FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 26/04/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fluorouracile............. 1000 mg

Pour un flacon de 20 mL.

Excipient(s) à effet notoire : sodium.

Chaque mL de la solution contient 8,22 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

·Adénocarcinomes digestifs évolués.

·Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

·Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.

·Adénocarcinomes ovariens.

·Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et sophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

·En monothérapie : Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.

·En association à d'autres cytotoxiques : 300 à 600 mg/m2/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

·Plus exceptionnellement :

oFluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire ;

oIl est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés. La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.

Mode dadministration

Voie intraveineuse.

Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.

Pour les modalités de dilution (voir la rubrique 6.6)

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 6.6.).

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Chez les patients présentant une absence totale connue dactivité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).

·Femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6.

·Malades en mauvais état nutritionnel.

·Hypoplasie médullaire.

·Infection potentiellement sévère.

·En association avec les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5) et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Le fluorouracile doit être prescrit et administré par un médecin qualifié et expérimenté dans lutilisation des anti-cancéreux.

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes ; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation.

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3.

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite et modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas dallongement de lintervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de cardiopathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque deffets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.

La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la mlle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Dans de rares cas, une toxicité sévère, inattendue (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-fluorouracile a été attribuée à une diminution de lactivité de la DPD.

Les patients qui ont une activité DPD (une enzyme jouant un rôle dans la dégradation du fluorouracile) faible ou inexistante, sont exposés à un risque accru deffets indésirables sévères, menaçant le pronostic vital ou mortels provoqués par le 5-fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, on sait que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou de certaines mutations hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (par ex., les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent entrainer une absence totale ou quasi-totale dactivité enzymatique de la DPD (telle que déterminée par les dosages en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité menaçant le pronostic vital ou mortelle, et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir rubrique 4.3). Aucune dose ne sest avérée sûre pour les patients présentant une absence totale dactivité DPD.

Il a été montré que les patients porteurs de certaines variantes hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité sévère lorsquils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est denviron 1 %, 1,1% pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3% pour les variantes c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G. Il est recommandé de procéder à un génotypage pour ces allèles, de manière à identifier les patients exposés à un risque accru de toxicité sévère. Les données sur la fréquence de ces variantes du gène DPYD dans dautres populations que la population caucasienne sont limitées. On ne peut pas écarter la possibilité que dautres variantes rares puissent également être associées à un risque accru de toxicité sévère.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux qui ont des mutations hétérozygotes dans le gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices du 5-fluorouracile sont jugés lemporter sur les risques (en prenant en compte la pertinence dun schéma de chimiothérapie autre que la fluoropyrimidine), doivent être traités avec une extrême prudence, et une surveillance fréquente avec adaptation de la posologie en fonction de la toxicité doit être mise en place. Une réduction de la dose initiale chez ces patients peut être envisagée afin déviter des effets toxiques graves. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle mesurée par un test spécifique. Il a été rapporté que les variantes DPYD*2A, c.1679T>G entraînent une réduction plus importante de lactivité enzymatique comparé aux autres variantes, avec un risque plus élevé deffets indésirables. À lheure actuelle, on ne sait pas avec certitude quelles seraient les conséquences dune réduction de la dose en termes defficacité. Par conséquent, en labsence dune toxicité grave, la dose pourrait être augmentée tout en surveillant étroitement le patient.

Chez les patients qui obtiennent des résultats négatifs aux tests de dépistage des allèles susmentionnés, le risque de présenter des effets indésirables sévères peut toujours être présent.

Des toxicités menaçant le pronostic vital prenant la forme dun surdosage aigu peuvent se produire chez les patients ayant un déficit en DPD non connu traités par le 5-fluorouracile ainsi que chez les patients dont le test de dépistage de variantes spécifiques du gène DPYD (voir rubrique 4.9). En cas de survenue dune toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Larrêt permanent doit être envisagé en fonction de lévaluation clinique de lapparition, de la durée et de la sévérité des toxicités constatées.

Encéphalopathie

Des cas dencéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de lencéphalopathie sont : altération de létat mental, confusion, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe lun quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques dammoniaque. En cas dhyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré.

La prudence simpose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints dinsuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles dêtre exposés à un risque accru dhyperammoniémie et dencéphalopathie hyperammoniémique.

Précautions d'emploi

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lors d'une perfusion IV continue. La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants :

·intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement ;

·troubles graves de la fonction hépatique,

·lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes de mm3.

Excipient :

Sodium

Ce médicament contient 8.22 mg de sodium par mL ce qui équivaut à 0.41% de lapport alimentaire quotidien maximal recommandé par lOMS de 2g de sodium pour un adulte.

Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m2 et pour une surface corporelle moyenne de 1.8 m2, ce médicament contient 177.55 mg de sodium, ce qui équivaut à 8.88% de lapport alimentaire quotidien maximal recommandé par lOMS de 2g de sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La cimétidine peut augmenter la concentration sanguine du fluorouracile.

Dans la majorité des cas, les cytostatiques sont donnés en association, ce qui entraîne une majoration de l'efficacité, mais au prix d'une possible augmentation de la toxicité.

Association contre-indiquée

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Association contre-indiquée et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Antivitamines K

Augmentation importante de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

+ Allopurinol

Des interactions entre le 5-FU et lallopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. Ladministration concomitante de lallopurinol avec la 5-FU doit être évitée.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte defficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

+ Médicaments qui peuvent affecter lactivité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Une interaction cliniquement significative entre lantiviral Sorivudine et les prodrogues du fluorouracile a été constatée, résultant de l'inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase, enzyme responsable du catabolisme du fluorouracile et de ses prodrogues, par Sorivudine ou analogues chimiquement apparentés. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile en association avec des médicaments pouvant affecter l'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase.

Associations à prendre en compte

+ Interféron alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU.

+ Agents déprimant la mlle osseuse, radiothérapie

Effet additif sur la dépression de la fonction médullaire : une réduction de la posologie peut être nécessaire en cas de traitement concomitant ou consécutif.

+ Folinate de calcium

Le folinate de calcium peut majorer les effets thérapeutiques et toxiques du fluorouracile.

+ Vaccins (viral inactivé ou viral vivant, bactérien atténué...)

Le fluorouracile ayant une activité dépressive sur le système immunitaire, la vaccination induira des concentrations d'anticorps réduites. La restauration des défenses immunitaires peut nécessiter entre 3 mois et un an après la fin du traitement immunodépresseur.

+ Métronidazole, ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

L'utilisation de fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement (voir rubrique 4.3.).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par le fluorouracile et doivent donc utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.

Fertilité

Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement par fluorouracile et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1 000 à <1/100) ; rare (1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent : infections.

Peu fréquent : sepsis.

Affections du système immunitaire

Très fréquent : immunosuppression.

Rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Affections endocriniennes

Rare : augmentation du taux sérique de T4 (thyroxine totale) et de T3 (triiodothyronine totale).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : hyperuricémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : euphorie.

Rare : confusion.

Très rare : désorientation.

Affections gastro-intestinale

Très fréquent : stomatite, sophagite, mucite, pharyngite, proctite, diarrhée aqueuse (voir rubrique 4.4), anorexie, nausées, vomissements.

Peu fréquent : ulcération gastro-intestinale, hémorragies digestives.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : lésion hépatocellulaire.

Très rare : nécrose hépatique.

Fréquence indeterminée : hépatotoxicité, cholécystite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains-pieds).

Peu fréquent :dermatite, exanthème, rash, urticaire, altérations cutanées (par exemple : peau sèche, fissure, érosion, érythème, éruption maculo-papulaire prurigineuse, hyperpigmentation, hypopigmentation), hyperpigmentation striée ou dépigmentation près des veines, photosensibilisation, anomalies des ongles (par exemple : décoloration, hyperpigmentation, dystrophie, sensibilité ou inflammation du lit des ongles, onycholyse).

Affections cardiaques

Très fréquent : ischémie ou symptômes semblables à une cardiomyopathie, anomalies de l'ECG.

Fréquent : douleurs de poitrine semblables à une angine de poitrine.

Peu fréquent : arythmie, infarctus du myocarde, tachycardie, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiaque.

Très rare : arrêt cardiaque, mort subite.

Fréquence indéterminée : péricardite.

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension.

Rare : ischémie cérébrale intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thrombophlébite, thromboembolie, vascularite.

Fréquence indéterminée : bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : bronchospasme.

Peu fréquent : Epistaxis, dyspnée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : Myelosuppression (Début: 7-10 jours, Nadir: 9-14 jours; Récupération: 21-28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile, pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, agranulocytose.

Affection du système nerveux

Peu fréquent : nystagmus, céphalées, vertiges, symptômes de type parkinsonien, signes pyramidaux, somnolence.

Rare : neuropathie périphérique.

Très rare : leucoencéphalopathie y compris ataxie, syndrome cérébelleux aigu, dysarthrie, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie hyperammoniémique.

Affections oculaires

Fréquent : conjonctivite.

