LETROZOLE SANDOZ 2.5 mg, comprimé pelliculé


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source: ANSM - Mis à jour le : 04/06/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de létrozole.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 58,4 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté) et jusquà 0,21 mg (0,009 mmol) de sodium (carboxylméthylamidon sodique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, jaune foncé, rond, faces légèrement biconvexes, bords biseautés.

Le comprimé est gravé "FV" sur une face et "CG" sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

·Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs,

·Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans,

·Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée,

·Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes,

·Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie nest pas adaptée et que la chirurgie immédiate nest pas indiquée.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE SANDOZ est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose nest nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE SANDOZ doit être poursuivi jusquà progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE SANDOZ doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusquà rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néo adjuvant, le traitement par LETROZOLE SANDOZ peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin dobtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient darrêter le traitement par LETROZOLE SANDOZ, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE SANDOZ nest pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et lefficacité de LETROZOLE SANDOZ chez les enfants et adolescents jusquà 17 ans nont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE SANDOZ nest nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine ≥ 10 ml/min. Il nexiste pas de données suffisantes pour les cas dinsuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE SANDOZ nest nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il nexiste pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite simpose chez ces patientes (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d'administration

LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas doubli dune dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt quelle sen aperçoit. Toutefois, sil est presque lheure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de ladministration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de lexposition systémique proportionnellement plus importante que laugmentation de la dose a été observée (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

·hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·préménopause,

·grossesse (voir rubrique 4.6),

·allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou destradiol doivent être mesurés avant dinstaurer le traitement par LETROZOLE SANDOZ. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE SANDOZ.

Insuffisance rénale

Le létrozole na pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être pris en compte avec précaution chez ces patientes avant ladministration de LETROZOLE SANDOZ.

Insuffisance hépatique

Lexposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

Effets osseux

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux destrogènes. Les femmes présentant des antécédents dostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque élevé dostéoporose devront avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de lostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Autres mises en garde

Ladministration concomitante de LETROZOLE SANDOZ avec le tamoxifène, avec dautres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer laction pharmacologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé de 2,5 mg, cest-à-dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450, na pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. Leffet des inhibiteurs puissants du CYP450 nest pas connu.

A ce jour, il ny a pas de données cliniques concernant lutilisation de LETROZOLE SANDOZ en association avec des estrogènes ou dautres agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuer laction pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré que ladministration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait une diminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole. Lassociation concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec dautres anti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de lisoenzyme 2A6 du cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de lisoenzyme 2C19, cependant la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée en cas dadministration concomitante du létrozole avec des médicaments dont lélimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la marge thérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en péri ménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE SANDOZ ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par létrozole, le médecin doit discuter dune contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés danomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), LETROZOLE SANDOZ peut provoquer des malformations graves lorsquil est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

LETROZOLE SANDOZ est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE SANDOZ est contre-indiqué pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Laction pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse dstrogènes par inhibition de laromatase. Chez les femmes non ménopausées, linhibition de la synthèse dstrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). Laugmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

LETROZOLE SANDOZ na quune influence mineure sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozole et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusquà près dun tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec le létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébro-vasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Liste des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de lexpérience obtenue après commercialisation de létrozole :

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (³1/10) ; fréquent : (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³1/1000à < 1/100) ; rare (³1/10 000à < 1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent :

Infections urinaires

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent :

Douleur tumorale1

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

Leucopénie

Affections du système immunitaire

Indéterminée :

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Hypercholestérolémie

Fréquent :

Diminution de lappétit, augmentation de lappétit

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dépression

Peu fréquent :

Anxiété (incluant nervosité), irritabilité

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalée, étourdissement

Peu fréquent :

Somnolence, insomnie, atteinte de la mémoire, dysesthésie (incluant paresthésie, hypoesthésie), dysgueusie, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien

Affections oculaires

Peu fréquent :

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble

Affections cardiaques

Fréquent

Palpitations1

Peu fréquent :

Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation dun angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

Affections vasculaires

Très fréquent :

Bouffée de chaleur

Fréquent :

Hypertension

Peu fréquent :

Thrombophlébite (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes)

