IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion


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source: ANSM - Mis à jour le : 29/08/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.......... 20,00 mg

Equivalent à irinotécan.............. 17,33 mg

Pour 1 ml de solution

2 ml contiennent 40 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (40 mg/2 ml).

5 ml contiennent 100 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (100 mg/5 ml).

15 ml contiennent 300 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (300 mg/15 ml).

25 ml contiennent 500 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (500 mg/25 ml).

Excipient à effet notoire : sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide.

Le pH de la solution à diluer pour perfusion est de 3,0 à 4,0 et losmolarité est de 265 à 320 mosmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L'irinotécan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

·en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

L'irinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), nayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à base dirinotécan (voir rubrique 5.1).

L'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectalmétastatique L'irinotécan en association avec la capécitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Réservé à l'adulte.

La solution dirinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients prétraités

La posologie recommandée est de 350 mg/m2 administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1) :

·irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m2 dirinotécan en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration de lirinotécan administré en association avec le cetuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotécan. L'irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la section 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Ajustements posologiques

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·toxicité hématologique: neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de doses du cétuximab, administré en association avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale dirinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m².

·Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 200 mg/m².

·Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN : lirinotécan est contre indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

·Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l'irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, lirinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et lefficacité de lirinotécan chez les enfants nont pas encore été établies. Aucune donnée nest disponible.

Mode dadministration

Précautions à prendre avant la manipulation ou ladministration du médicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

·Allaitement (voir rubriques 4.6).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

·Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d'utilisation de cetuximab, de bevacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de lirinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Étant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de lirinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2 (ou un indice de KARNOFSKY < 50),

·dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque lirinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de lirinotécan à tout moment de l'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de lirinotécan. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale, ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où lirinotécan a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré lirinotécan de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni moins de 12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de Grades 3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevée chez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdominale préalable par rapport à ceux qui nen avaient pas eue. Les patients dont les taux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dL ont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies de Grade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par lirinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles <1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration dirinotécan et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.

Lirinotécan ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration dirinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés.

Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis, et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après la perfusion dirinotécan, ils seraient liés à lactivité anticholinestérase du composé parent de lirinotécan et sont attendus avec une survenue plus fréquente lors de ladministration de doses supérieures dirinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures dirinotécan.

Troubles respiratoires

La pneumopathie interstitielle avec infiltration pulmonaire est peu fréquente sous irinotécan. La pneumopathie interstitielle diffuse peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par lirinotécan.

Extravasation

Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par lirinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie ou de lazotémie ont été observées. Il y a eu des cas dinsuffisances rénales aiguës. Ces évènements ont généralement été attribués à des complications dinfections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés.

Radiothérapie

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale ont un risque accru de myélosuppression après administration dirinotécan. Les médecins devront être prudents lors du traitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue (par ex >25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant initiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuvent être applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par l'irinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou d'autres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d'exercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

Lirinotécan a rarement été associé à des évènements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples en plus du néoplasme sous-jacent.

Autres

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace, pendant et respectivement jusquà 1 mois et 3 mois après le traitement L'irinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante à de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccin antiamarile : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, le métabolite actif de lirinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée. En conséquence, le millepertuis ne doit pas être administré avec lirinotécan.

+ Vaccins vivants atténués : Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ladministration concomitante de vaccins vivants atténués durant le traitement par irinotécan et pendant 6 mois après larrêt du traitement de chimiothérapie est contre-indiquée. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Ladministration concomitante dirinotécan avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de lirinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de lUGT1A1 : (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne) :

Risque de réduction de lexposition à lirinotécan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieurs études ont montré que ladministration concomitante dantiépileptiques inducteurs de CYP3A entraîne une exposition réduite à lirinotécan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Les effets de tels anti-convulsivants se sont traduits par une diminution de 50 % ou plus de lASC de SN-38 et SN-38G. En plus de linduction des enzymes du CYP3A4, laugmentation de la glucuronidation et de lexcrétion biliaire peut jouer un rôle dans la réduction de lexposition à lirinotécan et ses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : risque dexacerbation des convulsions résultant de la diminution de labsorption digestive de la phénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, érythromycine, télithromycine) :

Une étude a montré que ladministration concomitante de kétoconazole, comparée à lirinotécan seul, a entraîné une diminution de 87 % de lASC de lAPC et une augmentation de 109 % de lASC de SN-38.

Inhibiteurs de lUGT1A1 : (par ex. atazanavir, kétoconazole, régorafénib)

Risque daugmentation de lexposition systémique au SN-38, le métabolite actif de lirinotécan. Les médecins doivent en tenir compte si lassociation ne peut être évitée.

