence bien plus importante que les éventuels effets provoqués par le médicament lui-même.

4.8. Effets indésirables  

Fréquence

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Pour toutes les indications thérapeutiques

Affections du système immunitaire

Très rare

Réactions allergiques, y compris réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire

Affections psychiatriques

Rare

Insomnies, agitation et dépression après de fortes doses

Affections du système nerveux

Rare

Augmentation de la fréquence des convulsions chez les sujets épileptiques (voir également rubrique 4.5)

Affections gastro-intestinales

Rare

Troubles gastro-intestinaux après de fortes doses

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Peu fréquent

De la fièvre a été observée après administration d'une solution injectable de lévofolinate disodique

En association avec le 5‑fluorouracile :

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma dadministration du 5‑fluorouracile utilisé en raison de laugmentation des toxicités induites par le 5‑fluorouracile.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Insuffisance médullaire, y compris des cas fatals

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée

Hyperammoniémie

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Érythrodysesthésie palmo-plantaire

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent

Mucite, dont stomatite et chéilite

Certains cas de mucite ont eu une issue fatale.

Schéma mensuel :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Vomissements et nausées

Pas daugmentation des autres toxicités induites par le 5‑fluorouracile (ex. neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhées avec hauts grades de toxicité et déshydratation pouvant conduire à une hospitalisation, voire même au décès

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Il na pas été rapporté de séquelles chez les patients ayant reçu une dose de lévofolinate disodique significativement plus élevée que la dose recommandée.

Il nexiste aucun antidote spécifique.

En cas d'utilisation du méthotrexate, un surdosage en lévofolinate disodique peut conduire à une diminution de l'efficacité du méthotrexate (« excès de sauvetage »).

En cas de surdosage de lassociation de 5‑fluorouracile et de lévofolinate disodique, suivre les instructions concernant un surdosage de 5‑fluorouracile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents détoxifiants dans un traitement antinéoplasique, code ATC : V03AF

Mécanisme daction

Lacide folinique est le dérivé formyle de lacide tétrahydrofolique, c'est-à-dire la forme active de lacide folique. Lacide lévofolinique est lisomère L biologiquement actif de la forme racémique de lacide folinique. Il est impliqué dans plusieurs processus métaboliques, y compris la synthèse de la purine, la synthèse du nucléotide pyrimidine et le métabolisme des acides aminés.

Effets pharmacodynamiques

Motifs biochimiques du sauvetage folinique dans le cadre du traitement par le méthotrexate

Lacide lévofolinique est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et neutraliser laction des antagonistes des folates, comme le méthotrexate. Lacide lévofolinique et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à lintérieur des cellules en stimulant le flux sortant des antagonistes des folates. Il protège également les cellules des effets des antagonistes des folates en restaurant le pool de folates réduits. Lacide lévofolinique ne requiert aucune réduction par lenzyme dihydrofolate réductase. Il sert ainsi de source pré-réduite de H4-folate ; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates de la dihydrofolate réductase et être une source pour les diverses formes de coenzymes de lacide folique.

Motifs biochimiques dassociation du lévofolinate disodique au 5‑fluorouracile :

Le 5‑fluorouracile peut inhiber la synthèse de lADN en se fixant à lenzyme thymidylate synthétase. Lassociation du lévofolinate disodique au 5‑fluorouracile entraîne la formation dun complexe ternaire stable composé de thymidylate synthétase, de 5‑fluorodésoxyuridine monophosphate et de 5,10‑méthylène tétrahydrofolate. On obtient ainsi un blocage accru de la thymidylate synthétase avec augmentation de linhibition de la biosynthèse de lADN entraînant une augmentation de la cytotoxicité par rapport au 5‑fluorouracile en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration par voie intraveineuse de la même dose molaire de lisomère actif, le lévofolinate disodique est bioéquivalent au lévofolinate de calcium et au racémate folinate disodique en termes de concentrations plasmatiques en acide lévofolinique et en acide 5‑méthyltétrahydrofolique, son métabolite actif principal.

Distribution

La liaison protéique de lacide lévofolinique est denviron 27 %. Le volume de distribution est denviron 17,5 litres.