Rare :

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

Dyspnée, toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Nausée, dyspepsie1, constipation, douleur abdominale, diarrhée, vomissement

Peu fréquent :

Bouche sèche, stomatite1

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

Augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, ictère

Indéterminée :

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Hyperhidrose

Fréquent :

Alopécie, rash (incluant éruptions erythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme, et vésiculeuse), sécheresse cutanée

Peu fréquent :

Prurit, urticaire

Indéterminée :

Angioedème, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquent :

Arthralgie

Fréquent :

Myalgie, douleur osseuse1, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite

Indéterminé

Doigt à ressaut

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Pollakiurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :

Hémorragie vaginale

Peu fréquent :

Pertes vaginales, sécheresse vulvovaginale, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent :

Fatigue (incluant asthénie, malaise)

Fréquent :

dème périphérique, douleur thoracique

Peu fréquent :

dème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre

Investigations

Fréquent :

Prise de poids

Peu fréquent :

Perte de poids

1Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre dun traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors dun traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors dun traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène :

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole, taux dincidence

Tamoxifène, taux dincidence

N = 2448

N = 2447

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Fracture

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Ostéoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Evénements thromboemboliques

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Infarctus du myocarde

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Hyperplasie de lendomètre / cancer de lendomètre

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Remarque : la mention « pendant le traitement » inclut les 30 jours suivant la dernière prise. La mention « à tout moment » inclut la période de suivi après la fin ou larrêt du traitement à létude.

Les différences ont été établies à partir des rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole en

Létrozole

Tamoxifène

monothérapie

->tamoxifène

-> Létrozole

N = 1535

N = 1527

N = 1541

5 ans

2 ans → 3 ans

2 ans → 3 ans

Fractures

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Hyperplasies de lendomètre

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Bouffées de chaleur

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Significativement inférieure avec le létrozole en monothérapie.

** Significativement supérieure avec le létrozole en monothérapie.

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant larrêt du traitement.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre dune prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour le létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés : angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation dun angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués dun * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événements indésirables osseux dans le cadre dun traitement adjuvant.

Dans le cadre dune prolongation du traitement adjuvant, lincidence de fractures ou dostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées par le létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour le létrozole contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec le létrozole.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Traitements endocriniens. Antagonistes hormonaux et agents apparentés : inhibiteur de laromatase, code ATC : L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

Lélimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsquune hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de laction dune enzyme, laromatase, sur les androgènes dorigine surrénalienne (principalement landrosténedione et la testostérone), quelle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de lenzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de laromatase. Il inhibe lenzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques destrone et destradiol de respectivement 75%, 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.

Chez des patientes ménopausées atteintes dun cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques destradiol, destrone et de sulfate destrone de 75 - 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux destrone et de sulfate destrone se sont situés au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique quune suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression estrogénique sest maintenue tout au long du traitement chez lensemble de ces patientes.

Linhibition de laction de laromatase par le létrozole est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne na été observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, daldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou dACTH, ni de lactivité de la rénine plasmatique na été observée chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation par lACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg ; 1 mg ; 2,5 mg ; et 5 mg na mis en évidence aucune diminution de la production daldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes nest nécessaire.

Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) na été observée chez des femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole ; de même aucune modification des concentrations plasmatiques dandrostènedione na été observée chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas daccumulation des précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon lun des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de tastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de lanalyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

Analyse principale

Suivi médian de 26 mois

Suivi médian de 60 mois

Létrozole

Tamoxifène

HR 1

Létrozole

Tamoxifène

HR 1

N = 4003

N = 4007

(95 % IC)

N = 4003

N = 4007

(95 % IC)

P

P

Survie sans maladie (critère principal) événements (définition du protocole 2)

351

428

0,81 (0,70, 0,93) 0,003

585

664

0,86 (0,77, 0,96) 0,008

Survie globale (critère secondaire) Nombre de décès

166

192

0,86 (0,70, 1,06)

330

374

0,87 (0,75, 1,01)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre quun cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer

Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

Lanalyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation à long terme de lefficacité du létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5.