Autres inhibiteurs du CYP3A4 : (par ex. crizotinib, idélalisib)

Risque daugmentation de la toxicité de lirinotécan en raison dune diminution du métabolisme de lirinotécan par le crizotinib ou lidélalisib.

Précautions demploi

Antagonistes de la vitamine K : risque accru dhémorragies et dévénements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si des antagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de lINR (International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

Associations à prendre en compte

Agents immunosuppresseurs : (par ex. Ciclosporine, Tacrolimus) : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Agents bloquants neuromusculaires : l'interaction entre lirinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait de lactivité anticholinestérase de lirinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non dépolarisants peut être antagonisé.

Autres associations

5-fluorouracile /acide folinique : ladministration concomitante de 5-fluorouracile/dacide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Bévacizumab : les résultats dune étude dinteraction médicamenteuse dédiée nont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de lirinotécan et de son métabolite actif SN-38. Cependant, cela nexclut pas une augmentation de la toxicité en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

Cétuximab : Linfluence de lirinotécan sur le profil de tolérance du cetuximab, et vice-versa, n'a pas été mis en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser une contraception efficace alors quils reçoivent de lirinotécan, et ce jusquà 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de lirinotécan chez la femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vu des résultats des études chez l'animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, lirinotécan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s'avère indispensable (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de lirinotécan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par lirinotécan (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet de l'irinotécan sur la fertilité chez l'homme. Chez l'animal, les effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité a été documentée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Lirinotécan a une influence modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration du produit et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  

ESSAIS CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sont présentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans les autres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancer colorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥ 1/10) sont la diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les troubles hématologiques dont la neutropénie, lanémie et la thrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été très fréquemment observé.

Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et dautres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de lirinotécan. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHERAPIE

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration dirinotécan ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), et très rare (< 1/10000).

Effets indésirables rapportés avec lirinotécan en monothérapie (350 mg/m2 toutes les 3 semaines)

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Thrombocytopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Pyrexie

Très fréquent

Asthénie

Investigations

Fréquent

Augmentation de la créatininémie

Fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Fréquent

Augmentation de la bilirubine sanguine

Fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion dIrinotecan.

Nausées et vomissements

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

Constipation

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

Neutropénie

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) et ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités par monothérapie.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie. Le lien de causalité dû à lirinotécan n'est pas clairement établi.

Pyrexie

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins des transaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie est observée chez 7,3% des patients.

EN ASSOCIATION

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent l'irinotécan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme dermatite acnéïforme chez 88% des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables de l'irinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

·Très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ;

·Fréquents, tous grades : hypersensibilité, ischémie myocardique/ infarctus ;

·Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

·Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus.

Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Lhypertension de Grade 3 était la principale toxicité significative liée à lajout du bévacizumab au bolus Irinotécan/5-FU/FA. De plus, il y a eu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de Grade 3/4 avec lassociation par rapport aux patients recevant le bolus irinotécan/5-FU/FA seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

Lirinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans le cancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent une survenue très fréquente deffets indésirables de Grades 3 ou 4 selon les critères NCI, possiblement ou probablement liés au sein des classes de systèmes dorganes MedDRA suivants : affections hématologiques et du système lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peau et du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ou probablement liés à ladministration de lirinotécan et ont été rapportés chez 145 patients traités par lirinotécan en association avec 5-FU/AF administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Effets indésirables rapportés avec lirinotécan en association (schéma de 180 mg/m2 toutes les 2 semaines)

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Thrombocytopénie

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Pyrexie

Investigations

Très fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Très fréquent

Augmentation de la bilirubine sanguine

Très fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Description de certains effets indésirables (en association)

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Nausées et vomissements

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).

Constipation

Une constipation relative à lirinotécan et/ou au lopéramide est observée chez 3,4% des patients traités.

Neutropénie

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (< 50000 mm3).

Syndrome cholinergique aigu :

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 1,4% des patients traités par association.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités par association. Le lien de causalité dû à lirinotécan n'est pas clairement établi.

Pyrexie sans infection

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 6,2% des patients traités par association.

