IXEL 50 mg, gélule


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source: ANSM - Mis à jour le : 16/02/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IXEL 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de milnacipran..... 50,00 mg

Quantité correspondant à milnacipran base ............ 43,55 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Tête de la gélule de couleur rose et corps de la gélule de couleur rouille marquée avec « Ixel 50 »

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des épisodes dépressifs majeurs (cest-à-dire caractérisés) de ladulte.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie et mode dadministration

La dose recommandée est de 100 mg par jour, répartie en deux prises de 50 mg, 1 gélule le matin et 1 gélule le soir à prendre de préférence au cours des repas.

Dans ce cas, utiliser des gélules à 50 mg.

Chez le sujet âgé : une adaptation posologique nest pas nécessaire tant que la fonction rénale est normale (voir rubrique 5.2).

Chez linsuffisant rénal : une adaptation posologique est nécessaire. Il est recommandé de réduire la posologie à 50 ou 25 mg en fonction du degré daltération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2). Dans ce cas, utiliser des gélules à 25 mg.

Ladaptation posologique suivante est recommandée :

Clairance créatinine (Clcr) (ml/mn)

Posologie / 24 h

Clcr ³ 60

50 mg x 2

60 > Clcr ³ 30

25 mg x 2

30 > Clcr ³ 10

25 mg

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Comme lors de tout traitement antidépresseur, lefficacité du milnacipran apparaît seulement après un certain délai pouvant varier de 1 à 3 semaines.

Le traitement dun épisode est de plusieurs mois (habituellement de lordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de lépisode dépressif.

Le traitement par le milnacipran doit être interrompu progressivement.

Traitements psychotropes associés

Ladjonction dun traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou laggravation de manifestations dangoisse.

Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de linhibition.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

·hypersensibilité au milnacipran ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·association avec les IMAO irréversibles (voir rubrique 4.5),

·allaitement.

·hypertension non contrôlée, maladie coronarienne sévère ou instable, car les augmentations de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peuvent aggraver ces pathologies sous-jacentes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Suicides/ idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru didées suicidaires, dauto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusquà obtention dune rémission significative. Lamélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusquà obtention de cette amélioration. Lexpérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue didées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire lobjet dune surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse dessais cliniques contrôlés versus placebo sur lutilisation dantidépresseurs chez ladulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue dune aggravation clinique, lapparition didées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Utilisation chez lenfant et ladolescent de moins de 18 ans

Lutilisation du milnacipran est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement dopposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire lobjet dune surveillance attentive pour détecter lapparition de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose daucune donnée de tolérance à long terme chez lenfant et ladolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec dautres agents sérotoninergiques, le développement dun syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas dutilisation concomitante avec dautres substances susceptibles daffecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les IMAO irréversibles (iproniazide), les IMAO-A sélectifs réversibles (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être dordre :

·digestifs (diarrhée)

·neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie)

·moteurs (tremblements, rigidité, myoclonies, hyperreflexie et ataxie)

·végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma)

Lutilisation concomitante du milnacipran avec les alphas et bétas sympathomimétiques (voies IM et IV) et les IMAO-A sélectifs (tels que le linézolide, le moclobémide et le bleu de méthylène) nest pas recommandée.

Précautions demploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

En cas dictère ou dautres signes de troubles hépatiques, le traitement par milnacipran doit être arrêté. Le traitement ne doit pas être repris à moins quune autre cause ait pu être établie.

Bien quaucune interaction nait été mise en évidence avec lalcool, la consommation en est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, lors de lassociation à la lévomépromazine lexposition systémique au milnacipran est augmentée de 20 %. Chez le sujet âgé et linsuffisant rénal une augmentation plus importante est à craindre si les deux médicaments sont associés.

