IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 03/12/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 34,66 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 86,65 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 259,95 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 433,25 mg d'irinotécan.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d'irinotécan.

Excipient(s) à effet notoire : sorbitol (45 mg/ml).

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,072 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide.

Le pH de la solution à diluer pour perfusion est de 3,0 à 4,0 et l'osmolarité est de 265 à 320 mosmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Lirinotécan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

·en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

Lirinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec dune chimiothérapie incluant de lirinotécan (se reporter à la rubrique 5.1).

Lirinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

Irinotécan en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution dirinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de lirinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1) :

·irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode dadministration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose dirinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base dirinotécan. Lirinotécan ne doit pas être administré moins dune heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode dadministration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

Lirinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses dirinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec lirinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par lirinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN MYLAN. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m2.

Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 200 mg/m2.

Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec lirinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par lirinotécan en association.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, lirinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et lefficacité dIRINOTECAN chez les enfants nont pas encore été établit. Aucune donnée nest disponible.

Mode dadministration

Précautions à prendre avant la manipulation ou ladministration de ce médicament.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

·Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

·Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications dutilisation du cetuximab ou du bevacizumab ou de la capécitabine, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de lirinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de lirinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2.

·dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque lirinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration dirinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté a été administré. A sa sortie de lhôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté de lapparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Dans les études cliniques, la fréquence de la neutropénie de grade 3 ou 4 selon les CTC du NCI a été significativement plus élevée chez les patients ayant précédemment subi une irradiation pelvienne ou abdominale que chez les autres patients. Ceux ayant initialement un taux de bilirubine totale sérique égal ou supérieur à 1,0 mg/dL ont eux aussi été plus susceptibles de présenter une neutropénie de grade 3 ou 4 que les patients dont la bilirubinémie était inférieure à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par lirinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration dirinotécan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de lirinotécan (voir rubrique 5.2) et de laugmentation du risque dhématotoxicité dans cette population.

Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration dirinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

On pense que ces symptômes, qui peuvent sobserver pendant ou peu après la perfusion dirinotécan, sont liés à lactivité anticholinestérase de la molécule-mère de ce dernier; leur survenue devrait être plus fréquente avec laugmentation des doses dirinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures dirinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec lirinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par ladministration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et ladministration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par lirinotécan.

Extravasation

Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de lirinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique de lintestin et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par lirinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Des augmentations des valeurs sériques de la créatinine et de lurée ont été observées. Des cas dinsuffisance rénale aiguë ont été rapportés. Ces événements ont généralement été imputés à des complications dinfections ou à la déshydratation associée aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. Quelques rares cas dinsuffisance fonctionnelle rénale secondaire à un syndrome de lyse tumorale ont également été décrits.

Irradiation

Les patients qui ont précédemment subi une irradiation pelvienne ou abdominale sont exposés à un plus grand risque daplasie médullaire après ladministration dirinotécan. Les médecins doivent faire preuve de prudence lors du traitement de patients ayant précédemment subi une irradiation étendue (par ex, irradiation de la moelle osseuse > 25% au cours des 6 semaines précédant le début du traitement par lirinotécan).

Un ajustement de la posologie peut être nécessaire dans cette population (voir rubrique 4.2).

Affections cardiaques

Des accidents ischémiques myocardiques ont été observés après l'administration d'irinotécan, surtout chez les patients atteints d'une cardiopathie sous-jacente, présentant d'autres facteurs de risque connus de cardiopathie ou ayant reçu précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent donc être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension artérielle ou hyperlipidémie).

Affections vasculaires

Dans de rares cas, lirinotécan a été associé à des accidents thrombo-emboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse ou thrombo-embolie artérielle) chez des patients présentant de multiples facteurs de risque en plus de la tumeur sous-jacente.

Autres

De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou dhypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace, pendant et respectivement jusquà 1 et 3 mois après le traitement.Ladministration concomitante dirinotécan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) peut altérer le métabolisme de lirinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol (E420) et du sodium.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Lhistorique détaillé des symptômes dIHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, le métabolite actif de lirinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle lirinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de lirinotécan, a été observée. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec lirinotécan (voir rubrique 4.3).

Vaccins vivants atténués : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Ladministration concomitante durant le traitement avec irinotecan et pendant 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie est contre-indiquée. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Ladministration concomitante dirinotecan avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de lirinotecan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

Médicaments inducteurs puissants du CYP 3A4 et/ou UGT1A1 : (i.e rifampicine, carbamazepine, phenobarbital ou phénitoïne) : Risque de réduction de lexposition à lirinotecan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieurs études ont montré que ladministration concomitante de médicaments anticonvulsivants inducteurs du CYP 3A4 entraine une exposition réduite à lirinotecan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Les effets de tels médicament anticonvulsivants se sont traduit par une diminution de 50% ou plus de lASC de SN-38 et SN-38G. En plus de linduction des enzymes du CYP 3A4, laugmentation de la glucuronidation et de lexcrétion biliaire peut jouer un rôle dans la réduction de lexposition à lirinotecan et ses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : risque dexacerbation des convulsions résultant de la diminution de labsorption digestive de la phénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 : (i.e ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase, clarithromycine, erythromycine, telitrhomycine) : Une étude a montré que ladministration concomitante de kétoconazole, comparée à lirinotecan seul, a entraîné une diminution de 87% de lASC de lAPC et une augmentation de 109% de lASC de SN-38

Inhibiteurs de lUGT1A1 : (i.e atazanavir, ketoconazole, regorafenib) : risque daugmentation de lexposition systémique au SN-38, le métabolite actif de lirinotecan. Les médecins doivent en tenir compte si lassociation ne peut être évitée.

Autres inhibiteurs du CYP 3A4 : (i.e crizotinib, idelalisib) : Risque daugmentation de la toxicité de lirinotecan en raison dune diminution du métabolisme de lirinotecan par le crizotinib et lidelalisib.

