HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 05/11/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ifosfamide. 1 000 mg

Pour un flacon de poudre.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

·Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte

·Lymphomes non hodgkiniens

·Cancer de l'ovaire en rechute

·Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules

·Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire,

·Cancer du col utérin métastatique

·Cancer du sein métastatique

·Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique

·Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique chez lenfant et chez ladulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  

HOLOXAN peut uniquement être administré par des médecins ayant lexpérience de lutilisation de ce médicament.

Posologie

La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles posologiques dépendent de lindication thérapeutique, du schéma de lassociation médicamenteuse, de létat de santé général et de la fonction organique du patient et des résultats de laboratoire.

L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.

En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.

Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.

Population pédiatrique :

Chez les enfants, la dose et le mode dadministration doivent être déterminés en fonction du type de tumeur, du stade de la tumeur, de létat général du patient, de tout traitement cytotoxique antérieur et selon quune radiothérapie ou une chimiothérapie est administrée en concomitance ou pas. Les données actuellement disponibles et les doses utilisées lors dessais cliniques sont décrites à la rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».

Patients présentant une atteinte rénale :

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier en cas dinsuffisance rénale sévère, une diminution de lexcrétion rénale peut entraîner une hausse des taux plasmatiques de lifosfamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue (p. ex. neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité) et doit être pris en compte lors de la détermination de la dose chez ces patients.

HOLOXAN et ses métabolites sont dialysables. Chez les patients nécessitant une dialyse, un intervalle cohérent entre ladministration dHOLOXAN et la dialyse doit être respecté.

Patients présentant une atteinte hépatique :

Une atteinte hépatique, en particulier si elle est grave, peut être associée à une diminution de lactivation dHOLOXAN. Cela pourrait réduire lefficacité du traitement par HOLOXAN. Des taux sériques faibles dalbumine et une déficience hépatique sont aussi considérés comme des facteurs de risque de toxicité du SNC. La déficience hépatique pourrait accroître la formation dun métabolite soupçonné de provoquer une toxicité du SNC ou dy contribuer, ainsi que de contribuer à la néphrotoxicité.

Chez les patients souffrant déjà dune insuffisance hépatique avant que le traitement ne soit instauré, la dose et linterprétation de la réponse à la dose choisie seront donc soumises à une évaluation individuelle.

Patients âgés :

De manière générale, le choix de la dose chez un patient âgé doit se faire avec prudence, en raison de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou dautres traitements médicamenteux.

Mode dadministration

HOLOXAN doit être administré en combinaison avec le mesna comme traitement uroprotecteur, pour prévenir la cystite hémorragique (voir rubrique 4.8).

Pendant ou immédiatement après ladministration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité urothéliale (voir rubrique 4.4).

En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.

Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.

Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante.

D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement de couleur avant ladministration.

Avant ladministration parentérale, la substance doit être complètement dissoute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinérateur dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

HOLOXAN est contre-indiqué chez les patients avec :

·Hypersensibilité à la substance active (Ifosfamide) ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

·Insuffisance rénale sévère.

·Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique préexistante, atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.

·Allaitement.

·Insuffisance médullaire sévère.

·En association avec un vaccin vivant atténué et au moins jusquà six mois après larrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5)..

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

HOLOXAN sera administré aux patients faisant lobjet dune surveillance attentive sous la supervision dun médecin expérimenté dans lusage des cytostatiques.

Les précautions dusage doivent être respectées par les personnes qui manipulent des cytostatiques (voir rubrique 6.6). Le manipulateur doit éviter le contact direct avec le produit au niveau de la peau. Toute suspicion de réactions cutanées sévères nécessite larrêt immédiat de linjection.

Affections hématologiques et du système lymphatique / Investigations

Le traitement par HOLOXAN peut provoquer une myélosuppression et une suppression significative des réponses immunitaires, pouvant entraîner des infections sévères. Des issues fatales ont été rapportées lors de myélosuppression associée à HOLOXAN.

Il faut sattendre à une myélosuppression et une immunosuppression sévères, en particulier chez les patients ayant déjà reçu et/ou recevant en concomitance des agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques, des immunosuppresseurs et/ou une radiothérapie ou chez les patients ayant une fonction rénale réduite (voir rubrique 4.5).

Si indiquée, lutilisation dagents stimulant lhématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant lérythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter la délivrance de la dose voulue. Pour toute information sur une interaction potentielle avec le G-CSF et le GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages) voir rubrique 4.5.

Le risque de myélosuppression est dose-dépendant et augmente avec ladministration dune dose unique élevée par rapport à ladministration fractionnée.

Jusquà la normalisation, la formule sanguine doit être contrôlée de manière régulière. Le nombre de globules blancs, de plaquettes et la valeur de lhémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et, après administration, à intervalles appropriés, si nécessaire chaque jour. Une diminution du nombre de globules blancs est généralement observée après ladministration dHOLOXAN, le taux minimal étant habituellement atteint au cours de la deuxième semaine après ladministration. Le nombre de globules blancs remonte ensuite.

La numération des leucocytes, des plaquettes et de lhémoglobine doit être effectuée avant chaque administration et à des intervalles réguliers adaptés, chaque jour si nécessaire. Une surveillance régulière de lhémogramme doit être effectuée jusquà normalisation.

Si une leucopénie ou une thrombopénie est diagnostiquée avant ou pendant le traitement, lifosfamide ne doit pas être administré jusquà ce que la valeur des leucocytes soit au-dessus de 2500/µl et/ou celle des plaquettes au-dessus de 100000/µl, à moins que son utilisation ne soit indispensable (voir rubrique 4.3).

En cas de thrombocytopénie, ladministration de plaquettes doit être assurée en fonction des besoins.

En cas de leucopénie fébrile, une prophylaxie par un traitement antibiotique et/ou antimycosique doit être administrée. Lutilisation de facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.

Affections du système immunitaire

Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois fatales. Les infections rapportées avec HOLOXAN sont les pneumonies, ainsi que dautres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Une septicémie et un choc septique ont également été rapportés.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez des patients traités par HOLOXAN, une réactivation a été rapportée pour différentes infections virales.

Affections rénales et urinaires

HOLOXAN est néphrotoxique et urotoxique.

La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée et vérifiée avant, pendant et après le traitement. Une surveillance clinique étroite des valeurs biochimiques sériques et urinaires, notamment le phosphore, le potassium et dautres paramètres de laboratoire permettant didentifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée. Les sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour détecter la présence dérythrocytes et dautres signes duro- et/ou néphrotoxicité.

Effets néphrotoxiques

Des cas de néphrotoxicité avec issue fatale ont été documentés. Les troubles de la fonction rénale (glomérulaires et tubulaires) à la suite de ladministration dHOLOXAN sont très fréquents (voir rubrique 4.8).

Une attention particulière est nécessaire en cas d'insuffisance rénale préexistante ou apparaissant sous ifosfamide ou de facteurs de risque (forte dose cumulative, en particulier chez les enfants de moins de 3 ans, néphrectomie ou traitement par des médicaments néphrotoxiques, en particulier le cisplatine). Il est particulièrement important de surveiller attentivement la fonction rénale, la toxicité neurologique et la numération sanguine. En effet, chez ces patients, la fréquence et l'intensité de la toxicité pour le système nerveux central et hématologique est plus élevée (voir rubrique 4.8).

Avant de débuter le traitement, il est indispensable de contrôler la filtration glomérulaire (clairance de la créatinine mesurée ou calculée) et les fonctions tubulaires : phosphorémie, glycosurie, uricémie, ionogramme, calcium, magnésium, protides, recherche d'une acidose tubulaire (voir rubrique 4.8). En cas de troubles hydro-électrolytiques, il est nécessaire de les corriger.