Le milnacipran doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants :

·chez les insuffisants rénaux :

la posologie devra éventuellement être réduite en raison dun allongement de la durée délimination (voir rubrique 4.2) ;

·chez les patients présentant un obstacle à lévacuation vésicale, notamment chez les patients avec hypertrophie prostatique ou présentant dautres troubles génito-urinaires : en raison de la composante noradrénergique du mode daction du milnacipran, une surveillance de lapparition de troubles mictionnels est nécessaire ;

·chez les patients hypertendus ou atteints de cardiopathies :

il est recommandé de surveiller la tension artérielle et la fréquence cardiaque en début de traitement, après une augmentation de la dose et régulièrement pendant le traitement par le milnacipran chez tous les patients, et plus étroitement chez les patients présentant un risque cardiovasculaire connu. En cas délévation prolongée de la pression artérielle ou de fréquence cardiaque élevée, l'arrêt du traitement par le milnacipran doit être envisagé si cliniquement justifié.

·chez les patients ayant une pression intraoculaire élevée ou présentant un glaucome à angle fermé ;

·chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents dépilepsie : le milnacipran doit être utilisé avec précaution et doit être interrompu chez tout patient présentant une convulsion.

Des cas dhyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inapproprié dhormone antidiurétique, ont été observés chez des patients recevant des médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les sujets âgés, les patients prenant des diurétiques ou tout autre traitement connu pour entraîner une hyponatrémie, chez les patients cirrhotiques ou dénutris.

Des cas dhémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de la prise de médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et laspirine ou par dautres médicaments susceptibles daugmenter le risque de saignement. Une attention est également requise chez les patients ayant présenté précédemment des troubles de lhémostase.

La sécurité et l'efficacité du milnacipran dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez ladulte à une posologie supérieure à 100 mg par jour nont pas été établies. Le traitement devra être arrêté chez les patients ne présentant pas une amélioration clinique à la posologie de 100 mg/jour.

Arrêt du traitement :

Le risque de symptômes de sevrage observé avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut dépendre de plusieurs facteurs dont la durée et la posologie du traitement ainsi que du taux de réduction posologique. Dune manière générale, ces symptômes sont de nature légère à modérée ; cependant, chez certains patients, leur intensité peut être sévère. Ils se produisent généralement au cours des tout premiers jours suivant linterruption du traitement, mais ont été rapportés très rarement chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines, mais peuvent être prolongés chez certains patients (2 ou 3 mois voire plus)

Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement la posologie du milnacipran lors de linterruption du traitement et non brusquement après une utilisation prolongée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études dinteractions ont été réalisées uniquement chez ladulte.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec dautres agents sérotoninergiques, le développement dun syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas dutilisation concomitante avec dautres substances susceptibles daffecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les IMAO irréversibles (iproniazide), les IMAO-A sélectifs réversibles (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubriques 4.3 et 4.5)

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être dordre :

·digestifs (diarrhée)

·neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie)

·moteurs (tremblements, rigidité, myoclonies, hyperreflexie et ataxie)

·végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma)

Associations contre-indiquées

·IMAO irréversible (iproniazide)

Risque dapparition dun syndrome sérotoninergique*

Respecter un délai de deux semaines entre larrêt de lIMAO et le début du traitement par le milnacipran, et dau moins une semaine entre larrêt du milnacipran et le début du traitement par lIMAO.

Associations déconseillées

·Sympathomimétiques alpha et bêta (voies IM et IV)

Dans le cas dune action systémique par voie parentérale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de lentrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

·IMAO sélectif A (linézolide moclobémide, bleu de méthylène)

Risque dapparition dun syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

Si lassociation ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter lassociation aux posologies minimales recommandées.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

·Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque

Limiter lapport, par exemple moins de 0,1 mg dadrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez ladulte.

·Anticoagulants oraux, les médicaments qui ont un effet sur la fonction plaquettaire, cest à dire les anti-inflammatoires non stéroïdiens et laspirine ou dautres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données concernant lutilisation du milnacipran chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas dexposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse et peut correspondre, soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de la sérotonine : tachypnée, difficulté à salimenter, tremblements, hypertonie ou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou plus rarement pleurs persistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont généralement de courte durée et non sévères.

En conséquence, lutilisation du milnacipran nest pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer nutilisant pas de contraception.

Allaitement

En raison dun faible passage du milnacipran dans le lait maternel, lallaitement est contre-indiqué.