Précautions demploi

Antagonistes de la vitamine K : Risque accru dhémorragies et dévènements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si les antagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de lINR (International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

Associations à prendre en compte

Agents immunosuppresseurs : (i.e ciclosporine, tacrolimus) : Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Agents bloquants neuromusculaires : linteraction entre lirinotecan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait de lactivité anticholinestérase de lirinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxamethonium et le blocage neuromusculaire dagents non dépolarisants peut être antagonisé.

Autres associations

5-fluorouracil/acide folinique : ladministration concomitante de 5-fluorouracile/acide folinique dans le schéma dassociation ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Bevacizumab :Les résultats dune étude spécifique des interactions médicamenteuses ont démontré labsence deffet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de lirinotécan et du SN38, son métabolite actif. Ceci nexclut cependant pas une aggravation des toxicités du fait de leurs propriétés pharmacologiques.

Cetuximab : Linfluence de lirinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab, et vice-versa, na pas été mis en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusquà 1 mois et 3 mois respectivement après la fin de celui-ci.

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation dirinotécan chez la femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vu des résultats des études chez l'animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, IRINOTECAN MYLAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s'avère indispensable (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de lirinotécan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par lirinotécan (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets dirinotécan sur la fertilité chez lhomme. Chez les animaux, les effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Lirinotecan a une influence modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d'irinotécan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  

ÉTUDES CLINIQUES

De nombreuses données sur les effets indésirables ont été collectées dans les études du cancer colo-rectal métastasé ; leur fréquence est indiquée ci-dessous. Les effets indésirables relevés dans dautres indications devraient être comparables à ceux observés dans le cancer colo-rectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) de lirinotécan sont la diarrhée tardive (qui survient plus de 24 heures après ladministration) et les troubles hématologiques à type de neutropénie, danémie et de thrombopénie.

La neutropénie est un effet toxique dose-limitant. La neutropénie a été réversible et non cumulative ; le délai médian de survenue du nadir a été de 8 jours, en monothérapie comme au cours du traitement combiné.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire, très fréquemment sévère, a été observé. Défini essentiellement par une diarrhée précoce et différents autres symptômes tels que des crampes abdominales, une hypersudation, un myosis et une hypersalivation, il est survenu pendant ou au cours des 24 heures suivant la perfusion dirinotécan. Ces symptômes disparaissent avec ladministration datropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHÉRAPIE

Les effets indésirables ci-dessous, jugés possiblement ou probablement imputables à ladministration de lirinotécan, ont été rapportés par 765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie. Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les conventions sont les suivantes pour les fréquences : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Effets indésirables rapportés avec lirinotécan en monothérapie (350 mg/m² toutes les 3 semaines)

Classe de système dorgane MedDRA

Classe de fréquence

Terme préféré

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections du sang et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Thrombopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Douleurs abdominales

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquence

Hyperthermie

Très fréquent

Asthénie

Investigations

Fréquent

Augmentation de la créatinémie

Fréquent

Élévation des transaminases (SGPT et SGOT)

Fréquent

Augmentation de la bilirubine

Fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients respectant les recommandations pour la gestion de la diarrhée. Une diarrhée sévère est apparue dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian de survenue de la première selle liquide a été de 5 jours après la perfusion dirinotécan.

Les nausées et vomissements ont été sévères chez 10% environ des patients recevant un antiémétique.

Une constipation a été notée chez moins de 10% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 78,7% des patients ; elle a été sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 500 cellules/mm3) chez 22,6% dentre eux. Un nombre de neutrophiles inférieur à 1000 cellules/mm3 a été noté dans 18% des cycles évaluables, dont 7,6% avec un nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3.

Une récupération complète a généralement été obtenue au 22e jour.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles.

Des épisodes infectieux se sont produits chez 10,3% environ des patients (2,5% des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez 5,3% environ des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été notée chez 58,7% des patients (dont 8% avec une hémoglobine < 8 g/dL et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dL).

Une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm3) a été observée chez 7,4% des patients et dans 1,8% des cycles, dont 0,9% des patients avec un nombre de plaquettes ≤ 50000/mm3 (0,2% des cycles).

Presque tous les patients présentaient une guérison au 22e jour.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu sévère et transitoire a été observé chez 9% des patients traités en monothérapie.

Lasthénie a été sévère chez moins de 10% des patients traités en monothérapie. Aucune relation de causalité avec lirinotécan na été formellement établie. Une fièvre sans infection et sans neutropénie concomitante sévère est apparue chez 12% des patients traités en monothérapie.

Examens biologiques

Des augmentations transitoires et dintensité légère à modérée des taux sériques des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine ont été observées chez 9,2%, 8,1% et 1,8% respectivement des patients, en labsence de métastases hépatiques évolutives.

Des augmentations transitoires et dintensité légère à modérée de la créatinine sérique ont été observées chez 7,3% des patients.

TRAITEMENT COMBINÉ

Les effets indésirables détaillés ci-après concernent lirinotécan.

Il na pas été démontré que le profil de sécurité de lirinotécan est modifié par le cetuximab et vice-versa. En association avec le cetuximab, les autres effets indésirables rapportés ont été ceux attendus avec le cetuximab (par ex. une éruption acnéiforme, 88%). Pour plus dinformations sur les effets indésirables de lirinotécan associé au cetuximab, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit respectifs.

Les effets indésirables rapportés chez des patients traités avec la capécitabine associée à lirinotécan, en dehors de ceux observés avec la capécitabine seule ou avec une plus grande fréquence quavec la capécitabine en monothérapie, sont les suivants : Effets indésirables très fréquents, tous grades confondus : thrombose/embolie ; effets indésirables fréquents, tous grades confondus : réaction dhypersensibilité, ischémie cardiaque/infarctus ; effets indésirables fréquents de grade 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Pour plus dinformations sur les effets indésirables de la capécitabine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez des patients traités avec la capécitabine associée à lirinotécan et au bevacizumab, en dehors de ceux observés avec la capécitabine seule ou ceux observés avec une plus grande fréquence quavec la capécitabine en monothérapie, sont les suivants : Effets indésirables de grade 3 et de grade 4 : neutropénie, thrombose/embolie, hypertension artérielle et ischémie cardiaque/infarctus. Pour plus dinformations sur les effets indésirables de la capécitabine et du bevacizumab, se reporter aux résumés des caractéristiques du produit de la capécitabine et du bevacizumab.