Tableau 5 Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population en intention de traiter)

Létrozole

Tamoxifène

Hazard ratio 1

Valeur P

N = 2463

N = 2459

(95 % IC)

Evénements de survie sans maladie (critère principal) 2

626

698

0,87 (0,78, 0,97)

0,01

Délai de survenue de métastases à distance (critère secondaire)

301

342

0,86 (0,74, 1,01)

0,06

Survie globale (critère secondaire) décès

393

436

0,89 (0,77, 1,02)

0,08

Analyse censurée de la survie sans maladie 3

626

649

0,83 (0,74, 0,92)

Analyse censurée de la survie globale 3

393

419

0,81 (0,70, 0,93)

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastases à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre quun cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent de cancer

3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie.Il na pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie (DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou de survie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)

N

Nombre d'événements 1

Hazard ratio 2

(97,5 % intervalle de confiance)

Modèle de Cox

Valeur P

[Létrozole →]Tamoxifène

1460

254

1,03

(0,84, 1,26)

0,72

Létrozole

1464

249

1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans

2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation nont montré aucune différence significative en termes de survie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou de survie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)

Létrozole → Tamoxifène

Létrozole

Nombre de patientes

1540

1546

Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)

330

319

Hazard ratio 1 (99 % IC)

1,04 (0,85, 1,27)

Létrozole → Tamoxifène

Tamoxifène2

Nombre de patientes

1540

1548

Nombre de patientes avec des événements de survie sans maladie (définition du protocole)

330

353

Hazard ratio 1 (99 % IC)

0,92 (0,75, 1,12)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005

Etude D2407

Létude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par revue centrale).

Les sultats de la DMO au niveau de la hanche totaleont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il na pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne lincidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusquau 24ème mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps dévaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au cours dune étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole soit un placebo pendant 5 ans.

Le critère principal dévaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive loco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il ny a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, laveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et létude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozole pendant une durée allant jusquà 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de linsu) ont choisi de recevoir le létrozole. Lanalyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo au létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de traitement a été de 40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec le létrozole.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale population en intention de traiter modifiée)

Suivi médian 28 mois

Suivi médian 62 mois1

Létrozole

Placebo N = 2586

HR (95 % IC)2

Létrozole

Placebo

HR (95 % IC)2

N = 2582

Valeur P

N= 2582

N = 2586

Valeur P

Survie sans maladie3

Evénements

92 (3,6 %)

155 (6,0 %)

0,58

(0,45, 0,76)

0,00003

209 (8,1 %)

286 (11,1 %)

0,75

(0,63, 0,89)

Taux de survie sans maladie à 4 ans

94,4 %

89,8 %

94,4 %

91,4 %

Survie sans maladie3, incluant les décès de toute cause

Evénements

122 (4,7 %)

193 (7,5 %)

0,62 (0,49, 0,78)

344

(13,3 %)

402

(15,5 %)

0,89 (0,77, 1,03)

Taux de survie sans maladie à 5 ans

90,5 %

80,8 %

88,8 %

86,7 %

Métastases à distance

Evénements

57 (2,2 %)

93 (3,6 %)

0,61

(0,44, 0,84)

142

(5,5 %)

169

(6,5 %)

0,88

(0,70, 1,10)

Survie globale

Décès 4

51 (2,0 %)

62 (2,4 %)

0,82

(0,56, 1,19)

236 (9,1 %)

232 (9,0 %)

1,13

(0,95, 1,36)

Décès 4

- -

- -

- -

2365 (9,1 %)

170 6 (6,6 %)

0,78

(0,64, 0,96)

HR = hazard ratio ; IC = intervalle de confiance

1 Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras placebo (60 % des patientes éligibles au changement de traitement - c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif.

2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure.

3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastases à distance ou cancer du sein controlatéral.

4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo.

5 Suivi médian de 62 mois.

6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

Dans la sous-étude de létude MA-17 sur la densité minérale osseuse, au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes avec le létrozole quavec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été observée à 2 ans et concernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).