Fertilité

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalité embryonnaire sans marge de sécurité (voir section 5.3)

Aucune donnée concernant leffet du milnacipran sur la fertilité nest disponible chez lhomme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Bien quil nait pas été observé chez le volontaire sain daltération des fonctions cognitives ou psychomotrices, ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à lexécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation dappareils ou la conduite des véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables observés durant le traitement par le milnacipran sont surtout notés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et sestompent par la suite, parallèlement à lamélioration de lépisode dépressif.

Le tableau ci-dessous présente les événements indésirables pour lesquels une relation causale na pas été « exclue », qui ont été observés dans 13 études cliniques, dont 5 études contrôlées versus placebo (incluant au total 3 059 patients - 2 557 sous milnacipran et 502 sous placebo) menées chez des patients présentant une dépression.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients déprimés traités par IXEL® dans les études cliniques ont été des nausées et des céphalées.

Tableau des effets indésirables

Estimation de la fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Aucun effet indésirable nest de fréquence « très rare », la colonne « très rare » nest donc pas présente dans le tableau.

Très fréquent

(≥ 10 %)

Fréquent

(≥ 1 % à 10 %)

Peu Fréquent

(≥ 0,1 % à 1 %)

Rare

(< 0,1 %)

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Ecchymoses (1) (3) Saignements cutanéo- muqueux (1) (3)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Choc anaphylactique

Affections endocriniennes

Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperlipidémie Perte de poids

Hyponatrémie(1) (3)

Affections psychiatriques

Agitation Anxiété Dépression Troubles du comportement alimentaire Troubles du sommeil Comportement suicidaire

Attaque de panique Confusion Délire Hallucinations Manie Diminution de la libido Cauchemars Idées suicidaires

Déréalisation Pensées anormales Trouble psychotique

Agressivité

Affections du système nerveux

Céphalées

Migraine Tremblement Etourdissements Dysesthésie Somnolence

Troubles de la mémoire Akathisie Troubles de léquilibre Dysgueusie Syncope

Accident vasculaire cérébral Dyskinésie Parkinsonisme Convulsions

Syndrome sérotoninergique(1) (*) Convulsion (1) (2)

Affections oculaires

Sécheresse oculaire Douleur oculaire Mydriase Troubles de laccommodation Vision floue Perte dacuité visuelle

Affections de loreille et du labyrinthe

Acouphènes Vertiges

Affections cardiaques

Tachycardie Palpitations

Arythmies Bloc de branche Extrasystoles Infarctus du myocarde

Angor

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices Hypertension

Syndrome de Raynaud Hypotension Hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux Dyspnée Sécheresse nasale Affection pharyngée

Affections gastro-intestinales

Nausées

Constipation Diarrhée Douleur abdominale Dyspepsie Vomissements Bouche sèche

Colite Gastrite Troubles de la motilité gastro-intestinale Gêne abdominale Météorisme Ulcère gastro-duodénal Hémorroïdes Stomatite

Affections hépatobiliaires

Augmentation des enzymes hépatiques

Hépatite Atteinte hépatocellulaire

Hépatites cytolytiques (1)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit Rash Hyperhidrose

Urticaire Dermatite Dermatose

Réaction de photosensibilité

Syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs musculo-squelettiques

Raideur musculaire Myalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie Pollakiurie

Chromaturie Incontinence urinaire Rétention urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Troubles de léjaculation Dysfonction Erectile Douleur testiculaire

Aménorrhée Ménorragie Troubles menstruels Métrorragie Affection prostatique

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fatigue

Pyrexie Douleur thoracique Frissons Sensation détat anormal Malaise

(1) fréquence estimée à partir des effets indésirables rapportés lors de la surveillance post-commercialisation; non observé dans le groupe placebo des essais cliniques contrôlés.

(2) en particulier chez les patients ayant des antécédents dépilepsie

(3) voir rubrique 4.4

(*) Un syndrome sérotoninergique, en particulier lorsque le milnacipran est associé à dautres médicaments (voir rubrique 4.5), se caractérise par au moins trois symptômes incluant des modifications de létat psychiatrique et du comportement (excitation, confusion, anxiété, agitation, délire et nervosité), une dysfonction motrice (tremblement, raideur, myoclonies, hyperréflexie et ataxie), une hypotension ou hypertension et des symptômes autonomes tels quhypersudation, fièvre, frissons et diarrhée peuvent survenir.

