IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)


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source: ANSM - Mis à jour le : 28/03/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Azathioprine .............. 50,0 mg

Pour un flacon

Excipient(s) à effet notoire : Le contenu en sodium de la formulation injectable est de 4,5 mg (0,2 mEq).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Poudre pour solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

·Transplantation dorganes : prévention du rejet du greffon en association avec des corticostéroïdes ou dautres agents immunodépresseurs.

·Maladies dysimmunitaires :

oTraitement dulupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite autoimmune, (à lexclusion des maladies virales), purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, vascularites systémiques (à lexception des maladies virales), pemphigus. IMUREL est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser la voie orale.

oTraitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) modérées à sévères chez les patients chez qui une corticothérapie est nécessaire lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser la voie orale.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

L'azathioprine injectable doit être utilisée UNIQUEMENT quand la voie orale est inutilisable, et doit être arrêtée dès que la voie orale est tolérée.

Posologie

Transplantation dorgane Adultes :

La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser 150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient dattendre au moins 2 semaines entre chaque changement de posologie.

Affections du système immunitaire Adultes :

·Maladies dysimmunitaires en dehors de maladies inflammatoires chroniques de lintestin : La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (sans dépasser 150 mg/j) en fonction de létat clinique en cours, de la réponse individuelle du patient, et de la tolérance hématologique.

·La posologie dentretien sera réduite au minimum compatible avec le maintien de lefficacité. Si aucune amélioration de létat du patient nintervient dans un délai de 6 mois, larrêt du traitement doit être envisagé.

·Maladies inflammatoires chroniques de lintestin : La dose recommandée est de 2 à 2,5 mg/kg/jour. Le délai de lapparition de la réponse clinique est en moyenne de 2 à 3 mois mais peut aller jusquà 6 mois.

Population pédiatrique

Les posologies sont similaires aux posologies chez ladulte.

Population pédiatrique avec surpoids

Les enfants considérés en surpoids peuvent nécessiter des doses situées dans le haut de la plage posologique ; une étroite surveillance de la réponse au traitement est donc recommandée (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

L'expérience de l'administration d'azathioprine aux personnes âgées est limitée. Bien que les données disponibles ne montrent pas d'incidence d'effets indésirables supérieure chez les patients âgés par rapport aux autres patients traités par azathioprine, il est conseillé de surveiller étroitement les fonctions hépatique et rénale, et d'envisager une réduction de la posologie en cas d'atteinte hépatique ou rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Interactions médicamenteuses

Lassociation dazathioprine avec des inhibiteurs de xanthine oxydases comme lallopurinol est strictement contre-indiquée. (voir rubrique 4.3).

Patients avec déficit en TPMT (voir rubrique 4.4)

Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT (activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convient de réduire la posologie initiale dazathioprine à 30-70% de la posologie standard soit une posologie initiale de 1-1,5 mg/kg/j. La posologie doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient dattendre entre 2 et 4 semaines entre chaque changement de posologie.

Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT (activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygote muté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitement non thiopurinique. Si lazathioprine devait être utilisée chez ces patients, la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard, 3 fois par semaine. Il convient dattendre entre 4 et 6 semaines entre chaque changement de posologie.

Patients porteurs dun variant du gène NUDT15

Les patients porteurs dune mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur dintoxication sévère par lazathioprine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en oeuvre dun traitement par lazathioprine. Dans tous les cas, une étroite surveillance dela numération sanguine est nécessaire.

Modalités de reconstitution et de dilution :

Il faut toujours prendre des précautions lors de la manipulation d'azathioprine injectable (voir rubrique 6.6).

Mode dadministration par voie injectable

L'azathioprine reconstituée selon les instructions est une solution très irritante de pH 10-12. Quand la solution reconstituée est diluée selon les instructions (voir rubrique 6.6), le pH de la solution résultante est de 8,0 à 9,5 (plus la solution est diluée, plus le pH est bas).

Quand la dilution de l'azathioprine injectable n'est pas praticable, la solution reconstituée doit être injectée lentement sur une durée d'au moins une minute et suivie de l'injection d'au moins 50 ml dune des solutions de perfusion recommandées (voir rubrique 6.6).

Il faut prendre soin d'éviter une injection périveineuse qui pourrait provoquer des lésions tissulaires.

En cas d'extravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement et si nécessaire, replacée à distance.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Ce médicament est contre-indiqué :

·hypersensibilité lazathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de lazathioprine) ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1. Une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine doit alerter le prescripteur d'une hypersensibilité probable à l'azathioprine.

·en association avec :

oVaccins vivants atténués (et pendant les 6 mois suivant larrêt de lazathioprine)

oInhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, fébuxostat)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Surveillance du traitement

L'utilisation d'azathioprine est associée à des risques potentiels. Ce médicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être assurée pendant le traitement. Le suivi thérapeutique pharmacologique, fondé sur le dosage sanguin des métabolites 6-TGN et 6-MMPN peut également être utile dans certains cas (toxicités, inefficacité).

Toxicité hématologique

En raison du potentiel hématotoxique de lImurel, la posologie dentretien doit être réduite au minimum en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Chez tous les patients, lhémogramme doit être contrôlé avant la mise en place du traitement et toutes les semaines au cours des huit premières semaines de traitement. Cette surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles réguliers : il est conseillé de vérifier lhémogramme mensuellement, ou au plus tous les trois mois.

De plus, les patients traités par Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas dinfection, dhématome ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestations de myélosuppression.

Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Chez les patients présentant un déficit génétique en S-thiopurine méthyltransférase (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujets caucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens), le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale, après linitiation du traitement, est fortement majoré.

Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, par phénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début du traitement, afin didentifier ces sujets à très haut risque de toxicité hématologique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C représentent environ 90-95% des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens.

Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant un déficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique 4.2). Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir la survenue de lensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, une surveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tous les cas.

Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administration de médicaments inhibant la TPMT, comme lolsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (cf. rubrique 4.5).

Toxicité hépatique

En raison du potentiel hépatotoxique de lImurel, un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement et une surveillance mensuelle de la fonction hépatique doit être réalisée au cours des 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Les patients traités par lImurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin en cas dictère.