La constitution d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique est possible. Le contrôle des paramètres doit être fait pendant le traitement et à distance de larrêt difosfamide (voir rubrique 4.8). Il existe un risque de lésions rénales irréversibles si lifosfamide est poursuivi.

Le développement dun syndrome semblable au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée dhormone antidiurétique) a été rapporté avec HOLOXAN.

Les lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ou quelques mois, voire quelques années après larrêt du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait disparaître avec le temps, rester stable ou évoluer sur une période de quelques mois à quelques années, même après la fin du traitement par HOLOXAN.

Le risque de développement de manifestations cliniques de néphrotoxicité augmente, par exemple en cas de :

·Fortes doses cumulées dHOLOXAN,

·Atteinte préexistante de la fonction rénale (ou insuffisance rénale),

·Traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellement néphrotoxiques (tels que cisplatine),

·Enfants très jeunes (surtout enfants âgés de moins de 5 ans),

·Réserve néphronique réduite comme chez les patients souffrant de tumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie rénale ou une néphrectomie unilatérale.

Vessie

Effets urothéliaux

Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer l'administration de Mesna et d'assurer une hydratation suffisante (voir rubrique 4.2) pour prévenir la toxicité urologique, tout particulièrement la cystite hémorragique.

Des cas de cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés avec HOLOXAN

Le risque de cystite hémorragique est dose-dépendant et augmente avec ladministration de doses uniques élevées par rapport à ladministration fractionnée.

Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés après ladministration dune dose unique dHOLOXAN.

Avant d'initier le traitement, il est nécessaire dexclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires (voir rubrique 4.3).

Pendant ou immédiatement après ladministration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité des voies urinaires.

LHOLOXAN doit être utilisé avec prudence et dans la mesure du possible évité chez les patients souffrant dinfections actives des voies urinaires.

Lirradiation antérieure ou concomitante de la vessie ou le traitement par busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.

Affections psychiatriques / Affections du système nerveux

Une surveillance régulière des patients présentant des métastases cérébrales et/ou des symptômes cérébraux doit être effectuée.

Le risque deffets toxiques de lifosfamide sur le système nerveux central nécessite une surveillance étroite du patient. En cas de développement dune encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit être arrêté. La possibilité de réintroduire lIfosfamide doit être déterminée après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques pour chaque patient.

Affections cardiaques

Des issues fatales ont été rapportées lors de cardiotoxicité liée à HOLOXAN. Le risque de développement deffets cardiotoxiques est dose-dépendant. Il est augmenté chez les patients ayant reçu ou recevant en concomitance une radiothérapie dans la région cardiaque et/ou un des agents cardiotoxiques tels quun traitement adjuvant par anthracyclines, et peut-être chez ceux qui présentent une atteinte de la fonction rénale. Les électrolytes doivent être régulièrement contrôlés. La prudence simpose lors de ladministration dHOLOXAN à des patients ayant des facteurs de risque de cardiotoxicité ou souffrant de cardiopathie préexistante.

Les manifestations de cardiotoxicité rapportées avec le traitement par HOLOXAN (voir rubrique 4.8) comprennent :

·Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire/supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls

·Diminution du voltage du QRS et modifications du segment ST ou de londe T

·Cardiomyopathie toxique menant à une défaillance cardiaque avec congestion et hypotension

·Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique

Affections respiratoires

Une toxicité pulmonaire ayant entraîné une défaillance respiratoire ou une issue fatale a été rapportée. Des cas de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec le traitement par HOLOXAN.

Affections gastro-intestinales

Afin de prévenir la survenue de stomatites, une hygiène bucco-dentaire attentive doit être observée.

Afin de réduire la fréquence et la sévérité des nausées et vomissements, un traitement antiémétique adapté doit être administré en prophylaxie.

Maladie veino-occlusive du foie

La maladie veino-occlusive du foie a été rapportée avec la chimiothérapie à base dHOLOXAN et est aussi une complication connue du cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Malignités secondaires

Comme avec toutes les thérapies cytotoxiques, le traitement par HOLOXAN comporte un risque de formation de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs. Les tumeurs secondaires peuvent apparaître plusieurs années après larrêt de la chimiothérapie.

Il existe un risque accru daltérations myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers une leucémie aiguë.

On a aussi rapporté des tumeurs après une exposition in utero au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.

Grossesse et contraception

En raison des possibles effets génotoxique, embryotoxique et tératogène de lifosfamide (voir rubrique 4.6) :

·Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes.

·Chez les femmes en âge de procréer : Il importe de vérifier par un test de grossesse labsence de grossesse avant ladministration difosfamide et tout au long du traitement.

Fertilité (voir rubrique 4.6)

Lifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitives. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque datteinte des gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) et les moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement.

Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, sensibilité croisée

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec HOLOXAN.

Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines a été rapportée.

Altération de la cicatrisation

HOLOXAN peut interférer avec la cicatrisation normale.

Administration paraveineuse

En cas dadministration paraveineuse accidentelle dune solution dHOLOXAN, ladministration doit être stoppée immédiatement, et la solution doit être aspirée à laide de la canule. Les autres mesures devront être instaurées selon le protocole standard en cas dextravasation danticancéreux.

Interactions

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec lolaparib, la phénytoïne ou la fosphénytoïne, le phénobarbital (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Interactions communes à tous les médicaments cytotoxiques

Associations contre-indiquées

·Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Lassociation dun cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant et jusquà au moins six mois après larrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

·Olaparib

Risque de majoration de leffet myélosuppresseur du cytotoxique.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant lobjet de précautions demploi

Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Il est recommandé de contrôler plus fréquemment l'INR.

Associations à prendre en compte

Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques

·Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

Interactions spécifiques à l'ifosfamide

Associations déconseillées

Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)

Risque de majoration de la neurotoxicité de l'ifosfamide par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital.

Associations à prendre en compte

Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations de l'ifosfamide, avec augmentation de son métabolite actif et toxicité majorée.

Aprepitant

Risque daugmentation de la neurotoxicité de lifosfamide.

·Cisplatine

L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicité, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine : il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer :

·Les patients des deux sexes en période dactivité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes (voir rubrique 4.4)

·Il importe chez les femmes en âge de procréer traitées de vérifier par un test de grossesse labsence de grossesse avant ladministration difosfamide et tout au long du traitement (Voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les études menées chez lanimal ont montré que lifosfamide possède des effets embryotoxique et tératogène (anomalies du système nerveux central, des reins, de la face, du crâne, des membres et du squelette) sur plusieurs espèces (souris, et lapin).

Les données dexposition au cours de la grossesse avec lifosfamide sont trop peu nombreuses pour évaluer son risque malformatif mais il ne peut pas être exclu. Ces données rapportent des cas doligoamnios ou danamnios, de retards de croissance et datteintes des lignées sanguines. De plus, par analogie avec le cyclophosphamide, un effet tératogène et un effet foetotoxique de lifosfamide sont attendus.

Durant la grossesse, lifosfamide doit être utilisé lorsque le bénéfice potentiel pour la mère a été pesé au regard des risques possibles deffets délétères sur lembryon. Si l'ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement/après le traitement (voir rubrique 4.4), il convient dinformer la patiente des effets que peut engendrer le traitement sur le ftus.