Des cas didées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par milnacipran ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Syndrome de sevrage

Quelques cas de potentiels symptômes de sevrage ont été rapportés après linterruption du traitement par milnacipran.

Généralement, pour les ISRS et les IRSN les symptômes sont de nature légère à modérée et spontanément résolutifs, cependant chez certains patients, ils peuvent être dintensité sévère et/ou se prolonger. Il est donc recommandé, lorsquun traitement par milnacipran nest plus nécessaire, de diminuer progressivement la posologie (voir rubriques 4.2 et 4.4)

Effets indésirables rapportés après la commercialisation dans lindication dépression (fréquence indéterminée)

Certains effets indésirables rapportés après la commercialisation chez les patients dépressifs sont liés à la nature même de la maladie dépressive :

·levée de linhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;

·inversion de lhumeur avec apparition dépisodes maniaques ;

·réactivation dun délire chez les sujets psychotiques ;

·manifestations paroxystiques dangoisse (pour les antidépresseurs psychostimulants).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Quelques cas de surdosage ont été observés sous milnacipran.

Aux doses élevées, leffet émétisant peut limiter considérablement le risque de surdosage.

A la dose de 200 mg ont été observées très fréquemment (> 10%) : nausées, hypersudation et constipation.

Aux doses de 800 mg à 1 g et en monothérapie, les principaux symptômes observés sont : vomissements, troubles respiratoires (apnées) et tachycardie.

A dose massive (1,9 g à 2,8 g), en association avec dautres médicaments (notamment des benzodiazépines) sy ajoutent les signes suivants : somnolence, hypercapnie et troubles de la conscience.

Traitement en cas de surdosage

Il nexiste pas dantidote spécifique du milnacipran.

Le traitement est symptomatique, avec lavage gastrique et administration de charbon activé dès que possible après ingestion orale.

La surveillance médicale devra être maintenue pendant au moins 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDEPRESSEUR, AUTRES ANTIDEPRESSEURS, code ATC : N06AX17

Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le milnacipran na pas daffinité pour les récepteurs a1-adrénergiques ou histaminergiques H1.

Des études expérimentales suggèrent labsence daffinité du milnacipran pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques).

Par ailleurs, le milnacipran na également pas daffinité pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, benzodiazépiniques et opioïdes.

Chez lhomme,

·à la dose thérapeutique, les concentrations plasmatiques observées sont constamment situées à un niveau correspondant à une inhibition de 50 à 90% de la noradrénaline et de la sérotonine ;

·les effets pharmacologiques observés sur les systèmes digestifs et urogénitaux semblent liés à linhibition de la recapture de la noradrénaline susceptible dexercer un antagonisme deffet vis-à-vis de lacétylcholine (effet anticholinergique indirect) ;

·le milnacipran ninduit aucune modification cliniquement significative de la repolarisation ou de la conduction cardiaque ;

·il ne modifie pas les tests cognitifs et a peu deffet sédatif ;

·les troubles du sommeil sont améliorés chez les patients déprimés traités par le milnacipran. Les temps de latence de lendormissement sont diminués ainsi que le nombre de réveils nocturnes et les temps de latence dapparition du sommeil paradoxal sont augmentés. La durée totale du sommeil est augmentée.

Lefficacité du milnacipran a été comparée à celle des IRS et des tricycliques et sest avérée être inférieure à celle de la clomipramine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le milnacipran est bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité est de lordre de 85%. Elle nest pas modifiée par lalimentation.

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint environ 2 heures (Tmax) après administration. Il est de lordre de 120 ng/ml après prise unique de 50 mg. Les concentrations augmentent proportionnellement à la dose jusqu'à 200 mg par prise.

Après prises répétées, létat déquilibre est atteint en 2 à 3 jours avec une augmentation des concentrations de lordre de 70% à 100% par rapport à la prise unique (Cmax = 216 ng/ml). La variabilité interindividuelle est faible.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13%) et non saturable.

Le volume de distribution du milnacipran est denviron 5 l/kg avec une clairance totale de lordre de 40 l/h.

Les clairances rénales et non rénales sont équivalentes.

Biotransformation

Le métabolisme du milnacipran se limite essentiellement à une glucuroconjugaison.

De très petites quantités de métabolites actifs, sans effet clinique, ont été retrouvées.