Lhypertension artérielle de grade 3 a été le principal risque significatif lié à laddition du bevacizumab au bolus dirinotécan/5-FU/FA. De plus, il sest produit une petite augmentation de la diarrhée et de la leucopénie secondaires à ce protocole de chimiothérapie par rapport aux patients recevant un bolus dirinotécan/5-FU/FA seul. Pour plus dinformations sur les effets indésirables de lassociation avec le bevacizumab, se reporter au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab.

Lirinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et le FA dans le cancer colorectal métastasé.

Les données de sécurité issues des études cliniques mettent en évidence très fréquemment des effets indésirables de grade 3 ou 4 dimputabilité possible ou probable dans les classes de système dorgane MedDRA « Affections du sang et du système lymphatique », « Affections gastro-intestinales » et « Affections de la peau et du tissu sous-cutané ».

Les effets indésirables ci-après, jugés possiblement ou probablement imputables à ladministration de lirinotécan, ont été rapportés chez 145 patients traités avec lirinotécan associé au 5-FU/FA toutes les 2 semaines, à la dose recommandée de 180 mg/m².

Effets indésirables rapportés avec lirinotécan en traitement combiné (protocole de 180 mg/m² toutes les 2 semaines)

Classe de système dorgane MedDRA

Classe de fréquence

Terme préféré

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections du sang et du système lymphatique

Très fréquent

Thrombopénie

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Perte dappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Douleurs abdominales

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Hyperthermie

Investigations

Très fréquent

Élévation des transaminases (SGPT et SGOT)

Très fréquent

Augmentation de la bilirubine

Très fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Description de certains effets indésirables (traitement combiné)

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1% des patients respectant la recommandation pour la gestion de la diarrhée. Une diarrhée sévère est apparue dans 3,9% des cycles évaluables.

Une fréquence moindre des nausées et vomissements sévères a été observée (2,1% et 2,8% des patients, respectivement).

Une constipation imputable à lirinotécan et/ou au lopéramide a été observée chez 3,4% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 82,5% des patients, sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3) chez 9,8% dentre eux. Un nombre de neutrophiles inférieur à 1 000 cellules/mm3 a été rapporté dans 67,3% des cycles évaluables, dont 2,7% avec un nombre de neutrophiles < 500/cellules/mm3. Une récupération complète a généralement été obtenue en 7 à 8 jours.

Une fièvre et neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles.

Des épisodes infectieux se sont produits chez 2% environ des patients (0,5% des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez 2,1% environ des patients (0,5% des cycles) et ont entraîné un décès.

Une anémie a été notée chez 97,2% des patients (dont 2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dL).

Une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm3) a été observée chez 32,6% des patients et dans 21,8% des cycles. Aucune thrombopénie sévère (< 50 000 plaquettes/mm3) na été observée.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu sévère transitoire a été observé chez 1,4% des patients recevant un traitement combiné.

Lasthénie a été sévère chez 6,2% des patients recevant un traitement combiné. Aucune relation de causalité avec lirinotécan na été formellement établie. Une fièvre sans infection et sans neutropénie concomitante sévère est apparue chez 6,2% des patients recevant un traitement combiné.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire des taux sériques (grades 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatases alcalines et bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% respectivement des patients, en labsence de métastases hépatiques évolutives. Un grade 3 transitoire a été observé chez 0%, 0%, 0% et 1% respectivement des patients. Aucun grade 4 na été constaté.

Quelques rares rapports ont fait état dune augmentation de lamylase et/ou de la lipase.

De rares cas dhypokaliémie et dhyponatrémie, essentiellement liées à une diarrhée et à des vomissements, ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS AVEC LADMINISTRATION HEBDOMADAIRE DIRINOTECAN DANS LES ÉTUDES CLINIQUES

Les autres effets indésirables imputables au traitement ci-dessous ont été rapportés avec lirinotécan dans les études cliniques : douleur, infection systémique, trouble rectal, moniliose GI, hypomagnésémie, éruption cutanée, signes cutanés, anomalies de la marche, confusion mentale, céphalées, syncopes, bouffées vasomotrices, bradycardie, infection urinaire, douleur mammaire, augmentation de GGTP, extravasation et syndrome de lyse tumorale, troubles cardio-vasculaires (angine de poitrine, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, artériopathie périphérique, troubles vasculaires) et accidents thrombo-emboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, embolie des membres inférieurs, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mort subite). (Voir rubrique 4.4.)

PHARMACOVIGILANCE

Les fréquences concernant les études de pharmacovigilance ne sont pas connues (ne peuvent être estimées sur la base des données existantes).

Classe de système dorgane MedDRA

Terme préféré

Infections et infestations

Colite pseudomembraneuse, dont une a été documentée bactériologiquement (Clostridium difficile)

Infection systémique

Infections fongiques a

Infections virales b

Affections du sang et du système lymphatique

Thrombopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes

Affections du système immunitaire

Réaction dhypersensibilité

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Déshydratation (due à la diarrhée et aux vomissements)

Hypovolémie

Affections du système nerveux

Troubles du langage, généralement transitoires ; dans certains cas, lévénement a été imputé au syndrome cholinergique observé pendant ou peu après la perfusion dirinotécan

Paresthésies

Contractions musculaires involontaires

Affections cardiaques

Hypertension artérielle (pendant ou après la perfusion)

Insuffisance cardio-circulatoire*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

La pneumopathie interstitielle se manifestant par des infiltrats pulmonaires est peu fréquente au cours du traitement par lirinotécan ; des effets précoces à type de dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4)

Dyspnée (voir rubrique 4.4)

Hoquet

Affections gastro-intestinales

Occlusion intestinale

Iléus : des cas diléus sans colite préalable ont également été rapportés

Mégacôlon

Hémorragie gastro-intestinale

Colite : dans certains cas, la colite a été compliquée dune ulcération, dune hémorragie, dun iléus ou dune infection