Examens biologiques

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVEC LIRINOTECAN EN SCHEMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportés dans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, trouble anorectal, candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, troubles de la démarche, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infection du tractus urinaire, douleur à la poitrine, gamma-glutamyltransférase augmentée, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affections cardiovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) et évènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie artérielle périphérique, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mort soudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sont pas connues (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Terme préférentiel

Infections et infestations

·Colite pseudomembraneuse dont un cas documenté au niveau bactériologique (Clostridium difficile)

·Sepsis

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Thrombocytopénie avec anticorps anti-plaquettaires

Affections du système immunitaire

·Hypersensibilité

·Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Déshydratation (en raison de la diarrhée et des vomissements)

·Hypovolémie

Affections du système nerveux

·Trouble de la parole généralement transitoire en nature, dans certains cas, lévènement a été attribué au syndrome cholinergique observé pendant ou peu de temps après la perfusion dirinotécan

·Paresthésie

·Contractions musculaires involontaires

Affections cardiaques

·Hypertension (pendant ou après la perfusion)

·Collapsus cardio-vasculaire*

Troubles vasculaires

·Hypotension*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·Pneumopathie interstitielle diffuse se présentant comme une infiltration pulmonaire, peu fréquente pendant la thérapie avec irinotécan ; des effets précoces tels que des dyspnées ont été rapportés (voir rubrique 4 .4).

·Dyspnée (voir rubrique 4.4)

·Hoquets

Affections gastro-intestinales

·Obstruction intestinale

·Iléus : des cas diléus sans colite préalable ont aussi été rapportés

·Mégacolon

·Hémorragie gastro-intestinale

·Colite, dans certains cas, la colite est compliquée dulcération, de saignement, dun iléus ou dune infection

·Typhlite

·Colite ischémique

·Colite ulcéreuse

·Enzymes pancréatiques augmentées symptomatique ou asymptomatique

·Perforation intestinale

Troubles hépatobiliaires

·Stéatohépatite

·Stéatose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Réaction cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·Crampes

Affections du rein et des voies urinaires

·Dysfonctionnement rénal et insuffisance rénale aiguë généralement chez les patients chez qui survient une infection et/ou de volume faible en raison de toxicités gastro-intestinales sévères*

·Insuffisance rénale*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

·Réaction au site de perfusion

Investigations

·Amylase augmentée

·Augmentation de la lipase

·Hypokaliémie

·Hyponatrémie principalement liée à la diarrhée et aux vomissements

·Transaminases augmentées (i.e. ASAT et ALAT) en labsence de métastases hépatiques progressives très rarement rapportées

*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou un sepsis.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères.

Prise en charge

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par Irinotécan.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I, code ATC : L01XX19 (L: anticancéreux et immunosuppresseur)

Mécanisme daction

Données précliniques

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de lirinotécan thécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec l'acide folinique et le 5-fluorouracile :

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d'administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de lirinotécan à la dose de 180 mg/m2 une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m2 en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m2 en bolus suivi par 600 mg/m2 en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de lirinotécan à la dose de 80 mg/m2 est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m2 en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m2 en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de lirinotécan a été évaluée chez 198 patients.

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

irinotécan + 5FU/AF

5FU/AF

irinotécan + 5FU/AF

5FU/AF

irinotécan + 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à progression (mois)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

réponses (mois)

p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

réponses et des

stabilisations (mois)

p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

jusqu'à échec du

traitement (mois)

p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

médiane

(mois)

p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracile

AF: acide folinique

NS: non significatif

*: sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4% chez les patients traités par lirinotécan en association avec 5FU/AF et 25,6% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par lirinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe lirinotécan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association bien que non significative, montrant que lirinotécan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bévacizumab :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bévacizumab en association à une chimiothérapie lirinotécan/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). L'addition du bévacizumab à l'association lirinotécan /5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant :

AVF2107g

Groupe 1

IFL + placebo

Groupe 2

IFL + Avastina

Nombre de patients

411

402

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)

14,29 16,99

18,46 24,18

Risque relatif b

0,660

p

0,00004

Survie sans progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

p

< 0,0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2 - 39,6

39,9 49, 8

p

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e75e percentile (mois)

4,7 11,8

6,7 15,0

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

En association avec le cétuximab

EMR 62 202-013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Population totale

Patients avec gène KRAS de type sauvage

Variable/ statistique

Cétuximab

plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cétuximab

plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (IC 95%)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

Valeur de p

0.0038

0.0025

PFS

Hazard Ratio (IC 95%)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

Valeur de p

0.0479

0.0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

En association avec la capécitabine

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. Huit-cent-vingt (820) patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1).

Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 -8,3 mois; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab: capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à l'oxaliplatine et au bevacizumab: capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique :

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de lirinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phase III

irinotécan versus soins palliatifs

irinotécan versus 5FU

irinotécan n=183

Soins palliatifs

n= 90

p

irinotécan n=127

5FU

n=129

p

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5*

26,7

p=0,03

Survie à 1 an (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA: Non Applicable

*: différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan

Le cetuximab, en association avec l'irinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l'association.