Élimination

La demi-vie délimination plasmatique est denviron 8 heures.

Lélimination se fait essentiellement par voie urinaire (90% de la dose administrée) avec une sécrétion tubulaire du produit inchangé.

Après prises répétées, le milnacipran est totalement éliminé deux à trois jours après larrêt du traitement.

Populations à risque

Insuffisants hépatiques

Linsuffisance hépatique nentraîne pas de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du milnacipran.

Insuffisants rénaux

En cas dinsuffisance rénale, lélimination du milnacipran est ralentie, proportionnellement au degré daltération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Patients âgés de plus de 65 ans

Les paramètres pharmacocinétiques du milnacipran ne sont pas modifiés significativement chez le sujet âgé. Il convient cependant de tenir compte de laltération physiologique de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les principaux organes cibles sont le foie probablement dû à un mécanisme adaptatif et le système nerveux.

Le milnacipran nest ni mutagène, ni carcinogène.

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalité embryonnaire sans marge de sécurité.

Les données expérimentales nont révélé aucun effet tératogène potentiel du milnacipran.

Ladministration de Milnacipran à des rates, au cours du dernier tiers de la période de gestation et pendant la lactation, a entraîné des signes de toxicité chez ces dernières, ainsi que des effets sur la viabilité, la croissance et le développement des jeunes rats. Les paramètres reproducteurs des jeunes rats (altération de la fertilité chez les femelles) sont affectés à des doses entraînant une prise de poids plus faible. Aucune marge de sécurité concernant lexposition de la femme enceinte au médicament na été établie à lissue des études concernant le développement pré et postnatal.

On observe lexcrétion de Milnacipran et/ou de métabolites dans le lait maternel après administration du médicament à des rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carmellose calcique, povidone K 30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

Composition de lenveloppe de la gélule

Tête et corps (couleur rose) : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), gélatine

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

56 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

14 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

28 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

56 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

112 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45, PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·341 983-4 ou 34009 341 983 4 2: 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

·341 984-0 ou 34009 341 984 0 3: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

·341 985-7 ou 34009 341 985 7 1: 56 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

·341 986-3 ou 34009 341 986 3 2: 112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

·341 988-6 ou 34009 341 988 6 1: 14 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

·341 989-2 ou 34009 341 989 2 2: 28 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

·341 990-0 ou 34009 341 990 0 4: 56 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

·341 991-7 ou 34009 341 991 7 2: 112 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I


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source: ANSM - Mis à jour le : 16/02/2018

Dénomination du médicament

IXEL 50 mg, gélule

Chlorhydrate de milnacipran

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IXEL 50 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IXEL 50 mg, gélule ?

3. Comment prendre IXEL 50 mg, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IXEL 50 mg, gélule ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE IXEL 50 mg, gélule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDEPRESSEUR, AUTRES ANTIDEPRESSEURS, code ATC : N06AX17

IXEL 50 mg, gélule appartient à une classe de médicaments appelés antidépresseur.

Il est préconisé dans le traitement des états dépressifs de ladulte. Son action ne se manifeste quaprès un certain délai pouvant varier de 1 à 3 semaines.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE IXEL 50 mg, gélule ?  

Ne prenez jamais IXEL 50 mg, gélule :

·si vous êtes allergique (hypersensible) au milnacipran ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·en association avec dautres médicaments : les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) irréversibles (iproniazide) (Voir rubrique « Autres médicaments et IXEL 50 mg, gélule),

·si vous allaitez.

·si vous présentez une hypertension non contrôlée, une maladie coronarienne sévère ou instable

Avertissements et précautions

Idées suicidaires et aggravation de votre dépression ou de votre trouble anxieux

Si vous souffrez de dépression et/ou de troubles anxieux, vous pouvez parfois avoir des idées dauto-agression (agression envers vous-même) ou de suicide. Ces manifestations peuvent être majorées au début dun traitement par antidépresseur, car ce type de médicaments nagit pas tout de suite mais seulement après 2 semaines ou plus de traitement.

Vous êtes plus susceptibles de présenter ce type de manifestations dans les cas suivants :

·si vous avez déjà eu des idées suicidaires ou dauto-agression dans le passé.