Dans la sous-étude de létude MA‑17 sur le profil lipidique, il ny a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur le taux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il na pas été observé de différences significatives entre les traitements sur le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur lun des scores de domaine de léchelle SF-36. Selon léchelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privation estrogénique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néo adjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes dun cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois. Au début de létude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente nétait candidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de lévaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par léchographie (létrozole 35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, lévaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes dun cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de temps jusquà échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :

Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois

Variable

Statistique

Létrozole

Tamoxifène

n=453

n=454

Durée de survie sans progression

Médiane

9,4 mois

6,0 mois

(95 % IC pour la médiane)

(8,9 ; 11,6 mois)

(5,4 ; 6,3 mois)

Hazard ratio

0,72

(95 % IC pour le Hazard ratio)

(0,62 ; 0,83)

P

<0,0001

Réponse objective (RC + RP)

(RC + RP)

145 (32 %)

95 (21 %)

(95 % IC pour le taux)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

Odds ratio

1,78

(95 % IC pour odds ratio)

(1,32 ; 2,40)

P

0,0002

La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole quune hormonothérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour le létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mois pour le létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.

Dans le protocole de létude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de faire en cross-over (changer de traitement pour recevoir lautre hormonothérapie), soit de sortir de létude. Environ 50 % des patientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement 36 mois. Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis dobtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test p=0,53, non significatif). Labsence dun avantage de létrozole sur la survie pourrait sexpliquer par le design de létude en cross-over.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à lacétate de mégestrol et à laminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.

La durée de survie sans progression na pas été statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et lacétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à lacétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en terme de temps jusquà échec du traitement (p = 0,04). La survie globale na pas été significativement différente entre les 2 bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et laminoglutéthimide na pas été statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à laminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusquà échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

Cancer du sein masculin

Lutilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein na pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9 %). Lingestion daliments diminue légèrement la vitesse dabsorption (tmax médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 ± 20,3 nmol/l à jeun versus 98,7 ± 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré dabsorption (ASC). Cet effet mineur sur la vitesse dabsorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de lheure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement lalbumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. Lexposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à létat déquilibre est denviron 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformation

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu daction pharmacologique est la principale voie délimination du létrozole (Clm = 2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que lexcrétion rénale et fécale directe ne jouent quun rôle mineur dans lélimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi ladministration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 ± 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 ± 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

Elimination

La demi-vie délimination terminale apparente au niveau du plasma est denviron 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux déquilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A létat déquilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à létat déquilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas dadministration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux déquilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à labsence daccumulation continue du létrozole.

Linéarité/non-linéarité

On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après administration par voie orale de doses uniques allant jusquà 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors de ladministration quotidienne de doses allant jusquà 1,0 mg (intervalle posologique de 0,1 à 5 mg). Après administration dune dose unique de 30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de lASC légèrement supérieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cette sur-proportionnalité des valeurs de lASC par rapport à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus délimination métabolique. Létat déquilibre des concentrations est atteint après 1 ou 2 mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations spéciales

Patientes âgées

Lâge na eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors dune étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet na été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après ladministration dune dose unique de 2,5 mg.

En plus de cette étude évaluant linfluence de linsuffisance rénale sur la pharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des données de deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. La clairance de la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans létude AR/BC2 : de 19 à 187 ml/min ; intervalle dans létude AR/BC3 : de 10 à 180 ml/min] na pas été corrélée de manière statistiquement significative avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à létat déquilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dans le traitement de seconde intention du cancer du sein métastatique nont pas mis en évidence deffet indésirable du létrozole sur la ClCr ni de détérioration de la fonction rénale.

Pour cette raison, aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale (ClCr 10 ml/min). Les informations disponibles chez les patientes atteintes ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 10 ml/min) sont très limitées.

Insuffisance hépatique

Lors dune étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de lASC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude ayant comparé la pharmacocinétique de létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints dune cirrhose du foie avec insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh), à des volontaires sains (N=8), lASC et la demi-vie ont augmenté respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi le létrozole devra être administré avec précaution chez les patientes atteintes dinsuffisance hépatique sévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique  

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez les espèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité générale ou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez les rongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, le létrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de 100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez le rat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principaux résultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique du produit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour les deux espèces.