Sensibilité aux infections

Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, notamment les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les infections généralisées sévères. L'Imurel peut être associé à la survenue d'infections opportunistes du fait de son caractère lymphopéniant (voir rubrique 4.8).

Infection par le virus varicelle-zona (VZV)

L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut être grave en cas d'administration concomitante avec dautres agents immunosuppresseurs (voir rubrique 4.8). Il convient dêtre prudent, en particulier en suivant les recommandations suivantes :

Avant linstauration du traitement, le médecin doit vérifier les antécédents de VZV du patient. Des tests sérologiques peuvent savérer utiles pour détecter une exposition virale antérieure.

Les patients nayant jamais été exposés au VZV doivent éviter tout contact avec des individus atteints de varicelle ou de zona.

Si un patient est exposé au VZV, des mesures doivent être mises en place, afin déviter que celui-ci ne développe la varicelle ou le zona, et une immunisation passive avec une immunoglobuline anti-VZV doit être envisagée.

En cas dinfection du patient par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris linstauration dun traitement antiviral contre VZV et un traitement symptomatique approprié.

Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP, une infection opportuniste liée à la réactivation du virus JC, ont été rapportés chez des patients recevant de lazathioprine en association avec dautres agents immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur doit être interrompu dès lapparition des premiers signes ou des premiers symptômes évocateurs de LEMP. Le patient doit être évalué de façon appropriée afin détablir un diagnostic (voir rubrique 4.8).

Réactivation de lhépatite B

Des cas de réactivation du virus de lhépatite B ont été rapportés chez des patients traités avec azathioprine, et pour la majorité en association avec dautres agents immunosuppresseurs. Il est recommandé deffectuer un dépistage du virus de lhépatite B (VHB) chez tous les patients avant linitiation dun traitement par azathioprine. Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et ceux dont la sérologie devient positive au cours du traitement doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie dans le cadre du suivi médical et pour linitiation dun traitement antiviral contre le VHB (voir rubrique 4.8).

Cancérogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris par azathioprine ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été observé que larrêt de limmunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs. Il convient donc dêtre prudent lors de lutilisation dun schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains dissue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus dEpstein-Barr (EBV).

Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocyte T ont été rapportés chez des patients atteints dune maladie inflammatoire de lintestin traités par azathioprine avec ou sans traitement concomitant par médicament anti-TNF.

Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Une possible association entre une activité réduite de la TPMT et la survenue de leucémies et myélodysplasies secondaires est suspectée chez des patients recevant de lazathioprine, du fait dune immunosuppression potentiellement plus importante (voir rubrique 4.8).

Mutagénicité :

Des anomalies chromosomiques ont été décrites chez des patients des deux sexes traités par l'azathioprine. Il est difficile d'évaluer le rôle de l'azathioprine dans l'apparition de ces anomalies.

Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont été observées dans les lymphocytes d'enfants de patients traités par azathioprine.

Un effet clastogène synergique a été décrit chez des patients traités par l'azathioprine et exposés aux radiations ultra-violettes.

Syndrome d'activation macrophagique

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints daffections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Il pourrait exister une sensibilité accrue au développement du SAM, suite à lutilisation de lazathioprine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par lEBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM (voir rubrique 4.8)

Patients porteurs dun variant du gène NUDT15

Les patients porteurs dune mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur dintoxication sévère par lazathioprine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines.

Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2).

La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique denviron 10 % chez les personnes originaires dAsie de lEst, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire

Insuffisance rénale et/ou hépatique :

Les conséquences de linsuffisance hépatique et de linsuffisance rénale sur le métabolisme et lélimination de lazathioprine sont mal évaluées. Par prudence, lors de ladministration dazathioprine à un patient insuffisant rénal ou hépatique, une réduction de la posologie peut être envisagée et la toxicité hématologique doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.2). Un suivi thérapeutique pharmacologique, fondé sur le dosage des métabolites actifs de lazathioprine peut également être effectué.

Sodium

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol de sodium par dose, c'est-à-dire « sans sodium ».

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données expérimentales et cliniques indiquent que l'azathioprine n'est pas efficace chez les patients ayant un déficit génétique en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan), du fait dune impossibilité à transformer lazathioprine en métabolites actifs. Cest pourquoi, lutilisation de lazathioprine nest pas recommandée chez ces patients.

Contraception chez lhomme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusquà 3 mois après larrêt du traitement, si lun des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de lintérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse (voir rubrique 4.6).

Interactions avec des vaccins :

La vaccination avec un vaccin vivant peut induire une infection chez des personnes immunodéprimées. Il est donc recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients sous azathioprine et jusqu'au moins six mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.3 et 4.5). Par mesure de prudence, chez les nouveau-nés exposés au cours de la grossesse, ladministration de vaccins atténués vivants est à différer après 6 mois de vie.

Phénytoïne ou la fosphénytoïne :

La prise dazathioprine est déconseillée avec la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Ribavirine :

L'administration concomitante de ribavirine et d'azathioprine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité de l'azathioprine et augmenter sa toxicité (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions communes à tous les cytotoxiques:

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+Vaccin vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins six mois après larrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par azathioprine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, évérolimus, sirolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques à l'azathioprine :

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+Inhibiteurs de xanthine oxydases (allopurinol, fébuxostat)

Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+Ribavirine

Risque majoré deffets indésirables graves, par inhibition du métabolisme de lazathioprine par la ribavirine.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

Associations à prendre en compte

Dérivés de lacide aminosalicylique ( mésalazine, olsalazine, PAS, sulfasalazine)

Risque de majoration de leffet myélosuppresseur de limmunomodulateur par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de lASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT)

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Contraception chez lhomme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusquà 3 mois après larrêt du traitement, si lun des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de lintérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse.

Grossesse

Lazathioprine est tératogène chez lanimal.

Il existe un passage transplacentaire de l'azathioprine et de ses métabolites, qui peut être important.