·si vous êtes un jeune adulte. Les études cliniques ont montré que le risque de comportement suicidaire était accru, chez les adultes de moins de 25 ans présentant une maladie psychiatrique et traités par antidépresseur.

Si vous avez des idées suicidaires ou dauto-agression, contactez votre médecin ou allez directement à lhôpital.

Vous pouvez vous faire aider par un ami ou un parent, en lui expliquant que vous êtes dépressif ou que vous souffrez dun trouble anxieux, et en lui demandant de lire cette notice. Vous pouvez lui demander de vous signaler sil pense que votre dépression ou votre anxiété saggrave, ou sil sinquiète dun changement dans votre comportement.

Prévenir votre médecin en cas :

·dinsomnie ou nervosité en début de traitement,

·de survenue de jaunisse (jaunissement de votre peau et du blanc de vos yeux)

·dinsuffisance rénale : votre médecin pourrait alors être amené à modifier votre dose journalière,

·daugmentation du volume de la prostate (adénome de la prostate) ou de difficultés à uriner,

·dune pression artérielle élevée (hypertension artérielle) ou de maladie du cur,

·de troubles de la vue en rapport avec une augmentation de la pression des liquides contenus dans lil (glaucome à angle fermé),

·dépilepsie ou antécédents dépilepsie.

EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Enfants et adolescents

Utilisation chez lenfant et ladolescent de moins de 18 ans

IXEL 50 mg, gélule ne doit habituellement pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Il est également important de savoir que les patients de moins de 18 ans présentent un risque accru deffets indésirables, tels que tentative de suicide, pensées suicidaires et comportement hostile (principalement agressivité, comportement dopposition et colère) lorsquils sont traités par cette classe de médicaments. Néanmoins, il est possible que votre médecin décide de prescrire IXEL 50 mg, gélule à des patients de moins de 18 ans si il/elle décide que cest dans lintérêt du patient. Si votre médecin a prescrit IXEL 50 mg, gélule à un patient de moins de 18 ans et que vous désirez en discuter, adressez-vous à lui. Vous devez informer votre médecin si lun des symptômes énumérés ci-dessus apparaît ou saggrave lors de la prise dIXEL 50 mg, gélule par un patient de moins de 18 ans. Vous devez également savoir que la sécurité à long terme concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental dIXEL 50 mg, gélule na pas encore été établie dans cette tranche dâge.

Autres médicaments et IXEL 50 mg, gélule

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Votre médecin vous dira si vous pouvez prendre IXEL 50 mg, gélule avec dautres médicaments

Ne commencez ou narrêtez aucun médicament, y compris ceux disponibles sans ordonnance ainsi que les remèdes naturels et à base de plantes, avant den avoir vérifié la compatibilité auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.

Vous ne devez pas prendre ce médicament en même temps que :

·les IMAO irréversibles tels que liproniazide (utilisé dans la dépression) ne doivent pas être pris avec IXEL 50 mg, gélule. Après larrêt dun IMAO, respectez un intervalle de temps dau moins 14 jours avant de prendre IXEL 50 mg, gélule. Par ailleurs, vous devez attendre au moins 7 jours après larrêt dIXEL 50 mg, gélule avant de pouvoir prendre un IMAO.

·Syndrome sérotoninergique :

Quand IXEL 50 mg, gélule est pris en association avec dautres médicaments, cela peut entrainer un « syndrome sérotoninergique ». Pour les informations relatives aux symptômes de ce syndrome pouvant engager le pronostic vital, voir la rubrique 4. « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »

Ce syndrome peut survenir au cours dun traitement par IXEL 50 mg, gélule, lorsquil est associé à certains autres médicaments, tels que :

oles IMAO irréversibles tels que liproniazide

oles médicaments contenant du moclobémide, un IMAO-A sélectifs (utilisé pour traiter la dépression).

oles médicaments contenant du linézolide, un antibiotique (utilisé pour traiter les infections).

oles médicaments contenant du tramadol ou de la pethidine (utilisés pour soulager les douleurs).

oles produits contenant du millepertuis (également appelé Hypericum perforatum, un médicament à base de plantes utilisé dans le traitement de la dépression légère).

oles médicaments contenant du bleu de méthylène

odautres antidépresseurs

Certains autres médicaments peuvent interagir avec IXEL 50 mg, gélule.