Typhlite

Colite ischémique

Colite ulcérative

Saignement gastro-intestinal

Élévation symptomatique ou asymptomatique des enzymes pancréatiques

Perforation intestinale

Affections hépatiques

Steatose hépatique

Stéatohépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Réactions au site de perfusion

Investigations

Augmentation de lamylase sanguine

Augmentation de la lipase

Hypokaliémie

Hyponatrémie, essentiellement liée à la diarrhée et aux vomissements

De très rares cas daugmentation des taux sériques des transaminases (AST et ALT) en labsence de métastases hépatiques évolutives ont été rapportés

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Contractures ou crampes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance fonctionnelle rénale et insuffisance rénale aiguë, généralement chez des patients infectés et/ou en hypovolémie à la suite de toxicités gastro-intestinales sévères*

Insuffisance rénale*

Affections vasculaires

Hypotension artérielle*

* Des cas peu fréquents dinsuffisance rénale, dhypotension ou dinsuffisance cardio-circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation en rapport avec une diarrhée et/ou des vomissements ou une infection systémique.

a par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillose bronchopulmonaire, candidose systémique.

b par exemple, zona, grippe, réactivation de lhépatite B, colite à cytomégalovirus

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu à lirinotécan.

Des soins palliatifs doivent être apportés afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I, code ATC : L01XX19

Données expérimentales

L'irinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine de multirésistance aux médicaments(MRP) et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec de lacide folinique et le 5-fluorouracile.

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma dadministration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma dadministration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de lirinotécan a été évaluée chez 198 patients.

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté + 5FU/AF

5FU/AF

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté + 5FU/AF

5FU/AF

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté + 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

Valeur de p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à progression (mois)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Valeur de p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des réponses (mois)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

Valeur de p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des réponses et des stabilisations (mois)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

Valeur de p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à échec du traitement (mois)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

Valeur de p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane (mois)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Valeur de p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU : 5-fluorouracile

AF : Acide folinique

NS : Non significatif

* : Sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association bien que non significative, montrant que lirinotécan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie irinotécan /5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). L'addition du bevacizumab à l'association irinotécan /5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant:

AVF2107g

Groupe 1

irinotécan /5FU/FA + Placebo

Groupe 2

irinotécan /5FU/FA + bevacizumaba

Nombre de Patients

411

402

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95 %)

14,29 16,99

18,46 24,18

Risque relatif b

0,660

Valeur de p

0,00004

Survie hors progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

Valeur de p

<0,0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2 39,6

39,9 49,8

Valeur de p

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e75e Percentile (mois)

4,7 11,8

6,7 15,0

a5 mg/kg toutes les 2 semaines.

bpar rapport au groupe témoin.

En association avec le cetuximab

EMR 62 202-013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5- FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant:

Population totale

Patients avec gène KRAS de type sauvage

Variable/ statistique

Cetuximab plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (IC 95%)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

valeur de p

0.0038

0.0025

PFS

Hazard Ratio

(IC 95%)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

valeur de p

0.0479

0.0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression.

En association avec la capécitabine:

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1).

Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m2 au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab: capécitabine (800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m2 en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associé e à l'oxaliplatine et au bevacizumab: capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de lirinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phases III

Irinotécan versus soins palliatifs

Irinotécan versus 5FU

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté

Soins palliatifs

Valeurs de p

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté

5FU

Valeurs de p

n=183

n= 90

n=127

n=129

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5 *

26,7

p=0,03

Survie à 12 mois (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA : Non Applicable

* : Différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusquà progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cetuximab après échec dune chimiothérapie à base dirinotécan

Lefficacité de lassociation du cetuximab avec lirinotécan a été étudiée dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints dun cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent dun traitement cytotoxique à base dirinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky dau moins 60, mais la majorité des patients ayant reçu lassociation avaient un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80.

EMR 62 202 007 : cette étude randomisée a comparé lassociation du cetuximab et de lirinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02 9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié lassociation chez 138 patients.

Les données defficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cetuximab + irinotécan

EMR

62 202-007

218

50 (22,9)

17,5 ; 29,1

121 (55,5)

48,6 ; 62,2

4,1

2,8 ; 4,3

8,6

7,6 ; 9,6

IMCL

CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7 ; 22,3

84 (60,9)

52,2 ; 69,1

2,9

2,6 ; 4,1

8,4

7,2 ; 10,3

Cetuximab

EMR

62 202-007

111

12 (10,8)

5,7 ; 18,1

36 (32,4)

23,9 ; 42,0

1,5

1,4 ; 2,0

6,9

5,6 ; 9,1

IC = intervalle de confiance, DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, survie sans progression.

L'efficacité de lassociation du cetuximab et de lirinotécan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans lessai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale na été démontrée (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Patients présentant une diminution de l'activité d'UGT1A1 :

Patients présentant une activité réduite de I'UGT1A1 :

L'UDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dans l'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien n'a été établi entre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par l'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécan chez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients n'a pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilité clinique du génotypage de l'UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de lirinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Distribution

Chez les 60 patientes de létude de phase I traités par perfusion de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines, le volume de distribution à létat déquilibre (Vss) : 157 L /m2

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est denviron 65 % pour lirinotécan et de 95 % pour le SN 38.

Biotransformation

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le C14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

·lhydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose dirinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

·loxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de lacide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de lamine primaire) (voir rubrique 4.5).

Lirinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par lAPC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

Elimination

Au cours dune étude de phase I menée chez 60 patients traités par perfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, lirinotécan a montré un profil délimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance dirinotécan est diminuée denviron 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² dirinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

Linéarité/non-linéarité

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints dun cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas dadministration différents, au cours dessais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans létude de phase I. Toutes les études ont montré que lexposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec lirinotécan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou lintensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec lirinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

L'irinotécan s'est avéré être tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l'homme. Chez le rat, une diminution de la fertilité a été observée chez les ratons nés d'animaux traités et présentant des anomalies externes. Il n'en a pas été de même chez les ratons morphologiquement normaux. Chez des rattes gravides, il s'est produit une diminution du poids du placenta et, chez leur descendance, une diminution de la viabilité ftale et une augmentation des troubles du comportement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sorbitol E420, acide lactique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Solution pour perfusion :

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 25°C, à labri de la lumière.