Biotransformation

La forme isomère active, lacide lévofolinique (lacide L‑5‑formyl-tétrahydrofolique), est rapidement métabolisée en acide 5‑méthyl‑tétrahydrofolique dans le foie. On pense que cette conversion nest pas liée à la présence de dihydrofolate réductase.

Élimination

Environ 20 % dune dose intraveineuse est excrétée sous forme dacide lévofolinique inchangée dans les urines. La clairance de lacide lévofolinique est denviron 205 mL/min. Après administration intraveineuse, la demi-vie de lacide lévofolinique et de son métabolite actif, lacide 5‑méthyl‑tétrahydrofolique, est de 0,5 heure et de 6,5 heures, respectivement.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les tests de toxicité sur une utilisation combinée au 5‑fluorouracile nont pas été menés.

Aucune information supplémentaire pertinente pour le prescripteur non déjà incluse dans les autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit nest disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après mélange au 5‑fluorouracile ou après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution glucosée à 5 % (voir rubrique 6.6), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 72 heures à 2025 °C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans lemballage extérieur, à labri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 mL, 4 mL ou 9 mL de solution en flacon en verre incolore (type I) muni dun bouchon de caoutchouc bromobutyl avec une capsule de type flip-off® en aluminium ; boîte de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Lévofolinate de sodium medac est administré par voie intraveineuse, soit tel quel en cas dinjection, soit dilué en cas de perfusion. La préparation de la solution pour perfusion doit se dérouler dans des conditions dasepsie. La solution injectable/pour perfusion peut être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution glucosée à 5 %.

Lévofolinate de sodium medac est compatible avec le 5‑fluorouracile.

Nutiliser que les solutions limpides, sans particules visibles.

A usage unique exclusivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 383 897 9 1 : 1 mL en flacon (verre), boîte de 1.

·34009 383 898 5 2 : 1 mL en flacon (verre), boîte de 5.

·34009 383 899 1 3 : 4 mL en flacon (verre), boîte de 1.

·34009 383 901 6 2 : 4 mL en flacon (verre), boîte de 5.

·34009 383 902 2 3 : 9 mL en flacon (verre), boîte de 1.

·34009 383 903 9 1 : 9 mL en flacon (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.


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source: ANSM - Mis à jour le : 21/11/2018

Dénomination du médicament

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Acide lévofolinique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion?

3. Comment utiliser LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : agents détoxifiants dans un traitement antinéoplasique - code ATC : V03AF

Utilisation de Lévofolinate de sodium medac en association avec le méthotrexate

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL solution injectable/pour perfusion appartient à la classe des médicaments appelés « antidotes ». Il sagit de substances utilisées au cours des traitements contre le cancer (traitement cytostatique) afin de neutraliser la toxicité des cytostatiques.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC est utilisé au cours du traitement du cancer de ladulte et de lenfant afin de diminuer la toxicité et neutraliser laction de substances comme le méthotrexate qui inhibent laction de lacide folique endogène (également connus sous le nom dantagonistes de lacide folique). LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC peut également servir à traiter une dose excessive en antagonistes de lacide folique.

Utilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC en association avec le 5‑fluorouracile

On a montré que LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC augmente laction de certains cytostatiques. Cest pourquoi on lutilise également dans le cadre dun traitement du cancer afin daugmenter les effets sur les cellules cancéreuses dun médicament appelé 5‑fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion?  

Nutilisez jamais LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion :

·si vous êtes allergique à lacide lévofolinique ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous avez une anémie pernicieuse ou une autre anémie due à une carence en vitamine B12 ;

·en association avec le 5 fluorouracile dans le cas de contre-indications existantes envers le 5 fluorouracile, en particulier si vous êtes enceinte ou si vous allaitez votre enfant ;

·en association avec le 5 fluorouracile si vous souffrez de diarrhée sévère.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser Lévofolinate de sodium medac

Général

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC sera uniquement utilisé en association avec le 5‑fluorouracile ou le méthotrexate sous la surveillance directe dun médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Lacide lévofolinique ne doit jamais être administré dans le liquide céphalo-rachidien (voie intrathécale), car des effets secondaires très graves ont été observés avec ce type de traitement.