En cas dexposition au premier trimestre, le suivi échographique doit être orienté sur les organes cibles (système nerveux central, reins, face, crâne, membres et squelette). En cas dexposition au 2ème et/ou 3ème trimestre, la croissance ftale et le volume de liquide amniotique doivent être surveillés et une numération-formule du nouveau-né doit être réalisée.

Allaitement

Il ny a pas de données relatives au passage de l'ifosfamide dans le lait maternel. Du fait de la possibilité d'effets indésirables graves pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement (voir rubrique 4.3). Une reprise de lallaitement pourra être envisagée 1 semaine après larrêt du traitement.

Fertilité

Les données animales mettent en évidence une atteinte des gamètes (voir rubrique 5.3) Lifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie, ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitifs. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque datteinte des gamètes et les moyens de les préserver doivent être envisagés (voir rubrique 4.4)

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables  

Chez les patients recevant HOLOXAN comme seul médicament, les toxicités dose-limite sont la myélosuppression et lurotoxicité. Un uroprotecteur comme le mesna, une hydratation vigoureuse et un fractionnement de la dose peut significativement réduire lincidence des hématuries, spécialement de la macro-hématurie, associée avec une cystite hémorragique. La leucopénie, lorsquelle se produit, est habituellement légère à modérée. Dautres effets indésirables significatifs incluent lalopécie, la nausée, les vomissements et la toxicité du système nerveux central.

Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur des publications décrivant lexpérience clinique accumulée avec ladministration fractionnée dHOLOXAN en monothérapie à une dose totale de 4 à 12 g/m2 par cycle.

La fréquence des effets indésirables est basée sur léchelle suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1,000 - < 1/100), rare (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (réactions indésirables rapportées dans le cadre de la pharmacovigilance).

Classe de systèmes dorganes

Réaction indésirable

Catégorie de fréquence

INFECTIONS ET INFESTATIONS

Infection a

Fréquent

Pneumonie

Indéterminée

État septique (choc septique) b

Indéterminée

TUMEURS BÉNIGNES, MALIGNES ET NON PRÉCISÉES (INCL. KYSTES ET POLYPES)

Tumeurs secondaires

Indéterminée

·Carcinome des voies urinaires

Indéterminée

·Syndrome myélodysplasique

Indéterminée

·Leucémie aiguë c

Indéterminée

·Leucémie lymphocytaire aiguë b

Indéterminée

·Lymphome (lymphome non-hodgkinien)

Indéterminée

·Sarcomes b

Indéterminée

·Carcinome des cellules rénales

Indéterminée

·Cancer de la thyroïde

Indéterminée

Progressions de tumeurs malignes sous-jacentes a

Indéterminée

AFFECTIONS HÉMATOLOGIQUES ET DU SYSTÈME LYMPHATIQUE

Leukopénie1 (tout type)

Très fréquent

Thrombocytopénie2 (tout type)

Très fréquent

Anémie3

Très fréquent

Hématotoxicité b

Indéterminée

Myélosuppression d

Indéterminée

Agranulocytose

Indéterminée

Aplasie de la moelle osseuse fébrile

Indéterminée

Coagulation intravasculaire disséminée

Indéterminée

Syndrome hémolytique urémique

Indéterminée

Anémie hémolytique

Indéterminée

Anémie néonatale

Indéterminée

Méthémoglobinémie

Indéterminée

AFFECTIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Angioedème b

Indéterminée

Réaction anaphylactique,

Indéterminée

Immunosuppression

Indéterminée

Urticaire

Indéterminée

Réaction dhypersensibilité

Indéterminée

AFFECTIONS ENDOCRINIENNES

Syndrome de sécrétion dhormone antidiurétique inappropriée (SIADH)

Indéterminée

TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION

Appétit diminué

Fréquent

Syndrome de lyse tumorale

Indéterminée

Acidose métabolique

Indéterminée

Hypokaliémie

Indéterminée

Hypocalcémie

Indéterminée

Hypophosphatémie

Indéterminée

Hyperglycémie

Indéterminée

Polydipsie

Indéterminée

AFFECTIONS PSYCHIATRIQUES

Crise de panique

Indéterminée

Catatonie

Indéterminée

Manie

Indéterminée

Paranoïa

Indéterminée

Trouble délirant,

Indéterminée

Délire

Indéterminée

Bradyphrénie

Indéterminée

Mutisme

Indéterminée

Modification de létat mental

Indéterminée

Echolalie

Indéterminée

Logorrhée

Indéterminée

Persévération

Indéterminée

Amnésie

Indéterminée

AFFECTIONS DU SYSTÈME NERVEUX

Neurotoxicité 4,5

Indéterminée

·Toxicité du système nerveux central

Indéterminée

·Neuropathie périphérique

Indéterminée

·Dysarthrie

Indéterminée

·Convulsion b

Indéterminée

·État de mal épileptique (convulsif et non-convulsif)

Indéterminée

·Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Indéterminée

·Leucoencéphalopathie

Indéterminée

·Trouble extrapyramidal

Indéterminée

·Astérixis

Indéterminée

·Troubles des mouvements

Indéterminée

·Polyneuropathie

Indéterminée

·Dysesthésie

Indéterminée

·Hypoesthésie

Indéterminée

·Paresthésie

Indéterminée

·Névralgie

Indéterminée

·Troubles de la marche

Indéterminée

·Incontinence fécale

Indéterminée

AFFECTIONS OCULAIRES

Vision trouble

Indéterminée

Défauts visuels

Indéterminée

Conjonctivite

Indéterminée

Irritation oculaire

Indéterminée

AFFECTIONS DE LOREILLE ET DU LABYRINTHE

Surdité

Indéterminée

Hypo-acousie

Indéterminée

Vertiges

Indéterminée

Acouphènes

Indéterminée

AFFECTIONS CARDIAQUES

Cardiotoxicité 6

Peu fréquent

Arythmie

Indéterminée

·Arythmie ventriculaire

Indéterminée

·Fibrillation ventriculaire b

Indéterminée

·Tachycardie ventriculaire b

Indéterminée

·Extrasystoles ventriculaire

Indéterminée

Arythmie supraventriculaire

Indéterminée

·Fibrillation auriculaire

Indéterminée

Flutter auriculaire

Indéterminée

·Extrasystoles supraventriculaires

Indéterminée

·Contractions auriculaires prématurées

Indéterminée

Bradycardie

Indéterminée

Arrêt cardiaque b

Indéterminée

Infarctus du myocarde

Indéterminée

Choc cardiogénique b

Indéterminée

Défaillance cardiaque b

Indéterminée

Bloc de branche gauche

Indéterminée

Bloc de branche droit

Indéterminée

Épanchement péricardique

Indéterminée

Hémorragie myocardique

Indéterminée

Angine de poitrine

Indéterminée

Défaillance ventriculaire gauche

Indéterminée

Cardiomyopathie b

Indéterminée

Cardiomyopathie congestive

Indéterminée

Myocardite b

Indéterminée

Péricardite

Indéterminée

Dépression myocardique

Indéterminée

Palpitations

Indéterminée

Fraction déjection diminuée b

Indéterminée

Segment ST anormal à lélectrocardiogramme

Indéterminée

Onde T inversée à lélectrocardiogramme

Indéterminée

Complexe QRS anormal à lélectrocardiogramme

Indéterminée

AFFECTIONS VASCULAIRES

Hypotension 7

Peu fréquent

Embolie pulmonaire

Indéterminée

Thrombose veineuse profonde

Indéterminée

Fuite capillaire

Indéterminée

Vasculite

Indéterminée

Hypertension

Indéterminée

Bouffée congestive

Indéterminée

Pression artérielle diminuée

Indéterminée

AFFECTIONS RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINALES

Défaillance respiratoire b

Indéterminée

Syndrome de détresse respiratoire aiguë b

Indéterminée

Hypertension pulmonaire b

Indéterminée

Pneumopathie interstitielle diffuse b (sous forme de fibrose pulmonaire)