Toutefois dun point de vue microbiologique, si la méthode douverture et de dilution nexclut pas le risque de contamination microbienne le produit doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de lutilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans lemballage d'origine à labri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Flacon de 2 ml (verre brun de type I) dirinotécan (40 mg/2 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 5 ml (verre brun de type I) dirinotécan (100 mg/5 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 15 ml (verre brun de type I) dirinotécan (300 mg/15 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 25 ml (verre brun de type I) dirinotécan (500 mg/25 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Comme tous les agents antinéoplasiques, lirinotécan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable dutiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution dirinotécan à diluer ou à perfuser, laver immédiatement et soigneusement à leau et au savon.

En cas de contact dune muqueuse avec la solution dirinotécan à diluer ou à perfuser, rincer immédiatement à leau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution dirinotécan pour perfusion doit être préparée de façon aseptique.

En cas de présence dun précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

A laide dune seringue appropriée, prélever dans le(s) flacon(s) la quantité voulue de solution dirinotécan en veillant à respecter les conditions dasepsie. Diluer ensuite cette solution dirinotécan dans une poche ou un flacon de perfusion de 100 à 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), soit une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml). La solution pour perfusion doit être rigoureusement mélangée par rotation manuelle afin dobtenir une concentration entre 4,62 mg/ml et 0,81 mg/ml.

Administrer par perfusion IV.

Elimination des déchets

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 574 428 3 5 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 1.

·34009 574 430 8 5 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 5.

·34009 574 431 4 6 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 10.

·34009 574 432 0 7 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 20.

·34009 574 433 7 5 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 1.

·34009 574 434 3 6 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 5.

·34009 574 436 6 5 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 10.

·34009 574 437 2 6 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 20.

·34009 575 781 9 0 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 1.

·34009 575 782 5 1 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 5.

·34009 575 783 1 2 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 10.

·34009 575 784 8 0 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 20.

·34009 575 785 4 1 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 1.

·34009 575 786 0 2 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 5.

·34009 575 787 7 0 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 10.

·34009 575 788 3 1 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 03/12/2018

Dénomination du médicament

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01XX19

IRINOTECAN MYLAN est un médicament anticancéreux contenant comme substance active le chlorydrate dirinotécan trihydraté.

Le chlorydrate dirinotécan trihydraté interfère avec la croissance et la propagation des cellules cancéreuses dans lorganisme.

IRINOTECAN MYLAN est indiqué en association avec dautres médicaments dans le traitement des patients présentant un cancer du côlon ou du rectum avancé ou métastatique.

IRINOTECAN MYLAN peut être utilisé seul chez les patients atteints de cancer du côlon ou du rectum métastatique dont la maladie a récidivé ou progressé après un traitement initial à base de 5-fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion?  

Vous ne devez pas utiliser IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous avez une maladie inflammatoire chronique de lintestin et/ou une obstruction intestinale

·si vous êtes allergique à lirinotecan hydrochloride trihydrate ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 « Contenu de lemballage et autres informations. »).

·si vous êtes une femme qui allaite (voir rubrique 2)

·si votre bilirubinémie est supérieure à 3 fois la limite supérieure normale,

·si vous avez une insuffisance médullaire sévère,

·si votre état de santé général est mauvais (votre indice fonctionnel OMS >2)Si vous prenez ou avez récemment pris du millepertuis (un extrait végétal contenant de lhypericum),

·Si vous prenez ou avez récemment pris des vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et durant les 6 mois après larrêt de la chimiothérapie,

Si vous recevez IRINOTECAN MYLAN en association avec dautres médicaments, assurez-vous de lire également la notice des autres médicaments afin de prendre connaissance des contre-indications relatives à ces médicaments.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant dutiliser IRINOTECAN MYLAN.

Faites particulièrement attention avec IRINOTECAN MYLAN. Lutilisation dIRINOTECAN MYLAN doit se limiter aux unités spécialisées dans ladministration de chimiothérapie cytotoxique et il doit être administré uniquement sous la supervision dun médecin expérimenté dans lutilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Diarrhée

IRINOTECAN MYLAN est susceptible de provoquer des diarrhées pouvant être sévères dans certains cas. Cela peut commencer quelques heures ou quelques jours après la perfusion du médicament. Si elle nest pas traitée, elle peut entrainer une déshydratation et de graves déséquilibres chimiques pouvant être mortels. Votre médecin vous prescrira un médicament destiné à prévenir ou contrôler cet effet indésirable. Assurez-vous de vous procurer immédiatement le médicament, afin que vous puissiez lavoir chez vous quand vous en avez besoin.

Prenez le médicament en suivant lordonnance aux premiers signes de selles liquides ou fréquentes

Buvez abondamment de leau et (ou) des boissons salées (eau pétillantes, soda ou bouillon)

Contactez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous avez toujours une diarrhée, en particulier si celle-ci dure plus de 24h ou si vous êtes pris détourdissements, de vertiges ou dévanouissement.

Neutropénie (diminution de certains globules blancs)

Ce médicament peut diminuer le nombre de globules blancs dans votre sang, généralement dans les semaines suivant ladministration du médicament.

Ce médicament peut augmenter le risque de survenue dune infection. Contactez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous présentez tout signe dinfection, tel que de la fièvre (température supérieure ou égale à 38 °C), des frissons, des douleurs au moment duriner, une toux nouvelle, ou la production dexpectorations. Evitez de vous trouver à proximité de personnes malades ou présentant des infections. Avertissez immédiatement votre médecin dès lapparition de tout signe dinfection.

Contrôle sanguin

Votre médecin vous fera subir des analyses sanguines avant et après le traitement, afin de contrôler les effets du médicament sur le nombre de cellules dans votre sang ou sur la composition chimique de votre sang. En fonction des résultats des analyses, il est possible que vous ayez besoin de médicaments pour traiter les éventuels effets. Il est possible que votre médecin ait besoin de réduire ou de retarder la prochaine dose de ce médicament, ou même darrêter complètement le traitement. Veillez à vous rendre à tous vos rendez-vous de consultations avec votre médecin ou danalyses de laboratoire.