EMR 62 202-007: cette étude randomisée a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02-9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cétuximab + irinotécan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cétuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

L'efficacité de l'association du cetuximab et de l'irinotécan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1 :

L'UDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dans l'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m²). Aucun lien n'a été établi entre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par l'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécan chez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients n'a pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilité clinique du génotypage de l'UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion, à la dose recommandée de 350 mg/m² étaient respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, et les valeurs moyennes de laire sous la courbe (ASC) étaient respectivement de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Distribution

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec un schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 l/m².

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques était d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

Biotransformation

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le médicament marqué au carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent, chacune, au moins 12 % de la dose :

·l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan).

Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.

·L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoïque) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) (voir rubrique 4.5).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glucuronidé et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

Elimination

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne était de 15 l/h/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, était de 12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

Linéarité/non-linéarité

Une analyse pharmacocinétique de population de lirinotécan a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec lirinotécan (par ex., leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) à la molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan et de son métabolite SN-38 en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement. Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec lirinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée.

Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

L'irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l'homme. Chez le rat, les petits, nés d'animaux traités, ayant des anomalies externes ont montré une diminution de la fertilité. Cela n'a pas été relevé chez les petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution du poids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité ftale et une augmentation des anomalies de comportement de la progéniture ont été notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sorbitol, acide lactique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En labsence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C. A conserver à labri de la lumière.

Après ouverture :

Après reconstitution dans du chlorure de sodium 0,9% ou du glucose 5%, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante et 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 ml dans un flacon de 6 ml (verre brun), avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boîte de 1 flacon.

5 ml dans un flacon de 6 ml (verre brun), avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boîte de 1 flacon.

15 ml dans un flacon de 20 ml (verre brun), avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boîte de 1 flacon.

25 ml dans un flacon de 30 ml (verre brun), avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Comme tous les agents antinéoplasiques, lirinotécan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution dIRINOTECAN KABI POUR PERFUSION DOIT ÊTRE PRÉPARÉE DE FAÇON ASEPTIQUE (voir rubrique 6.3).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution dirinotécan en veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9%, soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 575 149 0 7 : 2 ml dans un flacon de 6 ml (verre brun) avec suremballage protecteur ; boîte de 1

·34009 575 150 9 6 : 5 ml dans un flacon de 6 ml (verre brun) avec suremballage protecteur; boîte de 1

·34009 576 797 6 7 : 15 ml dans un flacon de 20 ml (verre brun) avec suremballage protecteur; boîte de 1

·34009 576 798 2 8 : 25 ml dans un flacon de 30 ml (verre brun) avec suremballage protecteur; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 29/08/2018

Dénomination du médicament

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate dirinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant dutiliser IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

IRINOTECAN KABI est un médicament anticancéreux contenant comme substance active le chlorydrate dirinotécan trihydraté.

Le chlorydrate dirinotécan trihydraté interfère avec la croissance et la propagation des cellules cancéreuses dans lorganisme. IRINOTECAN KABI est indiqué en association avec dautres médicaments dans le traitement des patients présentant un cancer du côlon ou du rectum avancé ou métastasique.

IRINOTECAN KABI peut être utilisé seul, chez les patients atteints de cancer du côlon ou du rectum métastatique dont la maladie a récidivé ou progressé suite à un traitement initial à base de fluorouracile

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Nutilisez jamais IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous avez une maladie inflammatoire chronique de lintestin et/ou une occlusion intestinale,

·si vous êtes allergique au chlorhydrate dirinotécan trihydraté ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),

·si vous êtes une femme qui allaite (voir rubrique 2),

·si votre taux de bilirubine est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale,

·si vous avez une insuffisance médullaire sévère,

·si votre état de santé général est mauvais (indice fonctionnel OMS supérieur à 2),

·si vous prenez ou avez récemment pris du millepertuis (extrait végétal contenant de lHypericum),

·si vous avez ou avez récemment pris des vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et durant les 6 mois après avoir arrêté la chimiothérapie

Si vous recevez IRINOTECAN KABI en association avec dautres médicaments, veuillez vous assurer de lire également la notice des autres médicaments afin de prendre connaissance des contre-indications relatives à ces médicaments.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant dutiliser IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Lutilisation dIRINOTECAN KABI doit se limiter aux unités spécialisées dans ladministration de chimiothérapies cytotoxiques et il doit être administré sous la supervision dun médecin expérimenté dans lutilisation de chimiothérapies anticancéreuses

Diarrhée

IRINOTECAN KABI est susceptible de provoquer une diarrhée, pouvant savérer sévère dans certains cas. Une diarrhée peut apparaître quelques heures ou quelques jours suivant la perfusion du médicament. Si elle nest pas traitée, elle peut entraîner une déshydratation et de graves déséquilibres chimiques, pouvant être potentiellement mortels. Votre médecin vous prescrira un médicament destiné à prévenir ou contrôler cet effet indésirable. Assurez-vous de vous procurer immédiatement le médicament, afin que vous puissiez lavoir chez vous quand vous en avez besoin.