Indéterminée

Alvéolite allergique,

Indéterminée

Pneumonie interstitielle

Indéterminée

Pneumonite b

Indéterminée

dème pulmonaire b

Indéterminée

Épanchement pleural

Indéterminée

Bronchospasme

Indéterminée

Dyspnée

Indéterminée

Hypoxie

Indéterminée

Toux

Indéterminée

AFFECTIONS GASTRO-INTESTINALES

Nausées/Vomissements

Très fréquent

Diarrhée

Peu fréquent

Stomatite

Peu fréquent

Pancréatite

Indéterminée

Iléus

Indéterminée

Hémorragie gastro-intestinale

Indéterminée

Ulcération muqueuse

Indéterminée

Constipation

Indéterminée

Douleur abdominale

Indéterminée

Ptyalisme

Indéterminée

Inflammation du caecum

Indéterminée

Colite

Indéterminée

Entérocolite

Indéterminée

AFFECTIONS HÉPATOBILIAIRES

Hépatotoxicité 8

Fréquent

Défaillance hépatique b

Indéterminée

Hépatite fulminante b

Indéterminée

Maladie veino-occlusive du foie

Indéterminée

Thrombose de la veine porte

Indéterminée

Hépatite cytolytique

Indéterminée

Cholestase

Indéterminée

AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS-CUTANÉ

Alopécie

Très fréquent

Dermatite

Rare

Eruption papuleuse

Rare

Nécrolyse épidermique toxique

Indéterminée

Syndrome de Stevens-Johnson

Indéterminée

Syndrome dérythrodysesthésie palmo-plantaire

Indéterminée

Dermatite résurgente due aux radiations

Indéterminée

Nécrose cutanée

Indéterminée

Gonflement facial

Indéterminée

Pétéchies

Indéterminée

Eruption

Indéterminée

·Eruption maculaire

Indéterminée

Prurit

Indéterminée

Érythème

Indéterminée

Hyperpigmentation cutanée

Indéterminée

Hyperhidrose

Indéterminée

Anomalie des ongles

Indéterminée

AFFECTIONS MUSCULO-SQUELETTIQUES ET SYSTÉMIQUES

Rhabdomyolyse

Indéterminée

Ostéomalacie

Indéterminée

Rachitisme

Indéterminée

Retard de croissance

Indéterminée

Myalgie

Indéterminée

Arthralgie

Indéterminée

Extrémités douloureuse

Indéterminée

Contractions fasciculaires

Indéterminée

AFFECTIONS DU REIN ET DES VOIES URINAIRES

Cystite hémorragique 9

Très fréquent

Hématurie

Très fréquent

Macrohématurie

Très fréquent

Dysfonction rénale 10

Très fréquent

Lésions rénales structurelles

Très fréquent

Syndrome de Fanconi

Indéterminée

Néphrite tubulo-interstitielle

Indéterminée

Diabète insipide néphrogénique

Indéterminée

Phosphaturie

Indéterminée

Amino-acidurie

Indéterminée

Polyurie

Indéterminée

Énurésie

Indéterminée

Sensation durine résiduelle

Indéterminée

Insuffisance rénale aiguë b

Indéterminée

Insuffisance rénale chronique b

Indéterminée

AFFECTIONS DES ORGANES DE REPRODUCTION ET DU SEIN

Infertilité

Indéterminée

Défaillance ovarienne

Indéterminée

Ménopause précoce

Indéterminée

Aménorrhée

Indéterminée

Trouble de lovulation

Indéterminée

Azoospermie

Indéterminée

AFFECTIONS CONGÉNITALES, FAMILIALES ET GÉNÉTIQUES

Retard de croissance ftale

Indéterminée

TROUBLES GÉNÉRAUX ET ANOMALIES AU SITE DADMINISTRATION

Phlébite 11

Fréquent

Fièvre neutropénique 12

Fréquent

Fatigue

Peu fréquent

Malaise

Indéterminée

Défaillance multi-viscérale b

Indéterminée

Détérioration générale de létat de santé

Indéterminée

Réaction au site dinjection/de perfusion e

Indéterminée

Douleur thoracique

Indéterminée

dème

Indéterminée

Inflammation muqueuse

Indéterminée

Douleur

Indéterminée

Pyrexie

Indéterminée

Frissons

Indéterminée

a comprenant à la fois réactivation dinfections latentes, y compris hépatite virale, Pneumocystis jiroveci, zona, Strongyloides, leuco-encéphalopathie multifocale progressive et autres infections virales et fongiques.

b comprenant des issues fatales

c comprenant leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë promyélocytaire, leucémie lymphocytaire aiguë* ;

d Myélosuppression sous forme de défaillance de la moelle osseuse,

e comprenant gonflements, inflammation, douleur, érythème, sensibilité au toucher, prurit.

1 Les termes de réactions indésirables suivantes ont été rapportés pour la leucopénie : neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous.

2 La thrombocytopénie peut aussi se compliquer de saignements. Des saignements avec issue fatale ont été rapportés.

3 Comprend des cas rapportés comme anémie et diminution de lhémoglobine/hématocrite.

4 Des cas dencéphalopathie avec coma et décès ont été rapportés.

5 La toxicité du système nerveux central a été rapportée comme se manifestant par les signes

et symptômes suivants : comportement anormal, labilité affective, agression, agitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie, syndrome cérébelleux, déficit cérébral, trouble cognitif, coma, état confusionnel, troubles des nerfs crâniens, dépression de létat de conscience, dépression, désorientation, sensation vertigineuse, électro-encéphalogramme anormal, encéphalopathie, affect aplati, hallucinations, céphalée, idéation, léthargie, atteinte de la mémoire, changements dhumeur, dysfonction motrice, contractures musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes du tronc cérébral, réaction psychotique, impatiences, somnolence, tremblement, incontinence urinaire.

6 La cardiotoxicité a été rapportée comme insuffisance cardiaque congestive, tachycardie, dème pulmonaire. Des cas dissue fatale ont été rapportés.

7 Des cas dhypotension entraînant un choc et une issue fatale ont été rapportés.

8 Lhépatotoxicité a été rapportée comme des augmentations des enzymes hépatiques, c.-à-d. alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma­glutamyltransférase et lactate déshydrogénase, bilirubine augmentée, ictère, syndrome hépato-rénal.

9 La fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de la fréquence de lhématurie. Les symptômes rapportés de la cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie.

10La dysfonction rénale a été rapportée comme se manifestant par : insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale irréversible ; des issues fatales ont été rapportées), créatinine sérique augmentée, BUN élevé, clairance de créatinine diminuée, acidose métabolique, anurie, oligurie, glycosurie, hyponatrémie, urémie, clairance de créatinine augmentée. Les lésions rénales structurelles ont été rapportées comme se manifestant par : nécrose tubulaire aiguë, lésions du parenchyme rénal, enzymurie, cylindrurie, protéinurie.

11 Comprend les cas rapportés comme phlébite et irritation des parois veineuses.

12 Fréquence de la fièvre neutropénique : comprend les cas rapportés tels que fièvre granulocytopénique.

Population pédiatrique

Voir rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il nexiste pas dantidote connu pour lifosfamide.