Vous ne devez généralement pas prendre ce médicament, sauf avis contraire de votre médecin, en même temps que :

·certains médicaments agissant sur le système cardio-vasculaire (apha et beta sympathomimétiques par voie injectable),

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

IXEL 50 mg, gélule avec des aliments et boissons et de lalcool

Labsorption de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de lalcool est déconseillée.

IXEL 50 mg, gélule doit être pris avec un verre deau, de préférence au cours dun repas.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer nutilisant pas de contraception. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, consultez votre médecin car lui seul peut juger de la nécessité de le poursuivre.

Si vous prenez IXEL 50 mg, gélule jusquà votre accouchement, il se peut que votre bébé présente immédiatement ou peu de temps après des symptômes réversibles liés à larrêt brutal de lexposition au milnacipran (syndrome de sevrage) ou à limprégnation au milnacipran. Dans ce cas, une surveillance clinique devrait être assurée.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

En raison dun faible passage du médicament dans le lait maternel, lallaitement est contre-indiqué.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.

Fertilité

La fertilité est affectée par le milnacipran chez lanimal.

Il nexiste aucune donnée disponible concernant limpact du milnacipran sur la fertilité humaine.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Faites attention si vous conduisez des véhicules ou si vous utilisez des machines. Des risques éventuels de vertiges peuvent apparaître en début de traitement.

IXEL 50 mg, gélule contient

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE IXEL 50 mg, gélule ?  

Posologie

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose habituelle est de 1 gélule le matin et 1 gélule le soir, de préférence au cours dun repas.

Si vous avez limpression que leffet de IXEL 50 mg, gélule est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode dadministration

Voie orale.

Avalez la gélule avec un verre deau au cours dun repas.

Durée du traitement

Narrêtez pas votre traitement sans avis médical, même si vous ressentez une amélioration.

Si nécessaire, ce traitement doit être interrompu progressivement conformément aux instructions de votre médecins (voir rubriques « Si vous arrêtez de prendre IXEL 50 mg gélule » et « quels sont les effets indésirables éventuels».)

Si vous avez pris plus de IXEL 50 mg, gélule que vous nauriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Demander une assistance médicale immédiate.

Si vous oubliez de prendre IXEL 50 mg, gélule

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre IXEL 50 mg, gélule

N'arrêtez pas votre traitement sauf si cela vous est demandé par votre médecin. Des symptômes de sevrage peuvent se produire lorsque le traitement est arrêté, il est conseillé de réduire la dose progressivement. La plupart des symptômes de sevrage sont modérés et disparaissent spontanément.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables observés durant le traitement par milnacipran sont surtout notés durant la première voire les deux premières semaines de traitement.

Vous devez consulter votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes suivants :

·Si vous développez une éruption cutanée ou une réaction allergique telle que démangeaisons, gonflement des lèvres et/ou de la langue ou une respiration sifflante et/ou un essoufflement, arrêtez tout de suite de prendre les gélules et contactez immédiatement votre médecin

·Si vous présentez une faiblesse ou un engourdissement subit(e) du visage, des bras ou des jambes, en particulier dun seul côté, ou des épisodes de troubles de la parole (symptômes daccident vasculaire cérébral).

·Si vous présentez des problèmes cardiaques tels quune douleur dans la poitrine (sensation de contraction, doppression, de serrement).

·Si vous présentez un ensemble de symptômes liés à un excès de sérotonine dans le cerveau (syndrome sérotoninergique), dû à un effet important dIXEL 50 mg, gélule, se manifestant par une forte fièvre, des nausées, une transpiration excessive, une anxiété, des bouffées de chaleur, des contractions ou des tremblements musculaires, des palpitations et une agitation. Ce syndrome est observé en particulier chez les patients qui reçoivent simultanément dautres médicaments ;

Les effets indésirables suivants sont très fréquents (affectant plus de 1 patient sur 10)

·Nausées, maux de tête

Les effets indésirables suivants sont fréquents (affectant moins de 1 patient sur 100)

·Agitation, anxiété, troubles du comportement alimentaire, troubles du sommeil, comportement suicidaire