·Prenez le médicament en suivant lordonnance aux premiers signes de selles liquides ou fréquentes.

·Buvez abondamment de l'eau et (ou) des boissons salées (eau gazeuse, soda ou bouillon).

Contactez votre médecin ou infirmier/ère si vous avez toujours une diarrhée, en particulier si celle-ci dure plus de 24 heures, ou si vous êtes pris détourdissements, de vertiges ou dévanouissement.

Neutropénie (diminution de certains globules blancs)

Ce médicament peut diminuer le nombre de globules blancs dans votre sang, généralement dans les semaines suivant ladministration du médicament, ce qui peut augmenter le risque de survenue dune infection. Contactez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous présentez tout signe dinfection, tel que de la fièvre (température supérieure ou égale à 38 °C), des frissons, des douleurs au moment duriner, une toux nouvelle, ou la production dexpectorations. Evitez de vous trouver à proximité de personnes malades ou présentant des infections. Avertissez immédiatement votre médecin dès lapparition de tout signe dinfection.

Contrôle sanguin

Votre médecin vous fera subir des analyses sanguines avant et après le traitement, afin de contrôler les effets du médicament sur le nombre de cellules dans votre sang ou sur la composition chimique de votre sang. En fonction des résultats des analyses, il est possible que vous ayez besoin de médicaments pour traiter les éventuels effets. Il est possible que votre médecin ait besoin de réduire ou de retarder la prochaine dose de ce médicament, ou même darrêter complètement le traitement. Veillez à vous rendre à tous vos rendez-vous de consultations avec votre médecin ou danalyses de laboratoire.

Ce médicament est susceptible de diminuer le nombre de plaquettes dans votre sang dans les semaines suivant son administration, ce qui peut augmenter votre risque de saignement. Adressez-vous à votre médecin avant de prendre des médicaments ou des compléments pouvant affecter laptitude de votre organisme à arrêter le saignement, tels que laspirine ou les médicaments contenant de laspirine, de la warfarine ou de la vitamine E. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez des ecchymoses, saignements inhabituels, ou des saignements tels que saignements de nez, saignements des gencives lorsque vous vous brossez les dents, ou des selles noires et goudronneuses.

Nausées et vomissements

Vous pouvez présenter des nausées et des vomissements le jour de ladministration du médicament ou dans les premiers jours qui suivent. Votre médecin pourra vous prescrire un médicament avant votre traitement pour prévenir les nausées et vomissements. Votre médecin vous prescrira probablement des médicaments antiémétiques que vous pourrez prendre chez vous. Faites en sorte de garder ces médicaments à disposition en cas de besoin. Contactez votre médecin si vous êtes dans lincapacité de prendre des liquides par voie orale en raison de nausées et de vomissements.

Syndrome cholinergique aigu

Ce médicament est susceptible daffecter la partie de votre système nerveux qui contrôle les sécrétions de lorganisme, entraînant ainsi que ce que lon appelle un syndrome cholinergique. Les symptômes peuvent inclure nez qui coule, salivation excessive, larmes excessives dans les yeux, sécrétion de sueur, bouffées congestives, crampes abdominales, et diarrhée. Avertissez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous remarquez lun de ces symptômes car il existe des médicaments pouvant aider à les contrôler.

Troubles pulmonaires

Les personnes prenant ce médicament peuvent, dans de rares cas, présenter des problèmes pulmonaires graves. Informez immédiatement votre médecin en cas dapparition ou daggravation dune toux, de difficultés respiratoires et de fièvre. Il est possible que votre médecin arrête votre traitement pour soccuper de ces problèmes.

Ce médicament est susceptible daccroître le risque dapparition de caillots sanguins importants dans les veines de vos jambes ou de vos poumons et ces caillots peuvent ensuite être acheminés vers dautres parties du corps telles que les poumons ou le cerveau. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des douleurs au niveau des poumons, un essoufflement, ou un gonflement, des douleurs, des rougeurs ou une sensation de chaleur au niveau des bras ou des jambes.

Maladie inflammatoire chronique de lintestin et/ou occlusion intestinale

Contactez votre médecin si vous ressentez des douleurs au niveau du ventre et que vous êtes constipé(e), en particulier si vous avez des ballonnements et que vous avez perdu lappétit.

Radiothérapie

Si vous avez récemment reçu un traitement par radiothérapie, pelvienne ou abdominale, il est possible que vous soyez plus à risque de développer une myélosuppression (appauvrissement des cellules souches de la moelle osseuse). Parlez-en à votre médecin avant dutiliser lirinotécan.