Les conséquences graves dun surdosage comprennent les manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que toxicité sur le SNC, néphrotoxicité, myélosuppression et mucite. Voir rubrique 4.4.

Les patients victimes de surdosage doivent faire lobjet dune surveillance étroite pour déceler lapparition de toxicités.

Le principal effet toxique est laplasie médullaire pendant au moins quatre semaines après le surdosage. Lhémogramme devra être surveillé étroitement. Le traitement sera symptomatique : traitement antibiotique et/ou antimycosique, facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) et transfusion de concentré plaquettaire si nécessaire.

Une protection par mesna est indispensable afin déviter une toxicité urinaire.

Le surdosage doit être pris en charge par des mesures dencadrement telles quun traitement de pointe approprié pour toute infection, myélosuppression ou autre toxicité simultanée qui pourrait se produire.

Lifosfamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse doit être envisagée en cas de surdosage sévère de survenue précoce, en particulier chez les patients atteints dinsuffisance rénale.

Ladministration de Bleu de Methylène devra être envisagée en cas de survenue dencéphalopathie induite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agent alkylant / Moutarde à l'azote, code ATC : L01AA06 (L. Antinéoplasique et immunomodulateur).

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.

L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatique de l'ADN ainsi que la formation de « ponts » alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.

Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en Go.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La molécule initiale est inactive, elle nécessite une métabolisation hépatique pour agir. Elle est hydroxylée dans le foie et suit deux voies métaboliques, l'une faisant intervenir les microsomes hépatiques pour aboutir, entre autres, à l'aldofosphamide (métabolite intermédiaire) puis à la moutarde isophosphamide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique). L'autre voie métabolique après oxydation oxydative conduit à une déchloréthylation avec formation de carboxy ifosfamide (métabolite neurotoxique). La courbe d'évolution plasmatique de l'ifosfamide est biphasique, avec une demi-vie d'élimination qui varie entre 4 et 8 heures en fonction du mode d'administration.

Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.

L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité chronique

Les études de toxicité chronique ont montré des lésions au niveau du système lympho-hématopoïétique, du tractus gastro-intestinal, de la vessie, des reins, du foie et des gonades.

Pouvoir mutagène et carcinogène

L'ifosfamide de par sa nature (agent alkylant) est une substance génotoxique et présente un pouvoir mutagène. Des études à long terme chez des souris et des rats ont montré un effet carcinogène de l'ifosfamide.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité : aménorrhée, insuffisance ovarienne précoce, azoospermie et parfois même stérilité irréversible.

Grossesse : lifosfamide a des effets embryotoxiques et tératogènes. Les effets tératogènes ont été observés dans 3 espèces animales (souris, rat, lapin) après administration de doses comprises entre 3 et 7.5 mg/kg.

Allaitement : l'ifosfamide peut passer dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sans objet.

6.2. Incompatibilités  

Les solutions contenant de lalcool benzylique peuvent réduire la stabilité dHOLOXAN.

6.3. Durée de conservation  

Avant reconstitution: 5 ans.

Les solutions reconstituées ou diluées doivent être conservées 24 h entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre incolore de type III de 30 ml fermé par un bouchon en bromobutyle.

Les flacons sont emballés avec ou sans suremballage en plastique de protection. Le suremballage en plastique de protection nentre pas en contact avec le médicament et offre une protection supplémentaire de transport, ce qui augmente la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Pendant le transport et le stockage de l'Holoxan, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison d'une température trop élevée.

Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération : l'ifosfamide apparaît sous forme d'agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d'une phase continue).

Avant ladministration, les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement de couleur. Avant ladministration parentérale, la substance doit être complètement dissoute.

Ne pas utiliser de flacons présentant une telle altération.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 369 177 2 9: poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 1.

·34009 369 178 9 7 : poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 5.

·34009 369 179 5 8: poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 10.

·34009 369 180 3 0: poudre pour solution injectable en flacon (verre), boite de 50.

·34009 550 286 9 7 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 1.

·34009 550 287 1 0 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 5.

·34009 550 287 2 7 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 10.

·34009 550 287 3 4 : 1000 mg en flacon (verre) avec suremballage; boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Spécialité inscrite sur la liste prévue à l'article L.5126-4 du CSP.

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source: ANSM - Mis à jour le : 05/11/2019

Dénomination du médicament

HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

Ifosfamide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable,, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable ?

3. Comment utiliser HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

AGENT ALKYLANT

MOUTARDE A L'AZOTE

(L. Antinéoplasique et immunomodulateur)

Ce médicament est un médicament cytotoxique ou médicament anticancéreux. Il fonctionne en tuant les cellules cancéreuses, ce qui est appelé « chimiothérapie ».

Il est indiqué dans le traitement de certaines proliférations cellulaires. Il est souvent utilisé avec dautres médicaments anticancéreux ou de la radiothérapie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable ?  

Nutilisez jamais HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à l'ifosfamide, Une réaction allergique peut inclure un essoufflement, une respiration sifflante, une éruption cutanée, des démangeaisons ou un gonflement du visage et des lèvres.

·si vous devez recevoir une vaccination par vaccin vivant atténué (et ce jusquà 6 mois après larrêt dHOLOXAN).,

·si vos reins ne fonctionnent pas bien (insuffisance rénale sévère),

·si vous souffrez d'une infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, d'une inflammation de la vessie avec saignements (cystite hémorragique) ou d'une diminution de la tonicité de la vessie (atonie vésicale), ou d'un blocage des voies urinaires (obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires),

·si vous allaitez,

·si votre moelle osseuse ne fonctionne pas bien (insuffisance médullaire sévère, trouble sévère de la production des cellules souches sanguines) ou pas du tout (hypoplasie).

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Avant de débuter le traitement, votre médecin sera amené à pratiquer certains examens sanguins. Une surveillance régulière du bilan sanguin est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle) et à des intervalles réguliers adaptés.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire certains médicaments pour prévenir ou guérir certains effets indésirables de Holoxan.

Vous devez prévenir votre médecin :

·Si vous recevez déjà ou avez récemment reçu une radiothérapie ou une chimiothérapie.

·Si vous avez du diabète.

·Si vous avez des problèmes de foie ou de reins. Votre médecin vérifiera le fonctionnement de votre foie et de vos reins en effectuant une analyse de sang.

·Si vos glandes surrénales ont été enlevées.

·Si vous avez des problèmes cardiaques ou avez subi une radiothérapie au niveau de votre cur.

·Si vous êtes en mauvaise santé ou êtes fragile.

·Si vous êtes une personne âgée.

·La prise de ce médicament doit ÊTRE ÉVITÉE avec olaparib, phénytoïne et fosphénytoïne (voir Autres médicaments et HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable)

Faites attention avec HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

HOLOXAN peut avoir des effets sur votre sang et votre système immunitaire.

Les cellules sanguines sont fabriquées dans la moelle osseuse. Trois types de cellules sanguines sont fabriqués :

·Les globules rouges, qui transportent l'oxygène à travers votre corps

·Les globules blancs, qui combattent l'infection, et

·Les plaquettes, qui aident votre sang à coaguler.

Après avoir pris HOLOXAN, votre numération sanguine des trois types de cellules diminuera. Ceci est un effet secondaire inévitable dHOLOXAN. Votre numération sanguine atteindra son niveau le plus bas environ 5 à 10 jours après le début de votre traitement par HOLOXAN et restera basse jusqu'à quelques jours après la fin du traitement. La plupart des patients retrouvent une numération sanguine normale dans les 21 à 28 jours. Si vous avez eu beaucoup de chimiothérapie dans le passé, le retour à la normale peut prendre un peu plus longtemps.