Dans lespèce humaine, plusieurs centaines dobservations de grossesses exposées nont pas mis en évidence, à ce jour, daugmentation substantielle du risque global de malformation majeure. Néanmoins, un risque accru dinfection materno-ftale est possible. Des retards de croissance intra-utérine, des accouchements prématurés et des faibles poids de naissance sont rapportés en cas dexposition in utero à lazathioprine, particulièrement en association avec des corticostéroïdes.

De plus, en raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité) et des anomalies chromosomiques transitoires observées dans les lymphocytes denfants exposés in utero :

- comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées si lun des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de lintérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse ;

- l'azathioprine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte ou lors dun désir de grossesse, sans réévaluation minutieuse de la nécessité du traitement et sans considérer la possibilité dalternative thérapeutique plus sûre.

Ainsi, si la pathologie maternelle permet de lenvisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où les données sur le suivi à long terme des enfants de mères traitées sont insuffisantes.

Un nouveau-né de mère traitée par lazathioprine en fin de grossesse peut présenter une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et/ou une thrombopénie. Ces anomalies sont dose-dépendantes et habituellement transitoires. Afin déviter lapparition de ces effets, une diminution de la posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable, ces manifestations étant plus fréquentes en cas de leucopénie maternelle ou dune concentration élevée en 6-TGN au 3ème trimestre. Une numération formule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né. Le risque dimmunodépression néonatale conduit, par mesure de prudence, à différer ladministration de vaccins atténués vivants après 6 mois de vie.

Allaitement

Les métabolites actifs de lazathioprine passent en faible quantité dans le lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nés allaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effet indésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques (leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuvent être exclus.

En conséquence, la décision dallaiter ne peut être prise quau cas par cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels de lallaitement avec les risques potentiels de survenue deffets indésirables chez le nourrisson, en prenant en compte la posologie dazathioprine, les traitements immunosuppresseurs associés et létat de santé du nouveau-né (faible poids de naissance, prématurité, présence dune cytopénie néonatale).

Si la décision dallaiter est prise, une numération formule sanguine à la recherche dune leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-né après deux semaines dallaitement, et systématiquement en cas de signes dinfection.

Fertilité

Les effets de lazathioprine sur la fertilité ne sont pas connus, mais les données cliniques disponibles, limitées à ce jour, ne sont pas en faveur dune altération de la fertilité, en particulier masculine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines nont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique et gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l'arrêt du traitement. L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de l'indication.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes dorganes et par catégorie de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Système d'organes

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

infection virale, fongique et bactérienne chez les patients transplantés traités par azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs

Peu fréquent

infection virale, fongique et bactérienne dans d'autres populations de patients a

Très rare

Leucoencéphalopathie multifocaleprogressive

Tumeurs bénignes et malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Rare

tumeurs y compris les syndromes lymphoprolifératifs, les cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et cancer du col de l'utérus in situ, leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique

Très rare

Lymphome hépatosplénique à cellules T

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Leucopénie, myelosuppression

Fréquent

thrombopénie

Peu fréquent

Anémie, macrocytose

Rare

agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, insuffisance médullaire

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

hypersensibilité

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

pancréatiteb

Très rare

Colitec, diverticulitec et perforation intestinalec, diarrhée sévèred

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Cholestase, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique, atteinte hépatique mixte, ictère

Rare

lésion hépatique (maladie veino-occlusive, péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative)e engageant le pronostic vital

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare

alopécie

Très rare

dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

a infection virale, fongique et bactérienne potentiellement sévères, parfois fatales, chez les autres patients non transplantés

b particulièrement les transplantés rénaux et les patient atteints de maladies inflammatoires intestinales

c rapportés chez des patients transplantés traités par immunosuppresseurs

d rapportées au cours dun traitement par azathioprine pour une maladie inflammatoire intestinale

e lésions hépatiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital chez les patients transplantés traités de façon chronique par azathioprine

Description d'effets indésirables sélectionnés

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La toxicité hématologique de lazathioprine est à type de myélosuppression dose-dépendante, généralement réversible, se manifestant le plus souvent par une leuco-neutropénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombopénie, voire une pancytopénie et une aplasie médullaire potentiellement fatale. Le traitement doit être suspendu ou la posologie réduite dès les premiers signes dhématotoxicité.

Ces effets sont rapportés plus particulièrement généralement chez les patients prédisposés à une myélotoxicité, comme les patients avec déficit génétique en S-thiopurine méthyltransférase (TPMT) ou une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4) bien quils puissent survenir chez des patients sans facteurs de risque retrouvé.

Infections et infestations :

Les patients traités par azathioprine en monothérapie ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, particulièrement des corticostéroïdes, ont montré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, notamment à des infections par le virus VZV, des réactivations du virus de lhépatite B et dautres agents infectieux (voir rubrique 4.4).

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à la réactivation du virus JC ont été rapportés à la suite de ladministration concomitante dazathioprine et dautres agents immunosuppresseurs (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression peut induire une régression partielle du trouble lymphoprolifératif (voir rubrique 4.4).

Des cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (dont certains associés à des anomalies chromosomiques) ont été rapportés.

Une possible association entre un déficit en TPMT et la survenue de leucémies et de myélodysplasie secondaires est suspectée chez des patients recevant de lazathioprine, du fait dune immunosuppression potentiellement plus importante (voir rubrique 4.4).

L'azathioprine peut être associée à une dépression médullaire dose-dépendante, généralement réversible, qui se manifeste le plus souvent par une leucopénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombocytopénie, et rarement par une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique.

Affections du système immunitaire :

Des réactions dhypersensibilité ont été rapportées avec lazathioprine. Elles se traduisent habituellement par une hyperthermie associée le plus souvent à une hypotension, vertiges, nausées, vomissements, frissons, éruption cutanée, vascularites, myalgies, arthralgies, pancréatite, altérations de la fonction rénale et de la fonction hépatique, voire pneumopathie régressant généralement à l'arrêt du traitement. Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement et la mise en uvre d'un traitement symptomatique.