Fonction rénale

Des dysfonctionnements rénaux ont été rapportés.

Troubles cardiaques

Informez votre médecin si vous souffrez/avez souffert de maladie cardiaque ou si vous avez reçu précédemment des médicaments anticancéreux. Votre médecin vous suivra de près et il discutera avec vous de la façon dont les facteurs de risque (par exemple, tabagisme, hypertension artérielle et taux de graisses élevé) peuvent être réduits.

Troubles vasculaires

Lirinotécan est rarement associé à des troubles de la circulation sanguine (présence de caillots sanguins dans les vaisseaux de vos jambes et vos poumons) et ceux-ci peuvent survenir, dans de rares cas, chez des patients présentant de multiples facteurs de risque.

Autres

Ce médicament est susceptible de provoquer des plaies dans la bouche ou sur les lèvres, le plus souvent au cours des premières semaines suivant le début du traitement. Cela peut entraîner des douleurs dans la bouche, des saignements, voire des difficultés à manger. Votre médecin ou infirmier/ère peut vous suggérer des façons de les réduire, telles que modifier votre façon de manger ou de vous brosser les dents. Si besoin, votre médecin pourra vous prescrire un médicament pour soulager la douleur.

Avertissez votre médecin ou dentiste que vous prenez ce médicament si une intervention chirurgicale ou toute autre procédure dentaire est programmée.

En cas dassociation avec dautres médicaments anticancéreux pour le traitement de votre maladie, assurez-vous de lire également les notices des autres médicaments en question.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

IRINOTECAN KABI est susceptible dinteragir avec plusieurs médicaments et compléments, pouvant ainsi provoquer une augmentation ou une diminution des concentrations du médicament dans votre sang. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser lun des médicaments suivants :

·médicaments utilisés pour traiter les convulsions tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et la fosphénytoïne ;

·médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques tels que le kétoconazole, litraconazole, le voriconazole et le posaconazole ;

·médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes tels que la clarithromycine, lérythromycine et la télithromycine ;

·médicaments utilisés pour traiter la tuberculose tels que la rifampicine et la rifabutine ;

·millepertuis (complément alimentaire à base de plantes) ;

·vaccins vivants atténués ;

·médicaments utilisés pour traiter linfection par le VIH tels que lindinavir, le ritonavir, lamprénavir, le fosamprénavir, le nelfinavir, latazanavir et autres ;

·médicaments utilisés pour supprimer le système immunitaire de lorganisme afin de prévenir le rejet des greffes tels que la ciclosporine et le tacrolimus ;

·médicaments utilisés pour traiter le cancer tels que le régorafénib, le crizotinib et lidélalisib ;

·antagonistes de la vitamine K (anticoagulant fréquent tel que la warfarine) ;

·médicaments utilisés pour détendre les muscles utilisés au cours dune anesthésie générale et dune intervention chirurgicale tels que le suxaméthonium ;

·5-fluorouracile/acide folinique ;

·bévacizumab (inhibiteur de la croissance des vaisseaux sanguins) ;

·cétuximab (inhibiteur du récepteur de lEGF).

Ne commencez pas à ou narrêtez pas de prendre tout médicament pendant votre traitement par IRINOTECAN KABI sans en avoir dabord parlé à votre médecin.

Ce médicament peut provoquer de graves diarrhées. Evitez de prendre des laxatifs et des émollients fécaux pendant la prise de ce médicament.

Dautres médicaments sont susceptibles dinteragir avec IRINOTECAN KABI. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si les autres médicaments, herbes et compléments que vous prenez et si la consommation dalcool peuvent provoquer des problèmes avec ce médicament.

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Les femmes en âge dêtre enceintes et les hommes doivent utiliser une contraception efficace, pendant et respectivement jusquà 1 mois et 3 mois après le traitement.

Grossesse

Ce médicament peut entraîner des problèmes pour le ftus sil est pris au moment de la conception ou au cours dune grossesse. Les hommes et les femmes prenant ce médicament doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Il est important de vérifier avec votre médecin quelles sont les meilleures méthodes contraceptives à utiliser avec ce médicament. Chez les femmes enceintes, le traitement par ce médicament ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel pour la mère surpasse le risque encouru par le ftus

Si vous êtes enceinte que vous pensez être enceinte ou que vous planifiez davoir un bébé, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Allaitement

Aucune étude sur lallaitement na été réalisée. Néanmoins, ce médicament est susceptible de passer dans le lait maternel, et daffecter le bébé. Lallaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par ce médicament.

Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité na été réalisée. Néanmoins, ce médicament est susceptible daffecter la fertilité. Discutez avec votre médecin du risque éventuel lié à ce médicament et des options disponibles pour préserver votre capacité à avoir des enfants.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est possible que vous ressentiez des vertiges et/ou des troubles visuels dans les 24 heures environ suivant ladministration de ce médicament. Ne conduisez pas de véhicules ou nutilisez pas de machines si vous ressentez cet effet indésirable.

IRINOTECAN KABI 20mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol.

Ce médicament contient un sucre (sorbitol). Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) souffrez d'une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients avec IHF ne peuvent pas métaboliser le fructose, ce qui peut provoquer des effets indésirables graves.

Vous devez informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant) souffrez d'IHF ou si votre enfant ne peut plus prendre d'aliments ou de boissons sucrés parce qu'il se sent malade, vomit ou a des effets désagréables tels que ballonnements, crampes d'estomac ou diarrhée.

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Toujours utiliser ce médicament exactement comme votre médecin vous la prescrit. Informer votre médecin si vous nêtes pas sûr.

IRINOTECAN KABI vous sera administré par des professionnels de la santé.

Votre médecin pourra recommander la réalisation dun test ADN avant ladministration de la première dose dIRINOTECAN KABI

Certaines personnes sont génétiquement plus susceptibles de présenter certains effets indésirables liés à ce médicament.

La quantité dIRINOTECAN KABI que vous allez recevoir dépend de nombreux facteurs, comme votre taille et votre poids, votre état de santé général ou autres problèmes de santé, et le type de cancer ou de maladie traité. Votre médecin déterminera la dose et le schéma dadministration de ce médicament.

IRINOTECAN KABI est injecté dans une veine via une voie intraveineuse (IV). Vous recevrez cette injection dans une clinique ou un environnement hospitalier. IRINOTECAN KABI doit être administré lentement, et la perfusion IV peut prendre 90 minutes.

Dautres médicaments destinés à prévenir les nausées, les vomissements, les diarrhées ou dautres effets indésirables pourront vous être administrés au cours de votre traitement par IRINOTECAN KABI. Il est possible que vous ayez besoin de continuer à utiliser ces médicaments pendant au moins un jour après votre injection dIRINOTECAN KABI.

Informez vos soignants en cas de sensation de brûlure, de douleurs ou de gonflement autour de laiguille IV lors de linjection dRINOTECAN KABI. Si le médicament séchappe de la veine, il peut provoquer des lésions tissulaires. Si vous ressentez une douleur ou si vous remarquez des rougeurs ou un gonflement au niveau du site de perfusion IV pendant ladministration dIRINOTECAN KABI, avertissez immédiatement votre professionnel de santé.

Il existe actuellement plusieurs schémas thérapeutiques recommandés pour IRINOTECAN KABI. Il est habituellement administré soit une fois toutes les 3 semaines (IRINOTECAN KABI administré seul) soit une fois toutes les 2 semaines (IRINOTECAN KABI administré en association avec une chimiothérapie 5-FU/AF). La dose dépendra de plusieurs facteurs, notamment le schéma dadministration du traitement, votre taille, votre âge et état de santé général, le nombre de cellules dans votre sang, la façon dont votre foie fonctionne, si vous avez été irradié(e) au niveau de labdomen/du bassin, et si vous avez présenté tout effet indésirable tel que la diarrhée.

Durée du traitement

Seul votre médecin peut évaluer la durée du traitement.

Si vous avez utilisé plus de IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû :

Demandez des soins médicaux durgence. Les symptômes de surdosage peuvent inclure certains des effets indésirables graves mentionnés dans cette notice

Si vous oubliez dutiliser IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Si vous manquez un rendez-vous pour votre injection dIRINOTECAN KABI, contactez votre médecin pour obtenir des instructions à ce sujet.

Si vous arrêtez dutiliser IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves. . Vous devez contacter immédiatement votre médecin si vous ressentez lun des effets indésirables graves suivants (voir rubrique 2).

Demandez des soins médicaux durgence si vous présentez lun des signes de réaction allergique suivants : urticaire ; difficultés pour respirer ; gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.

·Diarrhée (voir rubrique 2)

oDiarrhée précoce : survenant dans les 24 heures suivant ladministration du médicament, accompagnée de symptômes tels que nez qui coule, salivation augmentée, yeux larmoyants, sécrétion de sueur, bouffées congestives, crampes abdominales. (Cela peut se produire lors de ladministration du médicament. Si tel est le cas, avertissez tout de suite votre professionnel de santé. Un médicament pourra vous être administré pour stopper et/ou amoindrir cet effet indésirable précoce).

oDiarrhée tardive : survenant plus de 24 heures après ladministration du médicament. En raison du risque de déshydratation et de déséquilibres électrolytiques relatif à la diarrhée, il est important de rester en contact avec les professionnels de santé en vue dinstaurer une surveillance et dobtenir des conseils au sujet du traitement et des modifications régime alimentaire.