Ce médicament est susceptible de diminuer le nombre de plaquettes dans votre sang dans les semaines suivant son administration, ce qui peut augmenter votre risque de saignement. Adressez-vous à votre médecin avant de prendre des médicaments ou des compléments pouvant affecter laptitude de votre organisme à arrêter le saignement, tels que laspirine ou les médicaments contenant de laspirine, de la warfarine ou de la vitamine E. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez des ecchymoses, saignements inhabituels, ou des saignements tels que saignements de nez, saignements des gencives lorsque vous vous brossez les dents, ou des selles noires et goudronneuses.

Nausées et vomissements

Vous pouvez présenter des nausées et des vomissements le jour de ladministration du médicament ou dans les premiers jours qui suivent. Votre médecin pourra vous prescrire un médicament avant votre traitement pour prévenir les nausées et vomissements. Votre médecin vous prescrira probablement des médicaments antiémétiques que vous pourrez prendre chez vous. Faites-en sorte de garder ces médicaments à disposition en cas de besoin. Contactez votre médecin si vous êtes dans lincapacité de prendre des liquides par voie orale en raison de nausées et de vomissements.

Syndrome de type cholinergique aigu

Ce médicament est susceptible daffecter la partie de votre système nerveux qui contrôle les sécrétions de lorganisme, entraînant ainsi que ce que lon appelle un syndrome cholinergique. Les symptômes peuvent inclure nez qui coule, salivation excessive, larmes excessives dans les yeux, sécrétion de sueur, bouffées congestives, crampes abdominales, et diarrhée. Avertissez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous remarquez lun de ces symptômes car il existe des médicaments pouvant aider à les contrôler.

Affection pulmonaire

Les personnes prenant ce médicament peuvent, dans de rares cas, présenter des problèmes pulmonaires graves. Informez immédiatement votre médecin en cas dapparition ou daggravation dune toux, de difficultés respiratoires et de fièvre. Il est possible que votre médecin arrête votre traitement pour soccuper de ces problèmes.

Ce médicament est susceptible daccroître le risque dapparition de caillots sanguins importants dans les veines de vos jambes ou de vos poumons et ces caillots peuvent ensuite être acheminés vers dautres parties du corps telles que les poumons ou le cerveau. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des douleurs au niveau des poumons, un essoufflement, ou un gonflement, des douleurs, des rougeurs ou une sensation de chaleur au niveau des bras ou des jambes.

Inflammation chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Contactez votre médecin si vous ressentez des douleurs au niveau du ventre et que vous êtes constipé(e), en particulier si vous avez des ballonnements et que vous avez perdu lappétit.

Radiothérapie

Si vous avez récemment reçu un traitement par radiothérapie, pelvienne ou abdominale, il est possible que vous soyez plus à risque de développer une myélosuppression (appauvrissement des cellules souches de la moelle osseuse). Parlez-en à votre médecin avant dutiliser irinotecan.

Fonction rénale

Des dysfonctionnements rénaux ont été rapportés.

Troubles cardiaques

Informez votre médecin si vous souffrez/avez souffert de maladie cardiaque ou si vous avez reçu précédemment des médicaments anticancéreux. Votre médecin vous suivra de près et il discutera avec vous de la façon dont les facteurs de risque (par exemple, tabagisme, hypertension artérielle et taux de graisses élevé) peuvent être réduits.

Troubles vasculaires

IRINOTECAN MYLAN est rarement associé à des troubles de la circulation sanguine (présence de caillots sanguins dans les vaisseaux de vos jambes et vos poumons) et ceux-ci peuvent survenir, dans de rares cas, chez des patients présentant de multiples facteurs de risque.

Autres

Ce médicament est susceptible de provoquer des plaies dans la bouche ou sur les lèvres, le plus souvent au cours des premières semaines suivant le début du traitement. Cela peut entraîner des douleurs dans la bouche, des saignements, voire des difficultés à manger. Votre médecin ou infirmier/ère peut vous suggérer des façons de les réduire, telles que modifier votre façon de manger ou de vous brosser les dents. Si besoin, votre médecin pourra vous prescrire un médicament pour soulager la douleur.

Avertissez votre médecin ou dentiste que vous prenez ce médicament si une intervention chirurgicale ou toute autre procédure dentaire est programmée.

En cas dassociation avec dautres médicaments anticancéreux pour le traitement de votre maladie, assurez-vous de lire également les notices des autres médicaments en question.

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

IRINOTECAN MYLAN est susceptible dinteragir avec plusieurs médicaments et compléments, pouvant ainsi provoquer une augmentation ou une diminution des concentrations du médicament dans votre sang. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé, ou pourriez utiliser lun des médicaments suivants :

-Médicaments utilisés pour traiter les convulsions (carbamazepine, phénobarbital, phénytoïne et fosphénytoïne)

-Médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (ketoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole)

-Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes (clarithromycine, erythromycine et telithromycine)

-Médicaments utilisés pour traiter la tuberculose (rifampicine et rifabutine)

-Millepertuis (un complément alimentaire à base de plante)

-Vaccins vivant atténués

-Médicaments utilisés pour traiter linfection par le VIH (indinavir, ritonavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, atazanavir et autres)

-Médicaments utilisés pour inhiber le système immunitaire en prévention du rejet de la greffe (cyclosporine et tacrolimus)

-Médicaments utilisés pour traiter le cancer (regorafenib, crizotinib et idelalisib)

-Antagonistes de la vitamine K (les fluidifiants du sang comme la warfarine)

-Médicaments utilisés pour détendre les muscles utilisés au cours dune anesthésie générale et dune intervention chirurgicale (suxamethonium)

-5-fluorouracile/acide folinique

-Bevacizumab (un inhibiteur de la croissance des vaisseaux sanguins)

-Cetuximab (un inhibiteur du récepteur à lEGF)

Ne commencez pas ou narrêtez pas de prendre ces médicaments pendant votre traitement par IRINOTECAN MYLAN sans en parlez dabord à votre médecin.