Si vous recevez des substances cytotoxiques (qui tuent les cellules) comme lhydroxycarbamide, la cytarabine, la mercaptopurine ou la tioguanine, il est possible que vous souffriez de macrocytose (globules rouges de grande taille). Une telle macrocytose ne doit pas être traitée par l'acide lévofolinique.

Si vous êtes épileptique et que vous suivez un traitement à base de certains médicaments, comme le phénobarbital, la phénytoïne ou la primidone, il est possible que le nombre et la fréquence de vos crises augmentent. Cet effet est dû à une diminution de la concentration en médicament antiépileptique dans votre plasma sanguin. Votre médecin vous demandera sans doute de faire des analyses sanguines au cours de votre traitement par acide lévofolinique, ainsi quaprès larrêt du traitement. Ainsi, la concentration en médicament antiépileptique dans votre plasma sanguin pourra être déterminée et, si nécessaire, la dose pourra être ajustée.

Précautions spéciales en cas dutilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC en association avec le méthotrexate

Votre médecin sassurera que lacide lévofolinique nest jamais administré en même temps qu'un antagoniste de lacide folique (ex. méthotrexate), car cela pourrait diminuer les effets thérapeutiques de l'antagoniste.

Votre médecin évitera également lutilisation de doses excessives dacide lévofolinique afin de ne pas gêner l'activité antitumorale du méthotrexate.

Cependant, un surdosage accidentel dantagoniste de lacide folique comme le méthotrexate sera traité immédiatement comme une urgence médicale.

Si vous avez déjà souffert dun problème de la fonction rénale, dune mauvaise hydratation ou si vous prenez des médicaments contre linflammation ou la douleur (anti-inflammatoires non stéroïdiens, ex. ibuprofène, diclofénac ou un médicament de la famille des salicylates comme un acétylsalicylate, ex. aspirine), lélimination du méthotrexate peut être retardée par une accumulation de liquides, ex. dans la cavité péritonéale ou dans lespace entre le thorax et les poumons.

Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de LEvofolinate de sodium medac ou une administration prolongée peuvent être indiquées.

Un retard de lélimination du méthotrexate peut à son tour avoir un impact sur la fonction rénale et augmenter la concentration sanguine en méthotrexate.

Dans ce cas, il est possible de vous administrer également des doses plus fortes de Lévofolinate de sodium medac ou daugmenter la période dadministration de lacide lévofolinique.

Précautions spéciales en cas dutilisation de LEvofolinate de sodium medac en association avec le 5‑fluorouracile

En cas d'association avec le 5‑fluorouracile, l'acide lévofolinique peut augmenter le risque de toxicité du 5‑fluorouracile. Les manifestations les plus fréquentes pouvant savérer dose-limitantes sont :

·une diminution du nombre de globules blancs,

·une inflammation des muqueuses (ex. muqueuses de la bouche et/ou de lestomac),

·des diarrhées.

Si vos selles sont liquides à deux reprises chaque jour et/ou si vous souffrez dune inflammation de la muqueuse de lestomac (ulcères légers à modérés), consultez immédiatement votre médecin.

Vous ne recevrez jamais de 5‑fluorouracile en même temps que lacide lévofolinique, ni ne continuerez ce type de traitement si vous avez des effets secondaires touchant les voies digestives, quelle que soit la sévérité des symptômes.

En particulier, si vous souffrez dune diarrhée, le médecin vous surveillera très attentivement, car votre état pourrait se détériorer très rapidement et entraîner des effets secondaires très graves. Votre médecin ne débutera ou reprendra votre traitement associant acide lévofolinique et 5‑fluorouracile quune fois les symptômes gastro-intestinaux complètement disparus.

Les patients âgés ou affaiblis ou les patients ayant suivi une radiothérapie dans le passé devront prendre des précautions spécifiques, car lacide lévofolinique peut augmenter le risque de toxicité par le 5‑fluorouracile.

Autres médicaments et LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Leffet des médicaments suivants peut être influencé en cas de traitement simultané par LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC : phénobarbital, primidone, phénytoïne, succinimide (médicaments pour le traitement de lépilepsie). Votre médecin pourra contrôler les concentrations sanguines de ces médicaments et modifier votre dose afin déviter une augmentation des convulsions (crises).