Vous pouvez être plus susceptible de contracter des infections lorsque votre numération sanguine diminue. Essayez d'éviter tout contact étroit avec des personnes qui toussent, ont un rhume ou d'autres infections.

Votre médecin vérifiera que le nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes est suffisamment élevé avant et pendant votre traitement par HOLOXAN.

HOLOXAN peut affecter la cicatrisation des plaies. Gardez les cicatrices propres et sèches et vérifiez qu'elles guérissent normalement.

Il est important de garder vos gencives en bonne santé, car des ulcères de la bouche et des infections peuvent survenir. Demandez conseil à votre médecin en cas de doute.

HOLOXAN peut endommager la muqueuse de la vessie et provoquer des saignements dans lurine. Votre médecin sait que cela peut arriver et, si nécessaire, il vous administrera un médicament appelé UROMITEXAN (Mesna) qui protégera votre vessie.

UROMITEXAN (Mesna) peut vous être administré en une courte injection, ou mélangé à la solution pour perfusion avec HOLOXAN, ou en comprimés. Vous trouverez plus dinformations sur UROMITEXAN (Mesna) dans la notice dinformation patient dUROMITEXAN en comprimés ou injectable.

La plupart des personnes recevant HOLOXAN avec UROMITEXAN (Mesna) ne développent pas de problème de vessie, mais votre médecin pourra vous demander de vérifier la présence de sang dans votre urine à laide dune « bandelette réactive » ou dun microscope. Si vous remarquez que vous avez du sang dans les urines, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

HOLOXAN peut endommager vos reins et les empêcher de fonctionner correctement. Cela risque davantage de se produire si vous n'avez qu'un seul rein ou si vos reins sont déjà endommagés. Ceci est souvent temporaire et ils reviennent à la normale une fois le traitement par HOLOXAN arrêté. Parfois, les dommages sont permanents et plus graves.

Votre médecin vérifiera les résultats de votre test à la recherche de lésions rénales.

Les médicaments anticancéreux et la radiothérapie peuvent augmenter le risque de développer dautres cancers ; Cela peut prendre plusieurs années après larrêt de votre traitement.

HOLOXAN peut endommager votre cur ou affecter son rythme de battement. Cela augmente avec des doses plus élevées d'HOLOXAN, si vous êtes traité par radiothérapie ou par un autre médicament de chimiothérapie ou si vous êtes une personne âgée. Votre médecin surveillera étroitement votre cur pendant le traitement.

HOLOXAN peut provoquer une inflammation ou la formation de tissus cicatriciels dans les poumons. Cela peut se produire plus de six mois après votre traitement. Si vous commencez à avoir des difficultés à respirer, informez-en immédiatement votre médecin.

HOLOXAN peut avoir des effets néfastes sur votre foie. Si vous avez un gain de poids soudain, des douleurs au foie et une jaunisse, informez-en immédiatement votre médecin.

La perte de cheveux ou la calvitie peuvent survenir. Vos cheveux devraient repousser normalement, même s'ils peuvent avoir une texture ou une couleur différentes.

HOLOXAN peut vous rendre malade ou sentir malade. Cela peut durer environ 24 heures après la prise d'HOLOXAN. Vous aurez peut-être besoin de médicaments pour cesser d'être malade ou de vous sentir malade. Parlez-en à votre médecin.

En cas de doute ne pas hésiter à demander lavis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

AFIN DEVITER DEVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, VEUILLEZ INDIQUER A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN SI VOUS PRENEZ OU AVEZ PRIS RECEMMENT UN AUTRE MEDICAMENT, MEME SIL SAGIT DUN MEDICAMENT OBTENU SANS ORDONNANCE.

De même, avant toute nouvelle prescription de médicament, vous devez informer votre médecin que vous êtes traité par Holoxan.

Cette information est très importante, car la prise de certains médicaments en même temps que Holoxan peut renforcer ou diminuer leurs effets, et entraîner parfois de graves problèmes médicaux.

En particulier veuillez leur dire si vous avez pris les médicaments suivants :

·Olaparib

·Phenytoïne ou fosphénytoïne

HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Ne tombez pas enceinte pendant que vous prenez HOLOXAN. En effet, cela peut provoquer une fausse couche ou nuire au bébé à naître. Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez être enceinte ou si vous essayez de devenir enceinte. Les hommes ou les femmes ne doivent pas essayer d'avoir un enfant pendant le traitement ou au moins 6 à 12 mois après le traitement. Vous devez utiliser un contraceptif efficace. Demandez conseil à votre médecin.

Les patients désirant procréer doivent être avertis du risque daménorrhée ou azoospermie parfois définitive, de ce fait il peut être envisagé une conservation du sperme ou des ovules.

En cas de traitement par ce médicament, lallaitement est contre-indiqué.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable contient :

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable ?  

Posologie

La posologie dHOLOXAN dépend :

·De type de maladie que vous avez

·De votre corpulence (une combinaison de votre taille et de votre poids)

·De votre état de santé général

·Des autres médicaments anticancéreux que vous recevez ou si vous suivez une radiothérapie.

Respecter la prescription de votre médecin.

L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux ou de la radiothérapie à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.

En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.

Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.

Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante.

D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Sans objet.

Si vous avez utilisé plus de HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable que vous nauriez dû

Il est peu probable que vous receviez plus HOLOXAN que vous n'auriez dû, car il vous sera administré par une personne formée et qualifiée. Linjection sera immédiatement arrêtée si une quantité trop importante dHOLOXAN était donnée.

Si vous oubliez dutiliser HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

·Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants :

Si vous attrapez des ecchymoses sans vous cogner ou mettez du temps pour arrêter les saignements ou si vous saignez du nez ou des gencives. Cela peut indiquer que le taux de plaquettes dans votre sang est trop bas.

Si votre nombre de globules blancs diminue, votre médecin le vérifiera pendant votre traitement. Cela ne provoquera aucun signe, mais vous aurez plus de risques de contracter des infections. Si vous pensez avoir une infection (température élevée, froid et frissons, chaleur et transpiration, ou tout signe d'infection tel qu'une toux ou une sensation de picotement au passage de l'eau), vous aurez peut-être besoin d'antibiotiques pour combattre les infections parce que votre numération sanguine est inférieure à la normale.

Si vous êtes très pâle, léthargique et fatigué. Cela peut être un signe de faible nombre de globules rouges (anémie). Habituellement, aucun traitement n'est nécessaire, votre corps finira par remplacer les globules rouges. Si vous êtes très anémique, vous aurez peut-être besoin d'une transfusion sanguine.

Si vous avez du sang dans votre urine, une douleur en urinant ou une baisse du flot urinaire.

Si vous avez des problèmes mentaux. Chez certaines personnes, HOLOXAN peut avoir un effet sur le cerveau. Parfois, les personnes sous HOLOXAN ne réalisent pas quelles ont été touchées mais des amis et des membres de leur famille peuvent remarquer un changement. Si vous ou votre entourage remarquez l'un des effets indésirables suivants, votre médecin arrêtera votre traitement par HOLOXAN :

·Confusion

·Somnolence

·Désorientation

·Agitation

·Dépression

·Hallucinations

·Spasmes musculaires aux bras ou aux jambes.

·Discours rapide

·Répétition des mots

·Devenir maladroit

·Être fixé sur une tâche

·Agressivité

·Crises (convulsions)

·Perte de conscience

Ces effets secondaires peuvent être accompagnés d'une fièvre ou de battements cardiaques rapides.