Ce médicament peut provoquer de graves diarrhées. Evitez de prendre des laxatifs et des émollients fécaux pendant la prise de ce médicament.

Dautres médicaments sont susceptibles dinteragir avec IRINOTECAN MYLAN. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si les autres médicaments, herbes et compléments que vous prenez et si la consommation dalcool peuvent provoquer des problèmes avec ce médicament

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusquà 1 mois et 3 mois respectivement après la fin de celui-ci.

Grossesse

Ce médicament peut entraîner des problèmes pour le ftus sil est pris au moment de la conception ou au cours dune grossesse. Les hommes et les femmes prenant ce médicament doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Il est important de vérifier avec votre médecin quelles sont les meilleures méthodes contraceptives à utiliser avec ce médicament. Chez les femmes enceintes, le traitement par ce médicament ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel pour la mère surpasse le risque encouru par le ftus.

Si vous êtes enceinte que vous pensez être enceinte ou que vous planifiez davoir un bébé, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.Allaitement

Aucune étude sur lallaitement na été réalisée. Néanmoins, ce médicament est susceptible de passer dans le lait maternel et daffecter le bébé. Lallaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par ce médicament.

Si vous allaitez demandez conseils à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité na été réalisée. Néanmoins, ce médicament est susceptible daffecter la fertilité. Discutez avec votre médecin du risque éventuel lié à ce médicament et des options disponibles pour préserver votre capacité à avoir des enfants.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Lattention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines est attirée sur le fait que ce médicament peut entraîner des vertiges ou des troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après ladministration du produit.

Il est possible que vous ressentiez des vertiges et/ou des troubles visuels dans les 24 heures environ suivant ladministration de ce médicament. Ne conduisez pas de véhicules ou nutilisez pas de machines si vous ressentez cet effet indésirable.

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol et du sodium

Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints dIHF ne peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pas recevoir ce médicament en raison de risque deffets indésirables graves.

Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant) présentez une IHF ou si votre enfant ne peut plus prendre daliments ou de boissons sucrées du fait de nausées, de vomissements ou deffets désagréables tels que des ballonnements, des crampes destomac ou la diarrhée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Utilisez toujours ce médicament exactement comme votre médecin vous la prescrit. Informez votre médecin si vous nêtes pas sûre.

IRINOTECAN MYLAN vous sera administré par des professionnels de santé.

Votre médecin peut vous recommander la réalisation dun test ADN avant ladministration de votre première dose dIRINOTECAN MYLAN.

Certaines personnes sont génétiquement plus susceptibles de présenter certains effets indésirables liés à ce médicament.

La quantité de IRINOTECAN MYLAN que vous allez recevoir dépend de nombreux facteurs, comme votre taille et votre poids, votre état de santé général ou autres problèmes de santé, et le type de cancer ou de maladie traité. Votre médecin déterminera la dose et le schéma dadministration de ce médicament.

IRINOTECAN MYLAN est injecté dans une veine via une voie intraveineuse (IV). Vous recevrez cette injection dans une clinique ou un environnement hospitalier. IRINOTECAN MYLAN doit être administré lentement, et la perfusion IV peut prendre 90 minutes.

Dautres médicaments destinés à prévenir les nausées, les vomissements, les diarrhées ou dautres effets indésirables pourront vous être administrés au cours de votre traitement par IRINOTECAN MYLAN. Il est possible que vous ayez besoin de continuer à utiliser ces médicaments pendant au moins un jour après votre injection de IRINOTECAN MYLAN.

Informez vos soignants en cas de sensation de brûlure, de douleurs ou de gonflement autour de laiguille IV lors de linjection de IRINOTECAN MYLAN. Si le médicament séchappe de la veine, il peut provoquer des lésions tissulaires. Si vous ressentez une douleur ou si vous remarquez des rougeurs ou un gonflement au niveau du site de perfusion IV pendant ladministration de IRINOTECAN MYLAN, avertissez immédiatement votre professionnel de santé.

Il existe actuellement plusieurs schémas thérapeutiques recommandés pour IRINOTECAN MYLAN. Il est habituellement administré soit une fois toutes les 3 semaines (IRINOTECAN MYLAN administré seul) soit une fois toutes les 2 semaines (IRINOTECAN MYLAN administré en association avec une chimiothérapie 5-FU/AF). La dose dépendra de plusieurs facteurs, notamment le schéma dadministration du traitement, votre taille, votre âge et état de santé général, le nombre de cellules dans votre sang, la façon dont votre foie fonctionne, si vous avez été irradié(e) au niveau de labdomen/du bassin, et si vous avez présenté tout effet indésirable tel que la diarrhée.

Seul votre médecin pourra évaluer la durée de votre traitement.

Si vous avez utilisé plus dIRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû :

Demandez une aide médicale durgence. Les symptômes de surdosage peuvent inclure certains des effets indésirables graves listés dans cette notice.Si vous oubliez dutiliser IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Si vous manquez un rendez-vous pour votre injection de IRINOTECAN MYLAN, contactez votre médecin pour obtenir des instructions à ce sujet.Si vous arrêtez dutiliser IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

·Certains effets indésirables peuvent être graves. Vous devez immédiatement contacter votre médecin si vous ressentez lun des effets indésirables graves suivant (voir rubrique 2).

·Demandez une aide médicale durgence si vous présentez lun des signes dune réaction allergique suivants: urticaire, difficultés à respirer, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.

-Diarrhée (voir rubrique 2)

-Diarrhée précoce : survenant dans les 24 heures suivant ladministration du médicament, accompagnée de symptômes tels que nez qui coule, salivation augmentée, yeux larmoyants, sécrétion de sueur, bouffées congestives, crampes abdominales. (Cela peut se produire lors de ladministration du médicament. Si tel est le cas, avertissez tout de suite votre professionnel de santé. Un médicament pourra vous être administré pour stopper et/ou amoindrir cet effet indésirable précoce).

-Diarrhée tardive : survenant plus de 24 heures après ladministration du médicament. En raison du risque de déshydratation et de déséquilibres électrolytiques relatif à la diarrhée, il est important de rester en contact avec les professionnels de santé en vue dinstaurer une surveillance et dobtenir des conseils au sujet du traitement et des modifications du régime alimentaire.