Si LEvofolinate de sodium medac est administré en même temps que le méthotrexate, il est possible quil empêche ce médicament de fonctionner correctement.

Une utilisation simultanée de LEvofolinate de sodium medac et de 5‑fluorouracile augmentera lefficacité et les effets indésirables du 5‑fluorouracile.

Lorsque Lévofolinate de sodium medac est administré en même temps quun antagoniste de lacide folique (ex. cotrimoxazole, pyriméthamine) il est possible de voir une réduction, voire une neutralisation totale de lefficacité de lantagoniste de lacide folique.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Leffet des médicaments suivants peut être influencé en cas de traitement simultané par LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC : phénobarbital, primidone, phénytoïne, succinimide (médicaments pour le traitement de lépilepsie). Votre médecin pourra contrôler les concentrations sanguines de ces médicaments et modifier votre dose afin déviter une augmentation des convulsions (crises).

Si Lévofolinate de sodium medac est administré en même temps que le méthotrexate, il est possible quil empêche ce médicament de fonctionner correctement.

Une utilisation simultanée de Lévofolinate de sodium medac et de 5‑fluorouracile augmentera lefficacité et les effets indésirables du 5‑fluorouracile.

Lorsque LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC est administré en même temps quun antagoniste de lacide folique (ex. cotrimoxazole, pyriméthamine) il est possible de voir une réduction, voire une neutralisation totale de lefficacité de lantagoniste de lacide folique.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion avec des aliments

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Il semble improbable que votre médecin vous demande de prendre/dutiliser un antagoniste de lacide folique ou du 5‑fluorouracile si vous êtes enceinte ou que vous allaitez. Cependant, si vous avez pris/utilisé un antagoniste de lacide folique pendant votre grossesse ou votre allaitement, ce médicament (LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC) peut être utilisé pour en réduire les effets indésirables.

Grossesse

Il nexiste aucun argument en faveur deffets délétères du LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC au cours de la grossesse.

Si vous êtes enceinte, vous ne pourrez recevoir du méthotrexate que si les bénéfices du traitement sont largement supérieurs aux risques potentiels encourus par votre enfant.

Si vous recevez du méthotrexate malgré votre grossesse, il nexiste pas de limitation quant à lutilisation du lévofolinate disodique pour diminuer la toxicité ou neutraliser les effets du méthotrexate.

Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas recevoir de traitement ASSOCIANT LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC et 5‑fluorouracile.

Allaitement

Vous devez stopper lallaitement avant de débuter un traitement par méthotrexate ou 5‑fluorouracile.

Lévofolinate de sodium medac peut être utilisé seul au cours de lallaitement lorsque cela est considéré comme nécessaire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il nexiste aucun argument en faveur dune influence sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines en cas dutilisation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC seul. Votre état général aura une influence bien plus importante que les effets dus au LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC.

3. COMMENT UTILISER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion?  

La préparation et ladministration de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC doivent uniquement être menées par des professionnels de santé ayant suivi une formation appropriée.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC doit toujours être administré dans une veine, soit tel quel en cas dinjection, soit dilué en cas de perfusion.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC ne doit pas être administré dans le liquide céphalo-rachidien (voie intrathécale).

Dose de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC permettant déviter les manifestations dintoxication dans le cadre dun traitement par méthotrexate

Si vous recevez une dose de méthotrexate supérieure à 500 mg/m² de surface corporelle au cours de votre traitement du cancer, vous devrez également recevoir de lacide lévofolinique par la suite. Avec des doses de 100 mg/m² à 500 mg/m² de méthotrexate, votre médecin pourra envisager ladministration dacide lévofolinique.

Votre médecin vérifiera que la dose correcte correspondant à votre état vous a été administrée.

Dose de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC permettant daugmenter les effets cytotoxiques du 5‑fluorouracile

Il existe différents schémas posologiques possibles en cas de traitement associant LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC et 5‑fluorouracile (schéma hebdomadaire, schéma bimensuel et schéma mensuel).

Votre médecin sassurera que la dose correcte correspondant à votre état vous est administrée selon le schéma posologique qui convient.