Affections gastro-intestinales :

Des complications graves à type de colite, diverticulite et perforation intestinale, ont été décrites chez des patients transplantés traités par immunosuppresseurs. Néanmoins, l'étiologie n'est pas clairement établie et les fortes doses de corticostéroïdes pourraient être mises en cause. Une diarrhée sévère a été rapportée chez des patients traités par azathioprine pour une maladie inflammatoire intestinale. Lors du traitement de ces patients, il faut savoir qu'une exacerbation des symptômes peut être liée au médicament.

Des pancréatites peuvent survenir plutôt durant les six premiers mois de traitement et particulièrement chez les patients transplantés rénaux et chez des patients atteints de maladie inflammatoire intestinale. Un mécanisme immuno-allergique a été évoqué, devant faire arrêter immédiatement le traitement et contre-indiquer sa reprise. Il existe un risque de réaction croisée avec la 6-mercaptopurine.

Affections hépato-biliaires :

Une cholestase et une altération de la fonction hépatique ont été rapportées avec lazathioprine ; elles sont généralement réversibles avec l'arrêt du traitement et peuvent être associées à des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).

Des atteintes hépatiques rares, mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients transplantés traités de façon chronique par l'azathioprine. Ces atteintes hépatiques se manifestent soit par une atteinte cholestatique biologique, soit par un tableau clinique d'hypertension portale (maladies hépatiques veino-occlusives, péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative). Dans certains cas, l'arrêt de traitement peut améliorer de façon temporaire ou définitive les symptômes et l'histologie du foie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Une alopécie, généralement de résolution spontanée, a été rapportée chez certains patients traités par l'azathioprine associée à d'autres agents immunosuppresseurs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes :

Les signes attendus dun surdosage seraient liés aux complications dune dépression médullaire. Dans le seul cas publié concernant une ingestion massive dazathioprine (dose supposée ingérée de 7,5 g), la symptomatologie a été discrète et rapidement réversible : nausées, vomissements, diarrhées (6 à 8 heures après labsorption), et légère leucopénie, élévation modérée de la ASAT et de la bilirubinémie et légère altération de la fonction rénale entre J9 et J14.

Prise en charge :

Il nexiste pas dantidote spécifique, le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs Immunosuppresseurs Autres immunosuppresseurs : code ATC : L04AX01

Mécanisme d'action

L'azathioprine est un promédicament de la 6-mercaptopurine (6-MP). La 6-MP est inactive; elle requiert une captation cellulaire et une conversion intracellulaire en thioguanine nucléotides (TGN) pour une immunosuppression. Les TGN et d'autres métabolites (comme les dérivés méthylés thioinosine monophosphate) inhibent la phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase entraînant une inhibition de la synthèse de novo des purines. De plus, les TGN peuvent également être incorporés dans les acides nucléiques, ce qui provoque des cassures simples brins et un blocage en phases G2-M du cycle cellulaire entraînant un arrêt de la réplication cellulaire. Leffet immunosuppresseur de lazathioprine implique aussi des mécanismes dapoptose via linhibition dune enzyme Rho guanosine triphosphatase (RhoGTPase), Rac1 facilitant lapoptose des lymphocytes T. Étant donné ces mécanismes d'action, l'effet thérapeutique de l'azathioprine peut n'être évident qu'après plusieurs semaines ou plusieurs mois de traitement.

Effets pharmacodynamiques

Les concentrations plasmatiques d'azathioprine et de 6-MP ne sont pas bien corrélées à l'efficacité thérapeutique et à la toxicité de l'azathioprine ; elles n'ont donc pas de valeur pronostique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Distribution

La distribution du 6-MP est relativement uniforme dans tous les tissus de lorganisme à lexception du cerveau. Les concentrations de 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après administration IV ou orale de 6-MP.

Environ 30 % de l'azathioprine est liée aux protéines.

Biotransformation

L'azathioprine est rapidement dégradée in vivo par la glutathion-S-transférase en 6-MP et en fraction méthyl-nitro-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est largement métabolisé par 3 voies enzymatiques compétitives, de plusieurs étapes, en métabolites actifs et inactifs. Ces voies sont la voie de la XO, entrainant la formation dacide thiourique, métabolite inactif éliminé dans les urines ; la voie de la TPMT entrainant la méthylation de la 6-MP et la formation ultérieure des métabolistes 6-MMPN ; et la voie de lHPRT, impliquant également lIMPDH et conduisant après de nombreuses étapes à la formation des métabolites 6-TGN, principaux métabolites porteurs de lactivité pharmacologique de lazathioprine.

Les autres enzymes impliquées dans la formation de métabolites actifs et inactifs sont les suivantes : guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme les TGN) et inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). L'azathioprine elle-même est aussi métabolisée par l'aldéhyde oxydase pour former la 8-hydroxy-azathioprine qui peut être active. De nombreux autres métabolites inactifs sont formés via d'autres voies.

Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

L'activité de la TPMT est inversement liée à la concentration de thioguanine nucléotide (6-TGN) dérivé de la 6-MP dans les globules rouges, les concentrations les plus élevées de thioguanine nucléotide entraînant de plus grandes réductions des numérations des globules blancs et des neutrophiles. Les personnes avec déficit en TPMT développent des concentrations intracellulaires hautement cytotoxiques de thioguanine nucléotide

Il existe une corrélation phénotype-génotype pour la TPMT, soit entre lactivité enzymatique TPMT dun patient et le profil allélique quil possède. Ainsi les patients homozygote sauvage (environ 90% des sujets), porteurs de deux allèles sauvages, ont une activité TPMT élevée. Les patients hétérozygotes (environ 10% des sujets), porteurs dun variant allélique et dun allèle sauvage, ont un déficit partiel en TPMT, avec une activité enzymatique intermédiaire. Enfin, les patients homozygotes mutés ou hétérozygotes composites (environ 0.6% des sujets), porteurs de deux variants alléliques, ont un déficit complet en TPMT, avec une activité enzymatique très faible ou indétectable.

Actuellement, trois allèles, TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C, représentent environ 90-95 % des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens ayant un déficit dactivité en TPMT.