Ladministration par voie orale de létrozole à des rats femelles a entraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsi quune augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ont mis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable au traitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucune tumeur liée au traitement na été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de lincidence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozole étudiées. Lapparition de ces tumeurs est considérée comme liée à linhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourrait être due à laugmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux destrogènes circulants.

Le létrozole sest montré embryotoxique et ftotoxique après administration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et des lapines gestantes. Chez les rates portant des ftus vivants, il a été observé une augmentation de lincidence de malformations ftales, incluant tête bombée et fusion des vertèbres cervicales/centrales. Il na pas été observé daugmentation de lincidence de malformations ftales chez le lapin. On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse dstrogènes) ou un effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles, liées à l'effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problème de tolérance extrapolable à l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium (E572), silice colloïdale anhydre (E551).

Pelliculage : hypromellose (E464), talc (E553b), macrogol (PEG 8000), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C, dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes thermoformées en PVC/PE/PVDC/Aluminium.

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 comprimés pelliculé sous plaquettes, ou 10 plaquettes de 10 comprimés chacune : boîte de 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 415 534 3 1 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 415 536 6 0 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 415 537 2 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 415 538 9 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 579 418 6 4 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 579 419 2 5 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 579 420 0 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 579 421 7 5 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 579 422 3 6 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 580 264 9 2 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 579 424 6 5 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 579 425 2 6 : 112 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·34009 579 426 9 4 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I


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source: ANSM - Mis à jour le : 04/06/2018

Dénomination du médicament

LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé

Létrozole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Quest-ce que LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé et comment agit-il ?

LETROZOLE SANDOZ contient une substance active appelée létrozole. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de laromatase. Cest un traitement hormonal (ou « endocrinien ») du cancer du sein. La prolifération du cancer du sein est souvent stimulée par les estrogènes, qui sont des hormones sexuelles féminines. LETROZOLE SANDOZ diminue le taux destrogènes en inhibant une enzyme (« aromatase ») impliquée dans la synthèse destrogènes et pourrait ainsi empêcher la croissance des cancers du sein qui ont besoin destrogènes pour se développer. En conséquence, la prolifération et/ou lextension des cellules tumorales à dautres parties de lorganisme est ralentie ou arrêtée.

Dans quel cas LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé est-il utilisé ?

LETROZOLE SANDOZ est utilisé pour traiter le cancer du sein chez les femmes ménopausées, cest‑à‑dire qui nont plus de règles.

LETROZOLE SANDOZ est utilisé pour prévenir les récidives de cancer du sein. Il peut être utilisé en traitement de première intention lorsquune chirurgie immédiate nest pas adéquate ou il peut être utilisé en traitement de première intention après une chirurgie mammaire ou après cinq ans de traitement par le tamoxifène. LETROZOLE SANDOZ est également utilisé pour empêcher la tumeur de sétendre à dautres parties du corps chez les patientes atteintes dun cancer du sein à un stade avancé.

Si vous avez des questions sur la manière dont LETROZOLE SANDOZ agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, demandez plus dinformations à votre médecin.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Respectez attentivement lintégralité des instructions du médecin. Celles-ci peuvent être différentes des informations générales présentées dans cette notice.

Ne prenez jamais LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique au létrozole ou à l'un des autres composants contenus dans LETROZOLE SANDOZ (mentionnés dans la rubrique 6),

·si vous avez toujours vos règles, c'est-à-dire si vous n'êtes pas encore ménopausée,

·si vous êtes enceinte,

·si vous allaitez.

Si vous présentez l'une de ces conditions, ne prenez pas ce médicament et parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé.

·si vous présentez une maladie rénale sévère,

·si vous présentez une maladie hépatique sévère,

·si vous présentez des antécédents d'ostéoporose ou de fractures osseuses (voir également rubrique 3 «Surveillance pendant le traitement par LETROZOLE SANDOZ»).

Si vous présentez l'une de ces conditions, parlez-en à votre médecin. Votre médecin la prendra en compte pendant votre traitement par LETROZOLE SANDOZ.