Si vous avez utilisé plus de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion que vous nauriez dû

Des quantités excessives de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC pourraient annuler lefficacité des antagonistes de lacide folique comme le méthotrexate. En cas de surdosage dans le cadre dun traitement associant 5‑fluorouracile et LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC, suivre les instructions concernant un surdosage par 5‑fluorouracile.

Si vous oubliez dutiliser LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacie ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez un effet indésirable quel quil soit, veuillez en informer votre médecin immédiatement et discuter avec lui des dispositions à prendre.

Peu fréquent (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 100) :

·fièvre

Rare (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 1 000) :

·difficultés à dormir (insomnies), agitation et dépression après de fortes doses.

·problèmes digestifs (après de fortes doses).

·augmentation de la fréquence des convulsions (crises) chez les patients épileptiques.

Très rare (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 10 000) :

·réaction allergique sévère - vous pourriez présenter une éruption cutanée soudaine avec démangeaisons (urticaire), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant entraîner des difficultés à avaler ou à respirer) et vous pourriez avoir limpression dêtre sur le point de vous évanouir.

·Cet effet indésirable est grave. Vous pourriez avoir besoin dune prise en charge médicale en urgence.

Lévofolinate disodique en association avec du 5‑fluorouracile :

Si vous recevez de lacide lévofolinique en association avec un traitement anticancéreux contenant des fluoropyrimidines, le risque que vous souffriez des effets indésirables suivants liés à cet autre médicament est plus important.

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :

·diminution du nombre de cellules sanguines (y compris affections engageant le pronostic vital).

·inflammation des muqueuses de lintestin et de la bouche (des affections engageant le pronostic vital se sont produites).

Fréquent (pouvant affecter jusquà 1 patient sur 10) :

·rougeur et gonflement de la paume des mains ou de la plante des pieds pouvant provoquer une desquamation de la peau (syndrome main-pied).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

·augmentation du taux dammoniac dans le sang.

En général, le profil de sécurité dépend du schéma posologique du 5‑fluorouracile adopté, étant donné la possibilité daggravation des toxicités dues au 5‑fluorouracile.

Schéma mensuel

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :

·vomissements, nausées.

Aucune aggravation des autres toxicités dues au 5‑fluorouracile (ex. neurotoxicité) na été observée.

Schéma hebdomadaire

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :

·diarrhée sévère et déshydratation pouvant être due à la diarrhée, aboutissant à une hospitalisation pour traitement, voire au décès.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur létiquette et la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver le flacon dans lemballage extérieur, à labri de la lumière.

Après mélange au fluorouracile ou après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 72 heures à 20 - 25 °C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion  

·La substance active est :

Acide lévofolinique.....50,00 mg

Sous forme de lévofolinate disodique......54,65 mg

Pour 1 mL de solution.

Un flacon de 1 mL de solution contient 54,65 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 50 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 4 mL de solution contient 218,6 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 200 mg d'acide lévofolinique.

Un flacon de 9 mL de solution contient 491,85 mg de lévofolinate disodique, équivalent à 450 mg d'acide lévofolinique.

·Les autres composants sont :

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC 50 mg/mL, solution injectable/pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC est une solution injectable/pour perfusion transparente, incolore à légèrement jaune en flacon en verre incolore (type I) dune contenance de1 mL, 4 mL ou 9 mL, muni dun bouchon de caoutchouc bromobutyl avec une capsule de type flip-off® en aluminium. Boîtes de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

medac s.a.s.

23 rue Pierre Gilles de Gennes

69007 Lyon

FRANCE

Fabricant  

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{MM/AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions dutilisation et de manipulation de LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC

La préparation de la solution pour perfusion doit se dérouler dans des conditions dasepsie.

La solution injectable/pour perfusion peut être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution glucosée à 5 %.

LEVOFOLINATE DE SODIUM MEDAC est compatible avec le 5‑fluorouracile.

Nutiliser que les solutions limpides, sans particules visibles.

A usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Voie intraveineuse.

Durée de conservation après première ouverture ou dilution

Après mélange au 5‑fluorouracile ou après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 72 heures à 20 - 25 °C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions dasepsie dûment contrôlées et validées.

Posologie et mode dadministration

Augmentation de la cytotoxicité du 5‑fluorouracile

Différents schémas et différentes doses peuvent être utilisés, sans quaucune dose nait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas posologiques suivants ont été utilisés chez ladulte et le sujet âgé dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique et sont donnés à titre dexemple.