Par ailleurs, un groupe représentant jusquà 15% des sujets présente une activité très élevée de la TPMT, sans rationnel génétique clairement identifié. Des tests phénotypiques permettent de déterminer le taux de nucléotides thiopuriques (6-TGN et 6-MMPN) ou l'activité de la TPMT dans les globules rouges et peuvent également être informateurs pour la surveillance des patients (voir rubrique 4.4).

Élimination

Après administration orale de 100 mg de 35S-, 50 % de la radioactivité était excrétée dans l'urine sur 24 heures et 12 % dans les fèces après 48 heures. Dans l'urine, le principal métabolite était le métabolite oxydé inactif, l'acide thiourique. Moins de 2 % de la dose était excrétée dans l'urine sous forme d'azathioprine ou de 6-MP. Chez des volontaires sains, la vitesse de captation était élevée, avec une clairance totale supérieure à 3 l/min. On ne dispose pas de données sur la clairance rénale et la demi-vie de l'azathioprine. La clairance rénale et la demi-vie de la 6-MP valent respectivement 191 ml/min/m² et 0,9 h.

La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dans le colostrum et le lait maternel des femmes traitées par azathioprine.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur des patients âgés (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique avec surpoids

Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans) ont été répartis pour moitié dans deux groupes, selon un rapport poids/hauteur supérieur ou inférieur au 75e percentile. Chaque enfant était sous traitement d'entretien par 6-MP, et la posologie était calculée sur base de la surface corporelle. L'ASC0-∞ moyenne de la 6-MP dans le groupe supérieur au 75e percentile était 2,4 fois inférieure à celle du groupe inférieur au 75e percentile. Les enfants considérés en surpoids peuvent donc nécessiter des doses d'azathioprine situées dans le haut de la plage posologique, et une étroite surveillance de la réponse au traitement est recommandée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Des études sur l'azathioprine n'ont montré aucune différence des paramètres pharmacocinétiques de la 6-MP chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés d'un rein. Comme on ne dispose que de peu de données sur les métabolites actifs de l'azathioprine en cas d'insuffisance rénale, il convient d'envisager une réduction de la posologie chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

L'azathioprine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % des métabolites radioactifs éliminés par 8 heures de dialyse.

Insuffisance hépatique

Une étude avec l'azathioprine a été menée sur trois groupes de patients transplantés rénaux : patients sans maladie hépatique, patients avec insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et patients avec insuffisance hépatique et cirrhose. L'étude a montré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois supérieure chez les patients avec insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et six fois plus élevée chez les patients avec insuffisance hépatique et cirrhose, par rapport aux patients exempts de maladie hépatique. Il convient donc d'envisager une diminution de la posologie chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Carcinogènicité:

Les études sur la carcinogénicité à long terme de l'azathioprine ont montré une augmentation de l'incidence des lymphosarcomes, ainsi que des tumeurs épithéliales, respectivement chez la souris et le rat, à des doses valant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique chez l'humain, et à des doses inférieures chez les souris immunodéficientes.

Mutagénicité

L'azathioprine s'est avérée mutagène dans plusieurs tests de génotoxicité in vitro et in vivo.

Reprotoxicité

Des études chez des rates, souris et lapines gravides, auxquelles on a administré de l'azathioprine aux doses de 5-15 mg/kg/jour pendant l'organogenèse, ont montré des degrés variés d'anomalies ftales. Le caractère tératogène a été évident chez des lapines ayant reçu une dose de 10 mg/kg/jour.

La tératogénicité était manifeste chez le lapin à la posologie de 10 mg/kg/jour.

L'azathioprine est mutagène et clastogène in vitro et in vivo chez le rat et la souris.

L'azathioprine est clastogène sur des lymphocytes humains in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Hydroxyde de sodium.

La teneur en sodium est de 4,5 mg (0,2 mEq)

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

·A conserver à une température ne dépassant pas 25°C à l'abri de la lumière et de l'humidité.

·Après reconstitution ou dilution: une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 h à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Poudre en flacon (verre) fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et une capsule en aluminium, recouvert d'un capuchon plastique amovible.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Sécurité de la manipulation

Les professionnels de la santé qui manipulent IMUREL injectable doivent respecter les recommandations relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques conformément aux prescriptions et/ou réglementations locales en vigueur.

IMUREL injectable doit être préparé pour l'administration par un pharmacien ou sous sa supervision directe, ou par une personne spécialement formée qui connaît bien ses propriétés et dispose de l'expertise de la préparation sûre de préparations similaires.

Afin d'assurer une protection adéquate du préparateur et du produit, IMUREL injectable doit être préparé pour l'utilisation dans l'unité stérile d'une pharmacie, munie d'une hotte à flux laminaire vertical adéquate, si possible dédiée exclusivement à la préparation des médicaments cytotoxiques. En l'absence d'une telle installation, un local spécialement dédié du service ou de l'hôpital peut être utilisé.

Le personnel impliqué dans la préparation d'IMUREL injectable doit porter les vêtements de protection suivants :

·gants jetables en PVC de qualité adéquate (les gants en latex ne conviennent pas)

·masque facial chirurgical de qualité adéquate

·lunettes ou masque de protection à laver soigneusement à l'eau après l'utilisation

·tablier jetable. D'autres vêtements adéquats peuvent être requis pour un local stérile.

Tout déversement doit être nettoyé immédiatement en épongeant le déversement avec du papier absorbant jetable humide, qui doit ensuite être éliminé dans un sac jetable pour déchets à haut risque. Les surfaces contaminées doivent être lavées abondamment à l'eau.

En cas de contact d'IMUREL injectable avec la peau, laver soigneusement la peau avec du savon et un important volume d'eau froide.

En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement avec un bain oculaire de sérum physiologique et consulter immédiatement un médecin. En l'absence de sérum physiologique, utiliser un volume important d'eau du robinet.

Reconstitution et dilution d'IMUREL injectable

Comme le médicament ne contient pas de conservateur antiseptique, la reconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditions stériles, de préférence immédiatement avant l'utilisation. Toute solution inutilisée doit être éliminée (voir rubrique 6.6).

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué par l'ajout de 5 à 15 ml d'eau pour préparations injectables BP. La solution reconstituée est stable pendant au plus 5 jours quand elle est conservée entre 5 et 25 °C.