Enfants et adolescentes (en dessous de 18 ans)

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescente.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Ce médicament peut être utilisé chez les patientes âgées de 65 ans et plus, à la même dose que pour les autres adultes.

Autres médicaments et LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

Grossesse, allaitement et fertilité

·Vous ne pouvez prendre LETROZOLE SANDOZ que si vous êtes ménopausée. Toutefois, votre médecin pourra discuter avec vous de la nécessité dutiliser une contraception efficace, sachant que vous pourriez encore être en âge de procréer pendant le traitement par LETROZOLE SANDOZ.

·LETROZOLE SANDOZ est contre-indiqué en cas de grossesse ou dallaitement, car cela pourrait être nocif pour votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des vertiges, une fatigue, une somnolence ou une sensation de malaise générale, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous vous sentiez de nouveau bien.

LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

LETROZOLE SANDOZ contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a informée dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

LETROZOLE SANDOZ contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé de 2,5 mg, cest-à-dire sans sodium.

3. COMMENT PRENDRE LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose habituelle est un comprimé de LETROZOLE SANDOZ par jour. Prendre LETROZOLE SANDOZ à la même heure chaque jour vous aidera à ne pas oublier de prendre votre comprimé.

Le comprimé peut être pris avec ou sans nourriture et doit être avalé tel quel avec un verre deau ou une autre boisson.

Combien de temps prendre LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé ?

Continuez à prendre LETROZOLE SANDOZ chaque jour aussi longtemps que votre médecin la prescrit. Vous pourrez peut-être le prendre pendant plusieurs mois ou même plusieurs années. Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par LETROZOLE SANDOZ, parlez-en à votre médecin.

Surveillance pendant le traitement par LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé

Vous ne devez prendre ce médicament que sous surveillance médicale stricte. Votre médecin surveillera régulièrement votre état de santé pour déterminer si le traitement a leffet attendu.

LETROZOLE SANDOZ peut provoquer un amincissement des os ou une perte osseuse (ostéoporose) du fait de la diminution des strogènes dans lorganisme. Votre médecin pourra décider de mesurer votre densité osseuse (une façon de surveiller lostéoporose) avant, pendant et après le traitement.

Si vous avez pris plus de LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû :

Si vous avez pris trop de LETROZOLE SANDOZ, ou si une autre personne a pris accidentellement vos comprimés, demandez immédiatement conseil à votre médecin ou dans un hôpital. Montrez-leur la plaquette de comprimés. Un traitement médical peut être nécessaire.

Si vous oubliez de prendre LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé :

·si vous vous rendez compte de votre oubli à un intervalle proche de la prise de votre dose suivante (par exemple 2 ou 3 heures avant celle-ci), ne prenez pas la dose que vous avez oubliée et prenez la dose suivante au moment habituel,

·sinon, prenez la dose dès que vous vous rendez compte de votre oubli et prenez ensuite le prochain comprimé comme d'habitude,

·ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé :

Vous ne devez pas arrêter de prendre LETROZOLE SANDOZ, sauf si votre médecin vous le demande. Voir également la rubrique ci-dessus «Combien de temps prendre LETROZOLE SANDOZ ?».

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La plupart des effets indésirables sont dintensité légère à modérée et disparaissent généralement après quelques jours à quelques semaines de traitement.

Certains dentre eux, tels que les bouffées de chaleur, la perte de cheveux ou les saignements vaginaux, peuvent être dus au manque dstrogènes dans lorganisme.

Ne soyez pas alarmée par cette liste deffets indésirables éventuels. Il est possible que vous nen présentiez aucun.

Certains effets indésirables peuvent être graves :

Peu fréquents (peuvent concerner jusquà 1 patiente sur 100) :

·faiblesse, paralysie ou perte de sensibilité dans toute partie du corps (plus particulièrement les bras ou les jambes), perte de coordination, nausées ou difficultés délocution ou à respirer (signes de troubles cérébraux, par exemple daccident vasculaire cérébral),

·douleur thoracique oppressante soudaine (signe de troubles cardiaques),

·gonflement et rougeur le long dune veine qui est très sensible et éventuellement douloureuse au toucher,

·forte fièvre, frissons ou aphtes buccaux dus à des infections (manque de globules blancs),

·troubles de vision sévères persistants.