Les autres effets secondaires possibles peuvent être :

Système immunitaire et infections

·Des réactions allergiques dont les signes sont essoufflement, respiration sifflante, éruption cutanée, démangeaisons ou gonflement du visage et des lèvres (hypersensibilité). Des réactions allergiques sévères peuvent entraîner des difficultés respiratoires ou un choc, pouvant entraîner la mort (choc anaphylactique, réaction anaphylactique / anaphylactoïde)

·Réduction de l'efficacité de votre système immunitaire (immunosuppression).

·Augmentation du risque et de la gravité des infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaires ou parasitaires due à l'effet de HOLOXAN sur votre système immunitaire

·Réactivation d'infections que vous avez eues auparavant (infections latentes)

·Infection grave se propageant dans le sang pouvant entraîner une chute dangereuse de la pression artérielle pouvant éventuellement être fatale (sepsis, choc).

Les cancers

·Tumeurs secondaires dans diverses parties du corps, souvent dans la région de la vessie

·Cancer de la moelle osseuse (syndrome myélodysplasique)

·Cancer de votre sang (leucémie)

·Cancer du système lymphatique (lymphome non hodgkinien)

Sang et système lymphatique

·Diminution de l'activité de votre moelle osseuse (myélosuppression).

Cela peut entraîner une diminution du nombre de cellules dans votre sang :

·Les globules blancs, qui combattent linfection (leucopénie, agranulocytose, granulocytopénie, lymphopénie, neutropénie). Cela peut être associé à de la fièvre (neutropénie fébrile)

·Plaquettes, qui aident votre caillot sanguin (thrombocytopénie)

·Les globules rouges, qui transportent l'oxygène à travers le corps (anémie), Cela peut être associé à une diminution de leur capacité à transporter de l'oxygène (diminution de l'hémoglobine)

·Les globules rouges, globules blancs et plaquettes en même temps (pancytopénie)

·Formation de petits caillots sanguins dans vos vaisseaux sanguins, perturbant la circulation sanguine normale à travers votre corps (coagulation intravasculaire disséminée)

·Syndrome hémolytique et urémique - une maladie qui provoque une dégradation anormale des globules rouges, une diminution du nombre de plaquettes dans le sang et une insuffisance rénale.

Système endocrinien

·Gonflement du cerveau dû à une trop grande quantité d'eau dans votre sang (intoxication hydrique) dont les signes peuvent être des maux de tête, des changements de personnalité ou de comportement, une confusion, une somnolence

·Augmentation de la libération d'hormone antidiurétique par l'hypophyse. Cela affecte les reins, ce qui entraîne une faible concentration de sodium dans le sang (hyponatrémie) et une rétention d'eau.

Métabolisme et nutrition

·Perte ou diminution de l'appétit (anorexie)

·Modifications de votre métabolisme causées par la dégradation des cellules cancéreuses mourantes (syndrome de lyse tumorale)

·Augmentation de l'acidité des fluides corporels (acidose métabolique)

·Faibles taux sanguins de potassium pouvant entraîner des rythmes cardiaques anormaux, une constipation, une fatigue, une faiblesse ou des spasmes musculaires, une dépression, une psychose, un délire, une confusion ou des hallucinations (hypokaliémie).

·Faibles taux sanguins de calcium pouvant provoquer des crampes et des contractions musculaires, des battements de cur irréguliers, des réflexes hyperactifs, des sensations de brûlure ou de picotement dans les mains et les pieds (hypocalémie).

·Faibles taux sanguins de phosphate pouvant provoquer des douleurs osseuses, de la confusion et une faiblesse musculaire (hypophosphatémie)

·Taux élevé de sucre dans le sang pouvant causer soif, fatigue et irritabilité (hyperglycémie)

·Soif excessive accompagnée également d'un apport hydrique excessif (polydipsie).

Système digestif

·Se sentir malade et lêtre (nausée, vomissement).

·Diarrhée

·Inflammation de la muqueuse de la bouche, y compris ulcères (stomatite)

·Inflammation de l'intestin pouvant entraîner des saignements (entérite, inflammation du caecum, entérocolite hémorragique)

·Inflammation causant des douleurs abdominales ou une diarrhée (colite)

·Saignements dans l'estomac ou les intestins (hémorragie gastro-intestinale)

·Douleurs sévères au ventre et au dos (inflammation du pancréas).

·Constipation

Système nerveux

·Un trouble des nerfs pouvant provoquer une faiblesse, des picotements ou un engourdissement (neuropathie périphérique). Cela pourrait être dans plus d'un ensemble de nerfs (polyneuropathie)

·Difficultés à contrôler ou à coordonner les muscles que vous utilisez lorsque vous parlez, ou une faiblesse de ces muscles (dysarthrie)

·Crises (convulsions)

·Un syndrome appelé Status epilepticus (convulsif et non convulsif) défini comme une crise continue et permanente d'une durée supérieure à 5 minutes, ou des crises récurrentes sans reprise de conscience entre les crises pendant plus de 5 minutes.

·Un syndrome appelé syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, qui peut provoquer un gonflement du cerveau, des maux de tête, de la confusion, des convulsions et une perte de la vue

·Effets sur le cerveau (encéphalopathie), dont les signes peuvent être des problèmes de pensée ou de concentration, une vigilance réduite, des changements de la personnalité, une fatigue, des convulsions, des contractions musculaires et tremblements

·Vertiges

·Troubles du mouvement et troubles de la marche

·Effets sur la moelle épinière (myélopathie) pouvant provoquer un engourdissement, une faiblesse et des fourmillements dans les mains, une perte de la motricité

·Douleur des nerfs, qui peut aussi ressembler à une sensation de brûlure ou de douleur intense (névralgie)

·Picotements ou engourdissements, souvent aux mains ou aux pieds (paresthésie)

·Altération de votre sens du toucher (dysesthésie) ou perte de sensation (hypoesthésie)

·Altération de votre sens du goût (dysgueusie) ou perte de goût (hypogeusie)

·Incapacité à contrôler les mouvements de l'intestin (incontinence fécale).

Yeux et oreilles

·Flou, réduction ou perte de la vue

·Inflammation de l'il (conjonctivite)

·Surdité ou déficience auditive

·Bourdonnement dans les oreilles (acouphènes).

Cur et circulation

·Changements dans votre rythme cardiaque (arythmie) qui peuvent être perceptibles (palpitations) :

oRythme cardiaque irrégulier (fibrillation)

oBattements de cur plus rapides (tachycardie), pouvant mettre la vie en danger (Tachycardie ventriculaire)

oRythme cardiaque plus lent (bradycardie)

·Crise cardiaque (infarctus du myocarde)

·Diminution de la capacité de votre cur à envoyer suffisamment de sang dans votre corps pouvant constituer un danger de mort (choc cardiogénique, insuffisance ou arrêt cardiaque)

·Maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie)

·Inflammation des tissus dans ou autour de votre cur (myocardite, péricardite)

·Accumulation de liquide dans la poche autour de votre cur (épanchement péricardique). L'augmentation de la pression de ce fluide peut empêcher le cur de se remplir correctement (tamponnement cardiaque)

·Tracé cardiaque de lECG anormal (électrocardiogramme à QT prolongé).