Après dilution sur la base de 5 ml de solution reconstituée pour un volume compris entre 20 et 200 ml dans une des solutions pour perfusion suivantes, l'azathioprine est stable pendant au plus 24 h à la température ambiante (15 à 25 °C) :

·Chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse BP (0,45 % p/v et 0,9 % p/v)

·Chlorure de sodium (0,18 % p/v)

·Glucose (4,0 % p/v) pour perfusion intraveineuse BP.

En cas de turbidité ou de cristallisation dans la solution reconstituée ou diluée, la préparation doit être éliminée.

IMUREL injectable doit être utilisé exclusivement après reconstitution dans le volume recommandé d'eau pour préparations injectables BP et doit être dilué comme indiqué ci-dessus.

IMUREL injectable reconstituée selon les instructions est une solution très irritante de pH 10 à 12. Quand la solution reconstituée est diluée selon les instructions, le pH de la solution résultante est de 8,0 à 9,5 (plus la solution est diluée, plus bas est le pH).

Administration

Les yeux, la peau et les muqueuses du patient doivent être protégés de tout contact avec la solution reconstituée ou diluée ; il faut cependant faire attention à ce que les procédures ne rendent pas le patient inutilement anxieux.

Les vêtements, le corps et la literie du patient doivent être protégés par une couche imperméable recouverte d'une couche absorbante jetable.

Élimination

La solution d'IMUREL injectable doit être éliminée de manière appropriée (par exemple par enfouissement profond ou pas incinération à haute température), conformément aux exigences de la réglementation locale applicable.

Les objets coupants et piquants comme les aiguilles, les seringues, les trousses de perfusion et les ampoules doivent être éliminés dans des conteneurs rigides étiquetés avec un symbole de danger adéquat. Le personnel impliqué dans l'élimination doit être averti des précautions à prendre, et les déchets doivent être détruits en respectant les les exigences de la réglementation locale applicable, éventuellement par incinération.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·CIP 34009 561 936 5 3 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I

Réservé à l'usage hospitalier.

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source: ANSM - Mis à jour le : 28/03/2018

Dénomination du médicament

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Azathioprine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV) t dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV) ?

3. Comment utiliser IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV)?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV) ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L04AX01

La substance active d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), est l'azathioprine. Elle fait partie d'une famille de médicaments appelés immunosuppresseurs. Ce médicament diminue la résistance du système immunitaire.

Les immunosuppresseurs sont parfois nécessaires pour aider le corps à accepter un organe transplanté comme un rein, un cur ou un foie, ou pour traiter certaines maladies quand le système immunitaire réagit contre son propre organisme (maladies auto-immunes).

Les maladies auto-immunes sont notamment les suivantes : arthrite rhumatoïde sévère, lupus érythémateux disséminé, dermatomyosite et polymyosite, hépatite auto-immune, pemphigus, vascularite systémique, purpura thrombocytopénique idiopathique et anémie hémolytique auto-immune.

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), peut également être utilisé pour traiter des maladies inflammatoires intestinales (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse).

Votre médecin vous a prescrit ce médicament parce qu'il vous convient et convient à votre affection.

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), peut être utilisé seul, mais il est plus souvent utilisé en association avec d'autres médicaments.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER IMUREL 50 mg poudre pour solution injectable (IV) ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à l'azathioprine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)

·si vous êtes allergique (hypersensible) à la 6-mercaptopurine (médicament utilisé pour traiter la leucémie, un cancer des globules blancs)

·Si vous prenez des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l'allopurinol.

Pendant le traitement par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) et pendant les 6 mois après larrêt du traitement, les vaccins vivants atténués (tels que vaccin contre la tuberculose, la grippe, la rougeole, la fièvre jaune) ne doivent pas être utilisés.

PREVENEZ VOTRE MEDECIN :

·Si vous devez vous faire vacciner (vaccin contre la fièvre jaune).

·En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) :

·Si vous avez une maladie génétique appelée syndrome de Lesch-Nyhan. C'est une maladie héréditaire rare provoquée par l'insuffisance d'une enzyme appelée HPRT ou "hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase"

·Si vous remarquez un saignement trop important à la suite d'une blessure, la survenue d'hématomes de façon inattendue

·s'il vous semble que vous êtes sujet à un grand nombre d'infections (fièvre, frissons etc).

·Si vous avez des problèmes au foie ou aux reins.

·Si vous êtes un homme ou une femme en âge davoir des enfants, votre médecin vous conseillera une contraception adéquate

·Si vous planifiez une grossesse, si vous êtes enceinte ou susceptible de lêtre, si vous allaitez (voir rubrique 2 "Grossesse, allaitement et fertilité").

·Si vous avez une affection génétique appelée déficit en thiopurine méthyltransférase (TPMT). La TPMT décompose lazathioprine et dautres médicaments.

·Si vous avez eu auparavant la varicelle ou un zona.

·Si vous avez déjà eu ou avez une hépatite B (maladie du foie provoquée par un virus). En effet, IMUREL pourrait réactiver votre hépatite B.

·si vous avez des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des difficultés à marcher ou encore une perte de vision, cela peut être dû à une infection du cerveau très rare mais grave qui peut être fatale (Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).

·La maladie et le traitement diminuent fréquemment le nombre de cellules sanguines normales. Une surveillance régulière de la Numération Formule Sanguine (analyses de sang) est, en conséquence, indispensable à la surveillance de votre traitement.

Mutation du gène NUDT15

Si vous êtes porteur(euse) dune mutation héréditaire du gène NUDT15 (un gène participant à la

dégradation dIMUREL dans lorganisme), vous êtes exposé(e) à un risque supérieur dinfections et

de chute des cheveux, et votre médecin pourra dans ce cas vous prescrire une dose inférieure.

Si vous prenez un traitement immunosuppresseur, l'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), pourrait augmenter le risque de survenue de :

·tumeurs, y compris de cancer de la peau. Lorsque vous utilisez IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), évitez une exposition excessive au soleil et aux UV, portez des vêtements protecteurs et utilisez un écran solaire avec un indice de protection élevé.