·Parlez à votre médecin ou infirmier/ère si vous ressentez lun des symptômes suivants

Symptômes

Frequence* de survenue en monotherapie

Frequence de survenue en association

Nombre anormalement faible de globules blancs, qui pourrait vous exposer à un risque accru dinfection

Très fréquent

Très fréquent

Faible nombre de globules rouges provoquant fatigue et essoufflement

Très fréquent

Très fréquent

Diminution de lappétit

Très fréquent

Très fréquent

Syndrome cholinergique (voir rubrique « avertissements et précautions »)

Très fréquent

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Très fréquent

Douleurs abdominales

Très fréquent

fréquent

Perte de cheveux (réversible)

Trèsfréquent

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Très fréquent

Fièvre

Très fréquent

fréquent

Sensation de faiblesse et manque dénergie

Très fréquent

Très fréquent

Faible nombre de plaquettes (cellules sanguines qui aident à la coagulation) pouvant provoquer des ecchymoses (« bleus ») ou des saignements

fréquent

Très fréquent

Valeurs anormales des tests de la fonction hépatique

fréquent

Très fréquent

Infection

fréquent

fréquent

Faible nombre de globules blancs avec fièvre

fréquent

fréquent

Difficultés pour évacuer les selles

fréquent

fréquent

Valeurs anormales des tests de la fonction rénale

fréquent

Fréquence indéterminée

·* Très fréquent: pouvant affecter plus de 1 personne sur 10

· Fréquent: pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10

·Fréquence indéterminée: la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles

-Diarrhée sévère, persistante ou sanglante pouvant être associée à des douleurs à lestomac ou une fièvre causée par une bactérie appelée Clostridium difficile.

-Infection du sang

-Infections fongiques

-Infections virales

-Déshydratation (causée par la diarrhée et les vomissements)

-Sensations vertigineuses, rythme cardiaque rapide et peau pâle (une maladie appelé hypovolémie)

-Réactions allergiques

-Troubles de la parole temporaires survenant pendant et peu après le traitement

-Picotements et fourmillements

-Pression artérielle élevée (pendant ou après linjection)

-Problèmes cardiaques*

-Maladies pulmonaires provoquant un sifflement respiratoire et un essoufflement (voir rubrique 2)

-Hoquet

-Occlusion intestinale

-Elargissement du côlon

-Saignements dans les intestins

-Inflammation du gros intestin

-Résultats danalyse anormaux

-Perforation de lintestin

-Stéatose hépatique

-Réactions cutanées

-Réactions au site de perfusion

-Baisse du potassium dans le sang

-Baisse du sodium dans le sang principalement liée à la diarrhée et aux vomissements

-Crampes musculaires

-Dysfonctionnement rénal*

-Hypotension*

·* Ces événements ont été observés peu fréquemment chez les patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou des infections du sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN MYLAN 20 MG/ML, SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

A conserver dans lemballage dorigine à labri de la lumière.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon ou la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/mL) ou une solution de glucose à 5% (50 mg/mL), la stabilité chimique et physique en cours dutilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C et à 25°C, à labri de la lumière.

Sur le plan microbiologique, si la méthode douverture et de dilution nexclut pas le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation en cours dutilisation sont de la responsabilité de lutilisateur.

Ne pas utiliser ce médicament si un précipité est visible dans les flacons ou après la dilution ; le produit doit être éliminé conformément aux procédures en vigueur pour les agents cytotoxiques.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

·La substance active est : chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté, équivalent à 34,66 mg dirinotécan.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté, équivalent à 86,65 mg dirinotécan.

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté, équivalent à 259,95 mg dirinotécan.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté, équivalent à 433,25 mg dirinotécan.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg dirinotécan.

·Les autres composants sont :

Sorbitol E420, acide lactique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Quest-ce que IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion. La solution est limpide.

Flacons (verre brun de type I) de 2 ml ou 5 ml ou 15 ml ou 25 ml de solution avec un bouchon caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîte de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  

GP PHARM

POLIGON INDUSTRIAL ELS VINYETS

ELS FOGARS

08777 SANT QUINTI DE MEDIONA (BARCELONA)

ESPAGNE

OU

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

OU

VIANEX S.A. PLANT C

16TH KM MARATHONOS AVE

PALLINI ATTIKI 15351

GRECE

OU

MYLAN S.p.A.

VIALE DELL INNOVAZIONE, 3

20126 MILANO (MI)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Instruction pour lutilisation/manipulation, la préparation et lélimination du matériel lié à lutilisation dIrinotécan, solution à diluer pour perfusion.

UTILISATION/MANIPULATION

Comme tous les agents antinéoplasiques, Irinotécan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable dutiliser des lunettes de protection, des masques et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, laver IMMEDIATEMENT et soigneusement à leau et au savon.

En cas de contact dune muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer IMMEDIATEMENT à leau.

PREPARATION DE LA SOLUTION A PERFUSER

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution dirinotécan doit être préparée de façon aseptique.

En cas de présence dun précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

Ne pas utiliser IRINOTECAN MYLAN, si vous remarquez des signes de détérioration, quels quils soient.

Prélever aseptiquement la quantité requise d'irinotécan dans le flacon avec une seringue étalonnée et l'injecter dans une poche ou un flacon à perfusion de 250 ml contenant soit du chlorure de sodium à 0,9 %, soit du glucose à 5 %. La perfusion doit ensuite être soigneusement mélangée par rotation manuelle. Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/mL) ou une solution de glucose à 5% (50 mg/mL), la stabilité chimique et physique en cours dutilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C et à 25°C, à labri de la lumière.

Sur le plan microbiologique, si la méthode douverture et de dilution nexclut pas le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation en cours dutilisation sont de la responsabilité de lutilisateur.

La perfusion d'irinotécan doit être passée dans une veine périphérique ou centrale.

L'irinotécan ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de moins de 30 minutes ou de plus de 90 minutes.

Elimination

Tout matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être éliminés conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques.

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