Schéma bimensuel : acide lévofolinique à 100 mg/m² (= 109,3 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse de deux heures, suivi dune injection en bolus de 400 mg/m² de 5‑fluorouracile et dune perfusion de 5‑fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) par injection en bolus ou 100 à 250 mg/m² dacide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5‑fluorouracile en injection intraveineuse en bolus en milieu ou en fin de perfusion de lévofolinate disodique.

Schéma mensuel : acide lévofolinique à 10 mg/m² (= 10,93 mg/m² de lévofolinate disodique) en injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² dacide lévofolinique (= 109,3 mg/m² à 273,25 mg/m² de lévofolinate disodique) en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures immédiatement suivi dune injection intraveineuse en bolus de 425 ou de 370 mg/m² de 5‑fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.

En cas d'association au 5‑fluorouracile, une modification de la dose de 5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peut savérer nécessaire en fonction de létat du patient, de la réponse clinique et de la toxicité dose-limitante telle qu'indiquée dans linformation produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la dose de lévofolinate disodique nest pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.

Population pédiatrique

Aucune donnée nest disponible concernant lutilisation de ces associations.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode dadministration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode dadministration du lévofolinate disodique, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de ladministration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir dexemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou dautres désordres gastro-intestinaux quand labsorption entérale nest pas assurée.

Des doses supérieures à 12,5 - 25 mg dacide lévofolinique doivent être administrées par voie parentérale, car labsorption entérale en lévofolinate disodique est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et de la dose de la thérapie par méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle dexcrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose dacide lévofolinique est de 7,5 mg (3 - 6 mg/m²) à administrer entre 12 ‑ 24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après ladministration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorientié vers lutilisation de la forme orale.

En plus de ladministration de lévofolinate disodique, des mesures visant à assurer lexcrétion rapide du méthotrexate sont importantes.

Ces mesures comprennent :

a. Une alcalinisation des urines afin dassurer un pH urinaire supérieur à 7,0 avant la perfusion de méthotrexate (afin daugmenter la solubilité du méthotrexate et de ses métabolites).

b. Un maintien du débit urinaire entre 1800 et 2000 cc/m²/24 h par administration orale ou intraveineuse accrue de liquides aux jours 2, 3 et 4 suivant le traitement par méthotrexate.

c. La concentration en méthotrexate plasmatique, lurée sanguine et la créatininémie seront mesurées aux jours 2, 3 et 4.

Ces mesures devront être répétées jusquà obtention dun taux de méthotrexate plasmatique inférieur à 10‑7 mol (0,1 µM).

Un retard dexcrétion du méthotrexate peut être observé chez certains patients. Cet effet peut être dû à un troisième secteur liquidien (comme dans le cas dune ascite ou dun épanchement pleural), à une insuffisance rénale ou à une mauvaise hydratation. Dans de telles circonstances, des doses plus fortes de lévofolinate disodique ou une administration prolongée peuvent être indiquées. Les patients montrant un ralentissement délimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate disodique doivent être adaptées en fonction du tableau suivant :

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de ladministration du méthotrexate

Acide lévofolinique additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusquà des niveaux de méthotrexate inférieurs à 0,05 µmol/l

≥ 0,5 µmol/l

7,5 mg/m²

≥ 1 µmol/l

50 mg/m²

≥ 2 µmol/l

100 mg/m²

[1]Règlement délégué (UE) 2016/161 de la Commission du 2 octobre 2015 complétant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil en fixant les modalités des dispositifs de sécurité figurant sur l'emballage des médicaments à usage humain.

[2]Liste des médicaments en PMO exemptés de la présence de lidentifiant unique sur leur emballage selon lannexe I du Règlement délégué (UE) 2016/161 : les médicaments homéopathiques, les générateurs de nucléotides, les kits, les précurseurs de radionucléides, les médicaments de thérapie innovante composés de tissus ou cellules, les gaz à usage médical, certaines solutions à usage parentéral, certains solvants et diluants incluant les solutions dirrigation, certains produits de contraste, les tests pour affections allergiques, les extraits dallergènes.

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