·Migraine, tremblements, étourdissements, modifications de la sensibilité, somnolence

·Perception des battements de cur (palpitations), battements de cur rapides (tachycardie), augmentation de la tension artérielle, bouffées de chaleur

·Douleur abdominale, diarrhée, constipation, bouche sèche, indigestion, vomissements

·Démangeaisons, éruption cutanée, transpiration excessive

·Douleurs musculaires

·Incapacité à uriner, mictions anormalement fréquentes (pollakiurie)

·Troubles de lérection, de léjaculation, douleur testiculaire

·Fatigue

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (affectant de 1 à 10 patients sur 1 000)

·augmentation du taux de lipides dans le sang, perte de poids

·sentiments de panique, confusion, délire, visions ou sons étranges (hallucinations), comportement ou pensées hyperactifs (manie), baisse de la libido, rêves anormaux, idées suicidaires

·Troubles de la mémoire, sensation dagitation (akathisie), troubles de léquilibre, modifications du goût, syncope

·Vision floue, sécheresse oculaire, douleur oculaire, baisse de lacuité visuelle, dilatation des pupilles (mydriase)

·Sensation détourdissements ou de tournoiement (vertiges), sifflements ou bourdonnements dans les oreilles

·Problèmes cardiaques, tels que tension artérielle basse, anomalies de la conduction

·Tension artérielle basse, mauvaise circulation sanguine rendant les orteils et les doigts engourdis et pâles (syndrome de Raynaud), hypotension orthostatique

·Difficultés pour respirer, toux, nez sec, affections pharyngées

·Affections gastro-intestinales telles que gastrite, stomatite, gêne abdominale, ulcère, hémorroïdes

·anomalies du bilan hépatique.

·maladie de peau (dermatose), allergie cutanée (urticaire), inflammation de la peau (dermatite)

·Douleur ou raideur musculaire

·affections urinaires tels que troubles de la miction, rétention urinaire, incontinence, possibilité de coloration rouge de lurine

·Certaines patientes peuvent présenter des règles abondantes irrégulières ou une absence de règles

·Troubles de la prostate

·Sensation détat anormal, fièvre, douleur

Les effets indésirables suivants sont rares (affectant moins de 1 patient sur 1 000)

·Sécrétion inappropriée dune hormone qui contrôle le volume durine (syndrome de sécrétion inappropriée dhormone antidiurétique)

·Trouble psychotique

·Mouvements involontaires (dyskinésies), parkinsonisme (terme médical pouvant inclure de nombreux symptômes, par exemple augmentation de la sécrétion de salive, raideur musculo‑squelettique, mouvements du corps réduits ou anormaux, absence dexpression du visage, contractions musculaires, tremblement)

·Angine de poitrine (angor)

·Hépatite, atteinte hépatocellulaire

·Sensibilité au soleil (réaction de photosensibilité)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, mais leur fréquence précise ne peut pas être établie et est donc classifiée comme « indéterminée » :

·Diminution du taux de sodium dans le sang (hyponatrémie) ;

·Saignements de la peau et des muqueuses ;

·Convulsions, en particulier chez les patients ayant des antécédents dépilepsie ;

·Agressivité ;

·Hépatite cytolytique;

·Syndrome de Stevens-Johnson (une maladie grave généralisée avec éruption touchant la peau et les muqueuses).

Certains symptômes peuvent également faire partie de votre dépression.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IXEL 50 mg, gélule ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient IXEL 50 mg, gélule  

·La substance active est :

Chlorhydrate de milnacipran..... 50,00 mg

Quantité correspondant à milnacipran base ............ 43,55 mg

Pour une gélule.

·Les autres composants sont :

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carmellose calcique, povidone K 30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

Composition de lenveloppe de la gélule

Tête (couleur rose) : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), gélatine.

Corps (couleur rouille) : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), gélatine.

Quest-ce que IXEL 50 mg, gélule et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de gélule en boîte de 14, 28, 56 et 112 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45 PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

FRANCE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45 PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

FRANCE

Fabricant  

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION

45 PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Autriche, Finlande, France, Luxembourg : IXEL

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

{MM/AAAA}>< {mois AAAA}.

Autres  

LANSM réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament et si nécessaire cette notice sera mise à jour.

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf

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