Rares (peuvent concerner jusquà 1 patiente sur 1000) :

·difficultés à respirer, douleur thoracique, évanouissements, accélération du rythme cardiaque, coloration bleuâtre de la peau ou douleur soudaine dans un bras, une jambe ou un pied (signes dune possible formation dun caillot sanguin),

Si vous présentez lun des effets ci-dessus, informez immédiatement votre médecin.

Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous présentez lun des effets indésirables suivants au cours de votre traitement par LETROZOLE SANDOZ :

·gonflement du visage et du cou (signes dune réaction allergique),

·yeux et peau jaune, nausées, perte dappétit, urines foncées (signes dhépatite),

·éruption, rougeur de la peau, cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, peau qui pèle, fièvre (signes de troubles de la peau).

Certains effets indésirables sont très fréquents. Ces effets indésirables peuvent concerner plus de 1 patiente sur 10.

·bouffées de chaleur,

·augmentation du taux de cholestérol (hypercholestérolémie),

·fatigue,

·transpiration excessive,

·douleurs osseuses et articulaires (arthralgies).

Si vous ressentez un des effets mentionnés et quil vous paraît grave, veuillez-en informer votre médecin.

Certains effets indésirables sont fréquents :(peuvent concerner jusquà 1 à 1 patiente sur 10).

·palpitation, accélération du rythme cardiaque,

·raideur articulaire (arthrite),

·douleur thoracique,

·éruption cutanée,

·maux de tête,

·vertiges,

·malaise (sensation générale de ne pas se sentir bien),

·troubles digestifs, tels que nausées, vomissements, indigestion, constipation, diarrhées.

·augmentation ou perte de lappétit,

·douleurs musculaires,

·amincissement des os ou fragilisation osseuse (ostéoporose) pouvant entraîner dans certains cas des fractures osseuses (voir également rubrique 3 «Surveillance pendant le traitement par LETROZOLE SANDOZ»),

·gonflement des bras, des mains, des pieds ou des chevilles (dème),

·dépression,

·prise de poids,

·perte de cheveux,

·augmentation de la pression artérielle (hypertension),

·douleurs abdominales,

·peau sèche,

·saignement vaginal,

Si vous ressentez un des effets mentionnés et quil vous paraît grave, veuillez-en informer votre médecin.

Dautres effets indésirables sont peu fréquents :(peuvent concerner jusquà 1 patiente sur 100).

·troubles nerveux, tels quanxiété, nervosité, irritabilité, assoupissement, troubles de la mémoire, somnolence, insomnie,

·douleur ou sensation de brûlure au niveau de la main ou du poignet (syndrome du canal carpien),

·altération des sensations, notamment du toucher,

·troubles oculaires, tels que vision trouble, irritation oculaire,

·troubles cutanés, tels que démangeaisons (urticaire),

·pertes ou sécheresse vaginale,

·douleurs du sein,

·fièvre,

·soif, altération du goût, bouche sèche,

·sécheresse des muqueuses,

·perte de poids,

·infection urinaire, augmentation de la fréquence des émissions durines,

·toux,

·augmentation du taux des enzymes,

·jaunissement de la peau et des yeux,

·augmentation des taux sanguins de bilirubine (un produit de dégradation des globules rouges).

Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Doigt à ressaut, une pathologie qui se manifeste par un blocage de votre doigt ou de votre pouce en position fléchie.

Si vous ressentez un des effets mentionnés et quil vous paraît grave, veuillez-en informer votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de l'humidité

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé  Retour en haut de la page

·La substance active est : le létrozole ;

Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de létrozole.

·Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium (E572), silice colloïdale anhydre (E551).

Pelliculage : hypromellose (E464), talc (E553b), macrogol 8000, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).

Quest-ce que LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé, jaune foncé, rond, faces légèrement biconvexes, bords biseautés.

Les comprimés sont gravés "FV" sur une face et "CG" sur l'autre.

Plaquettes en PVC/PE/PVDC/Aluminium.

Boîte de 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 comprimés sous plaquettes, ou 10 plaquettes de 10 comprimés chacune : boîte de 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant  Retour en haut de la page

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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