·syndromes lymphoprolifératifs

ole traitement par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), augmente le risque de développer un type de cancer appelé syndrome lymphoprolifératif. Lassociation dIMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) à dautres immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) peut être mortelle.

oLa prise simultanée de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque d'affections du système lymphatique causées par une infection virale (syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV)).

·développer une affection grave appelée syndrome d'activation macrophagique (activation excessive des globules blancs associée à une inflammation), qui survient habituellement chez les personnes présentant certains types darthrite.

·varicelle ou zona sévère. Pendant l'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), vous devez donc éviter tout contact avec des personnes atteintes de varicelle ou de zona.

·réactivation du virus de l'hépatite B

·autres infections comme la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection rare mais grave, se manifestant par des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des difficultés à marcher ou encore une perte de vision.

·Vous devez contacter votre médecin si vous présentez des signes d'infection (voir rubrique 4 "Quels sont les effets indésirables éventuels ?").

Si une des situations ci-dessus vous concerne, ou en cas de doute, veuillez en informer votre médecin ou votre infirmier/ère spécialisé(e) avant d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol de sodium par dose, c'est-à-dire « sans sodium ».

Autres médicaments et IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela comprend également les médicaments disponibles sans ordonnance et les produits phytopharmaceutiques. En effet, IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), peut affecter l'activité de certains médicaments. Certains autres médicaments peuvent aussi affecter l'activité d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV). En particulier, vous devez informer votre médecin si vous utilisez ou prévoyez d'utiliser :

·ribavirine (utilisée pour traiter des infections virales)

·méthotrexate (principalement utilisé pour traiter des cancers)

·allopurinol, oxipurinol, thiopurinol ou autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat (principalement utilisé pour traiter la goutte)

·pénicillamine (principalement utilisée pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde)

·inhibiteur de l'ECA (principalement utilisé pour traiter l'hypertension (pression sanguine élevée))

·anticoagulants comme la warfarine ou l'acénocoumarol (utilisés pour éviter la formation de caillots sanguins)

·cimétidine (utilisée pour traiter les ulcères de l'estomac et l'indigestion)

·indométacine (utilisée comme antidouleur et anti-inflammatoire)

·médicaments cytostatiques (utilisés pour traiter divers types de cancer)

·aminosalicylés, par ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine (principalement utilisés dans le traitement de la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn)

·cotrimoxazole (antibiotique utilisé pour traiter des infections provoquées par des bactéries)

·infliximab (principalement utilisé dans le traitement de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn)

·phénytoïne, fosphénytoïne (utilisés pour traiter l'épilepsie)

·ciclosporine ou tacrolimus (utilisés pour réduire l'activité du système immunitaire)

·Si vous devez être opéré(e) (parce que certains médicaments, notamment la tubocurarine ou la succinylcholine, utilisés comme relaxants musculaires pendant les interventions chirurgicales, peuvent interagir avec IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)). Avant l'intervention chirurgicale, vous devez informer l'anesthésiste de votre traitement par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV).

Vaccination lors d'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable

Si vous devez recevoir un vaccin, consultez votre médecin ou votre infirmier/ère avant la vaccination. Si vous êtes traité(e) par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), vous ne pouvez pas recevoir de vaccin vivant (par exemple, vaccin contre la grippe, la rougeole, BCG, etc.), sauf si votre médecin considère que vous pouvez le recevoir en toute sécurité. C'est parce que certains vaccins peuvent provoquer une infection en cas de vaccination pendant le traitement par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV).

Si une des situations ci-dessus vous concerne, ou en cas de doute, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV).

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Contraception

Si vous êtes un homme ou une femme en âge davoir des enfants, une contraception adéquate est recommandée jusquà 3 mois après larrêt du traitement. En cas de projet de grossesse, prévenez votre médecin, il évaluera la possibilité de suspendre ou modifier le traitement.

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou si vous êtes susceptible de débuter une grossesse, vous devez consulter votre médecin avant d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV). En cas dutilisation chez la femme enceinte, il a été observé des retards de croissance du ftus et des naissances prématurées (en particulier lorsque des corticostéroïdes étaient également utilisés) ainsi quune altération des cellules sanguines et du système immunitaire du bébé.

Votre médecin ne pourra vous prescrire ce médicament, quaprès avoir évalué soigneusement les risques et bénéfices du traitement et en avoir parlé avec vous avant de vous prescrire ce médicament.

Si vous avez pris ce médicament alors que vous êtes enceinte, parlez-en avec vos médecins :

- un suivi particulier de votre bébé sera mis en place, en particulier pour vérifier le nombre de cellules sanguines normales.

- ladministration de vaccin vivant atténué à votre bébé sera reportée après ses 6 mois de vie.

Allaitement

De petites quantités du médicament peuvent passer dans le lait maternel, prévenez votre médecin si vous allaitez ou si vous souhaitez allaiter.

Fertilité

Les effets sur la fertilité d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable, ne sont pas connus ; on dispose cependant de rapports de conception réussie pour les deux sexes après traitement.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On ignore si IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), affecte la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Si vous ressentez un quelconque effet indésirable de ce médicament, il est possible que vous ne soyez pas capable de conduire ou d'utiliser des machines.

IMUREL50 mg, poudre pour solution injectable (IV), contient du sodium

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon ; il est donc pratiquement "sans sodium".

3. COMMENT UTILISER IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), prescrite par le médecin diffère d'un patient à l'autre. La posologie dépend de l'affection pour laquelle vous êtes traité(e).

Se conformer strictement aux indications du médecin transplanteur.

A titre indicatif, la dose varie de 1 à 3 milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour, selon les maladies et selon les patients. Pendant le traitement, votre médecin ajustera la posologie en fonction de votre réponse au médicament. La durée du traitement varie en fonction de l'état clinique.

Cette posologie peut être réduite dans certains cas.

Votre médecin fera des prises de sang régulières pendant votre traitement par IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), afin de vérifier vos numérations sanguines et d'ajuster votre posologie si nécessaire.

Une posologie plus faible peut être indiquée chez les patients âgés.