·Caillot sanguin dans les poumons qui provoque une douleur thoracique et un essoufflement (embolie pulmonaire)

·Caillot sanguin, généralement dans une jambe, qui provoque une douleur, un gonflement ou une rougeur (thrombose veineuse)

·Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite)

·Tension artérielle basse ou élevée (hypotension, hypertension)

·Rougeur de la peau (rougeur)

Poumons

·Diminution potentiellement mortelle de la capacité de vos poumons à transférer de l'oxygène dans votre sang (insuffisance respiratoire)

·Maladies provoquant une inflammation des poumons pouvant causer un essoufflement, une toux et une élévation de la température ou une fibrose des poumons (pneumonite, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique)

·Fibrose des poumons provoquant un essoufflement (fibrose pulmonaire)

·Liquide dans ou autour des poumons (dème pulmonaire, épanchement pleural)

·Augmentation de la pression artérielle dans les poumons, ce qui peut provoquer un essoufflement, une fatigue, une toux, une angine de poitrine, un évanouissement, un dème périphérique (hypertension pulmonaire)

·Difficulté à respirer ou respiration sifflante (bronchospasme)

·Essoufflement (dyspnée)

·Diminution des niveaux d'oxygène dans votre corps (hypoxie)

·Toux

Foie

·Accumulation de toxines dans le corps en raison d'une insuffisance hépatique (hépatotoxicité).

·Insuffisance hépatique

·Blocage des petites veines de votre foie (maladie veino-occlusive du foie) pouvant provoquer une prise de poids, une augmentation de la taille du foie, des douleurs et une jaunisse

·Réduction de l'apport sanguin ou blocage de la veine porte du foie (thrombose de la veine porte)

·Maladies provoquant une inflammation du foie pouvant provoquer une jaunisse, une perte de poids et un malaise (hépatite)

·Perturbation de la formation de bile par le foie qui peut causer des démangeaisons, une jaunisse, des selles pâles, une urine foncée (cholestase)

·Augmentation du taux de certaines protéines produites par votre foie, appelées enzymes. Votre médecin effectuera des tests sanguins pour les contrôler.

Peau et tissus sous-cutanés

·Perte de cheveux (alopécie).

·Éruption cutanée ou réaction de la peau consistant en de petites bosses rondes et surélevées qui ont des bords clairs (éruption cutanée papuleuse)

·Inflammation de cette peau pouvant provoquer des éruptions cutanées, des cloques, des démangeaisons, des plaies, un suintement et des cicatrices (dermatite)

·Maladies mettant la vie en danger qui provoquent une éruption cutanée, des ulcères, des maux de gorge, de la fièvre, une conjonctivite, une séparation des couches de la peau (nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson)

·Gonflement, engourdissement, nodules rouges et desquamation de la peau sur les mains et les pieds (syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire)

·Rougeur et formation de cloques sur la peau, apparaissant des mois ou des années après le traitement (Dermatite résurgente due aux radiations)

·Eruption cutanée dans laquelle les lésions sont plates et de moins de 1 cm de diamètre éruption maculaire)

·Démangeaisons (prurit)

·Démangeaisons, éruption rouge pouvant se développer dans les plaies (érythème)

·Changements de couleur de vos ongles et de votre peau.

·Séparation du lit de l'ongle pouvant provoquer la chute des ongles

·Gonflement du visage

·Transpiration excessive (hyperhidrose)

Tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

·Dégradation musculaire anormale pouvant entraîner des problèmes rénaux (rhabdomyolyse)

·Ramollissement des os pouvant provoquer une douleur osseuse sévère, douleur causée par une légère fissure dans la colonne vertébrale, des fractures partielles ou complètes et des faiblesses musculaires (ostéomalacie, rachitisme)

·Retard de croissance

·Douleurs musculaires (myalgies) ou articulaires (arthralgies).

·Sensation de malaise dans les membres supérieurs ou inférieurs (douleur dans les membres)

·Spasmes musculaires

Rein et Vessie

·Inflammation de la muqueuse de la vessie provoquant des douleurs, des saignements, présence de sang dans les urines, débit urinaire réduit (cystite hémorragique)

·Sang dans les urines (hématurie)

·Diminution potentiellement mortelle de la capacité de votre rein éliminer adéquatement les toxines et les déchets du sang (dysfonctionnement rénal)

·Modifications de la structure de vos reins qui les empêchent de fonctionner correctement (atteinte structurelle rénale)

·Dysfonctionnement rénal provoquant une production excessive d'urine et une soif excessive, entraînant des déficits en eau, en calcium, en potassium, en magnésium et en d'autres substances dans l'organisme (syndrome de Fanconi)

·Glucose dans les urines (diabète insipide néphrogénique)

·Dysfonctionnement rénal donnant à l'urine une couleur opaque ou trouble (phosphaturie)

·Dysfonctionnement rénal entraînant une augmentation du nombre total d'acides aminés dans l'urine (aminoacidurie). Votre médecin vous demandera de faire des tests d'urine pour les détecter.

·Affection généralement définie comme une production ou un passage excessif ou anormalement élevé d'urine (polyurie)

·Incapacité répétée à contrôler la miction (énurésie)

·Sensation d'urine résiduelle

·Insuffisance rénale

Grossesse et Fertilité

·Infertilité. Production de sperme chez les hommes et production d'ovules chez les femmes pouvant être réduite ou arrêtée. Dans certains cas, cela peut être permanent.

·Perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans (insuffisance ovarienne, ménopause prématurée)

·Absence de règles (aménorrhée) ou absence d'ovulation (trouble de l'ovulation)

·Absence de niveau mesurable de spermatozoïdes dans le sperme masculin (azoospermie) ou nombre inférieur de spermatozoïdes dans l'éjaculat du mâle (oligospermie)

·Diminution de l'hormone strogène dans le sang

·Augmentation de l'hormone gonadotrophine dans le sang

·L'utilisation chez les jeunes patients peut entraîner certaines altérations de la fertilité future.

Troubles congénitaux, familiaux et génétique

·Réduction de la croissance, malformation ou mort du ftus dans l'utérus

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

·Inflammation d'une veine, généralement dans les jambes (phlébite)

·Développement dune fièvre, généralement en conjonction avec des signes d'infection (fièvre neutropénique)

·Fatigue

·Sentiment d'inconfort général (malaise)

·Défaillance de plusieurs organes mettant la vie en danger

·Détérioration physique générale

·Apparition de changements cutanés et d'irritation au site d'injection ou de perfusion

·Douleur à la poitrine

·Gonflement

·Inflammation des tissus de vos cavités corporelles (inflammation des muqueuses).

·Symptômes pseudo-grippaux tels que maux de tête, fièvre, frissons, douleur articulaire et musculaire, faiblesse, fatigue

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant reconstitution: à conserver à une température inférieure à 25°C.

Les solutions reconstituées ou diluées doivent être conservées 24 h entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

Autres renseignements

Pendant le transport et le stockage de l'HOLOXAN, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison d'une température trop élevée. Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une altération: l'ifosfamide apparaît sous forme d'agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d'une phase continue).

Ne pas utiliser les flacons présentant une telle altération.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable  

·La substance active est:

Ifosfamide 1 000 mg

Pour un flacon de poudre.

·Les autres composants sont: sans objet.

Quest-ce que HOLOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution injectable. Boîte de 1, 5, 10 ou 50 flacon(s).

Les flacons sont emballés avec ou sans suremballage en plastique de protection. Le suremballage en plastique de protection nentre pas en contact avec le médicament et offre une protection supplémentaire de transport, ce qui augmente la sécurité pour le personnel médical et pharmaceutique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

Fabricant  

BAXTER ONCOLOGY GmbH

Kantstrasse 2

33790 HALLE / WESTFALEN

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

A l'attention du personnel soignant:

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut:

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail,

·arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·détruire les déchets toxiques,

·manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

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Source :