Contactez votre médecin ou infirmier/ère si vous ressentez lun des symptômes ci-dessous :

Symptômes

Fréquence* de survenue dans le cadre dune monothérapie

Fréquence* de survenue dans le cadre dun traitement en association

Nombre anormalement faible de globules blancs, qui pourrait vous exposer à un risque accru dinfection

Très fréquent

Très fréquent

Faible nombre de globules rouges provoquant fatigue et essoufflement

Très fréquent

Très fréquent

Diminution de lappétit

Très fréquent

Très fréquent

Syndrome cholinergique (voir « Avertissements et précautions »)

Très fréquent

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Très fréquent

Douleurs abdominales

Très fréquent

Fréquent

Chute de cheveux (réversible)

Très fréquent

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Très fréquent

Fièvre

Très fréquent

Fréquent

Sensation de faiblesse et manque dénergie

Très fréquent

Très fréquent

Faible nombre de plaquettes (cellules sanguines qui aident à la coagulation) pouvant provoquer des ecchymoses (« bleus ») ou des saignements

Fréquent

Très fréquent

Valeurs anormales des tests de la fonction hépatique

Fréquent

Très fréquent

Infection

Fréquent

Fréquent

Faible nombre de globules blancs avec fièvre

Fréquent

Fréquent

Difficultés pour évacuer les selles

Fréquent

Fréquent

Valeurs anormales des tests de la fonction rénale

Fréquent

Fréquence indéterminée

* Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

* Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) :

Fréquences indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

·Diarrhée sévère, persistante ou sanglante (pouvant être associée à des douleurs à lestomac ou une fièvre) provoquée par une bactérie appelée (Clostridium difficile).

·Infection du sang.

·Déshydratation (liée à une diarrhée ou à des vomissements.

·Sensations vertigineuses, rythme cardiaque rapide et peau pâle (une maladie appelée hypovolémie).

·Réaction allergique.

·Troubles de la parole temporaires survenant pendant ou peu après le traitement.

·Fourmillements et picotements.

·Hypertension artérielle (pendant ou après la perfusion).

·Problèmes cardiaques*.

·Maladie pulmonaire provoquant un sifflement respiratoire et un essoufflement (voir rubrique 2).

·Hoquet.

·Occlusion intestinale.

·Elargissement du côlon.

·Saignement dans les intestins.

·Inflammation du gros intestin.

·Résultats danalyse anormaux.

·Perforation de lintestin.

·Stéatose hépatique, stéatohépatite.

·Réactions cutanées.

·Réactions au site dadministration du médicament.

·Faible taux de potassium dans le sang.

·Faible taux de sel dans le sang, principalement lié à une diarrhée ou à des vomissements.

·Crampes musculaires.

·Problèmes rénaux*.

·Hypotension artérielle*.

* Ces événements ont été observés peu fréquemment chez les patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou des infections du sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver à labri de la lumière.

Après ouverture :

Après reconstitution dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24h à température ambiante et pendant 48h au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Ne pas utiliser IRINOTECAN KABI 20mg/ml, solution à diluer pour perfusion si vous remarquez des particules en solution.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

·La substance active est :

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.... 20,00 mg

Equivalent à irinotécan....... 17,33 mg

Pour 1 ml de solution

2 ml contiennent 40 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (40 mg/2 ml).

5 ml contiennent 100 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (100 mg/5 ml).

15 ml contiennent 300 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (300 mg/15 ml).

25 ml contiennent 500 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (500 mg/25 ml).

·Les autres composants sont :

Sorbitol, acide lactique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme dune solution à diluer pour perfusion. La solution est limpide.

Flacon (verre brun) de 6 ml rempli à 2 ml ou à 5 ml, de 20 ml rempli à 15 ml et de 30 ml rempli à 25 ml avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boite de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

FRANCE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

FRANCE

Fabricant  

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC

LION COURT, FARNHAM ROAD

BORDON, HAMPSHIRE

GU35ONF

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Instructions concernant la manipulation dIRINOTECAN KABI en toute sécurité destinées au personnel

Comme tous les agents antinéoplasiques, lirinotécan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser :

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution dIRINOTECAN KABI POUR PERFUSION DOIT ÊTRE PRÉPARÉE de FACON ASEPTIQUE (voir Précautions particulières de conservation).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques. A laide dune seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue dirinotécan en veillant à respecter les conditions dasepsie et linjecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9%, soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Ne pas mélanger avec d'autres médicaments.

Conservation :

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver à labri de la lumière.

Après ouverture :

Après reconstitution dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante et 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Élimination des déchets :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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