Une posologie plus faible peut être indiquée chez les patients avec problèmes des reins ou du foie.

Utilisation chez l'enfant

Enfants transplantés : La posologie pour les enfants transplantés est la même que pour les adultes.

Enfants avec autres affections : La posologie pour les enfants atteints d'autres affections est la même que pour les adultes. Les enfants en surpoids peuvent nécessiter une posologie plus élevée.

Mode et voie d'administration

IMUREL vous sera administré, par voie-intraveineuse uniquement lorsque la forme orale de ce médicament n'est pas possible.

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), est administré par injection intraveineuse (dans une veine) ou après dilution dans une perfusion intraveineuse (pour une administration plus lente). Il est généralement administré par votre médecin ou votre infirmier/ère.

Fréquence d'administration

SE CONFORMER STRICTEMENT AUX INDICATIONS DE VOTRE MEDECIN.

Durée du traitement

La durée du traitement varie en fonction de l'état clinique.

SE CONFORMER STRICTEMENT AUX INDICATIONS DE VOTRE MEDECIN.

Si vous avez utilisé plus d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), que vous n'auriez dû

IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère ; il est donc peu probable que vous receviez une dose excessive. Si vous pensez avoir reçu une dose trop élevée, veuillez informer votre médecin ou infirmier/ère.

Si vous oubliez d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Informez votre médecin si vous pensez que votre médecin ou infirmier/ère a omis une administration.

Il est peu probable que votre médecin oublie de vous administrer IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV). Veuillez contacter votre médecin ou infirmier/ère en cas d'inquiétude. Ne prenez pas de dose double pour compenser celle que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d'utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)

Consultez votre médecin avant d'arrêter l'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV). N'arrêtez pas l'utilisation d'IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV), sauf si votre médecin considère que vous pouvez arrêter en toute sécurité.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables indiqués ci-dessous peuvent survenir avec ce médicament :

Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez lun des effets indésirables graves suivants - vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent :

·réaction allergique, dont les signes sont les suivants :

ofatigue générale, malaise, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée ou douleur abdominale, baisse de la tension

otroubles digestifs

otempérature élevée (fièvre), frissons

orougeur de la peau ou éruption cutanée

odouleur dans les muscles ou les articulations

omodifications du volume et de la couleur de l'urine (problèmes rénaux)

overtiges, confusion, étourdissement ou faiblesse, suite à une chute de tension

otoux ou difficulté respiratoire comme lors d'infection dans la poitrine

·hématomes ou saignements anormaux

·température élevée (fièvre) ou autres signes d'infection

·jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse)

·sensation d'extrême fatigue

·apparition de nodules en tout endroit du corps

·altérations de la peau, par exemple vésicules ou décollement de la peau

·nouvelles lésions de la peau ou modifications de lésions de peau existantes

·aggravation soudaine de l'état de santé

·contact avec toute personne atteinte de varicelle ou de zona.

Les autres effets indésirables sont les suivants :

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :

·infections provoquées par des virus, des champignons ou des bactéries

·diminution de la production de cellules sanguines dans la moelle osseuse (aplasie médullaire),

·diminution du nombre de globules blancs dans le sang (leucopénie), pouvant provoquer une infection

Fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·nausées

·diminution du nombre de cellules du sang responsables de la coagulation (thrombopénie), pouvant favoriser des hématomes ou des saignements

Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :

·diminution du nombre de globules rouges (anémie), augmentation de la taille des globules rouges (macrocytose)

·réactions allergiques (hypersensibilité)

·atteinte du foie (hépatite), pouvant provoquer des selles décolorées, une urine foncée, des démangeaisons et un jaunissement de la peau et des yeux

·inflammation du pancréas (pancréatite), pouvant provoquer une douleur sévère dans le haut du ventre, avec des nausées et des vomissements

Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

·atteinte hépatique grave pouvant engager le pronostic vital

·différents types de cancer, y compris du sang, des ganglions et de la peau (voir rubrique 2 "Mises en gardes et précautions d'emploi")

·chute de cheveux (alopécie)

·diminution importante de tous les types de cellules dans le sang (pancytopénie), absence de certains globules blancs dans le sang (agranulocytose)

Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

·diarrhées sévères,

·douleurs dans le ventre, nausées ou vomissements (perforation intestinale)

·inflammation du colon (colite), diverticule au niveau du tube digestif (diverticulose)

·infection grave du cerveau pouvant menacer le pronostic vital, lorsque l'azathioprine est utilisée en association avec d'autres médicaments qui affaiblissent votre système immunitaire (immunosuppresseurs). Cela peut se manifester par des maux de tête, des changements du comportement, des difficultés d'élocution, des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des difficultés à marcher, une perte de la vision, des troubles de la pensée (leuco-encéphalopathie multifocale progressive) (voir rubrique 2 "Mises en gardes et précautions d'emploi").

·un certain type de cancer lymphatique (lymphome hépatosplénique à lymphocytes T)

·éruption sévère sur la peau et les muqueuses avec rougeur, cloques, brûlures, décollement de l'épiderme pouvant s'étendre de façon très grave à tout le corps (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson)

·Syndrome de Sweet (fièvre associée à une éruption cutanée (petites taches en forme danneau et plaques violacées)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV) après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Après reconstitution ou dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 h à une température ne dépassant pas 25 °C.

Si un trouble ou une cristallisation apparaît dans la solution reconstituée ou diluée, la préparation ne doit pas être utilisée.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)  Retour en haut de la page

La substance active est :

Azathioprine ............ 50,0 mg

Pour un flacon.

Les autres composants sont :

Hydroxyde de sodium.

La teneur en sodium est de 4,5 mg (0,2 mEq)

Quest-ce que IMUREL 50 mg et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

H.A.C. PHARMA

8 AVENUE DE LA COTE DE NACRE

PERICENTRE IV

14000 CAEN

France

Information médicale: 02.31.47.92.46

Fabricant  Retour en haut de la page

GLAXOSMITHKLINE MANUFACTURING S.P.A

STRADA PROVINCIALE ASOLANA, 90

43056 SAN POLO TORRILE

PARMA

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Sans objet.

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