Peu fréquent : hypersécrétion lacrymale, dacryosténose, vision floue, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, photophobie, diplopie, blépharite, ectropion, baisse d'acuité visuelle.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Très fréquent : épuisement, pyrexie, faiblesse générale, asthénie.

Peu fréquent : déshydratation.

Fréquence indéterminée: extravasation

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : troubles de la spermatogenèse et de l'ovulation.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale.

Investigations:

Fréquence indeterminée : Augmentation de la thyroxine, augmentation de la tri-iodothyronine, signes ECG d'ischémie myocardique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine), code ATC : L01BC02.

Afin de mieux comprendre l'activité de fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide :

·d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire ;

·d'autre part, en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétaboliques :

otout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire ;

od'autre part, il est phosphorylé et triphophate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ;

oenfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes. Cela tient à la fois à :

·sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à. croissance rapide (mlle ; muqueuse intestinale) : à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celle des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit ; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables ;

·son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, alpha fluoro-alpha-alanine...). Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est a priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie. Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.

Le 5-fluorouracile est catabolisé par lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de lacide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l α-fluoro-β- alanine (FBAL) qui est éliminée dans lurine. Lactivité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue létape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 2 ans.

Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20 mL en flacon (verre de type I) avec bouchon chlorobutyle. Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

·S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.

Dilutions :

15 mL de solution injectable peuvent être mélangés à 250 mL des solutions suivantes :

·chlorure de sodium à 0,9 %

·glucose à 5 %,

·glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

·solution de Ringer,

·solution de Hartmann,

·lévulose à 5 % dans du glucose.

Modalité de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champ de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 560 432 3 1 : 20 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription et délivrance subordonnées à lobtention du résultat du dépistage dun déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.


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source: ANSM - Mis à jour le : 26/04/2019

Dénomination du médicament

FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion

Fluorouracile

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicamentcar elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique cytostatique - code ATC : L01BC02.

Ce médicament est préconisé pour le traitement de certaines maladies du tractus gastro-intestinal, des bronches, du sein et des ovaires.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion ?  

N'utilisez jamais FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion dans les cas suivants :

·si vous êtes allergique au fluorouracile ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous savez que vous navez aucune activité de lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),

·grossesse et allaitement,

·malades en mauvais état nutritionnel,

·hypoplasie médullaire,

·infection sévère,

·en association avec un vaccin vivant atténué et pendant les 6 mois suivants larrêt de la chimiothérapie.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion

·si vous savez que vous avez un déficit partiel de lactivité de lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).

·si vous avez des problèmes cardiaques. Informez votre médecin si vous ressentez des douleurs dans la poitrine pendant le traitement.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Le déficit en DPD est une condition médicale rare présente à la naissance, qui nest généralement pas associée à des problèmes de santé sauf si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD non connu et que vous prenez du 5-fluorouracile, vous êtes exposé(e) à un risque plus élevé dapparition précoce aiguë des formes sévères des effets indésirables décrits dans la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ».

Contactez immédiatement votre médecin si vous avez des inquiétudes à propos de tout effet indésirable ou si vous remarquez dautres effets indésirables non mentionnés dans cette notice (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

Contactez immédiatement votre professionnel de la santé si vous présentez les signes ou symptômes suivants : confusion, désorientation, ou autre altération de létat mental dapparition récente, difficultés avec léquilibre ou la coordination, troubles visuels. Il pourrait sagir de signes dune encéphalopathie qui est susceptible dévoluer vers un coma et le décès en labsence de traitement.

·Une surveillance médicale stricte doit être assurée. Des contrôles sanguins réguliers et périodiques (commençant avant la prescription) sont indispensables.

·Le fluorouracile en solution injectable n'est utilisable que par voie intraveineuse stricte en perfusion. Exceptionnellement d'autres voies peuvent être utilisées.

Utiliser ce médicament AVEC PRECAUTION en cas de :

·diminution importante des globules blancs et des plaquettes,

·insuffisance rénale.

Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement par fluorouracile et dans les 6 mois suivant son arrêt. Vous pouvez demander conseil concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

L'apparition de stomatite et surtout de diarrhée impose l'arrêt du traitement.

EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament (notamment un vaccin vivant atténué) même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccinsvivantsatténués, la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne), les antivitamines K et lallopurinol.

A prendre en compte :

·cimétidine (risque d'augmentation de la concentration sanguine du fluorouracile) ;

·interféron alpha: augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU ;

·métronidazole, ornidazole: augmentation de la toxicité du fluorouracile ;

·sorivudine (antiviral) : risque daugmentation de la toxicité du fluorouracile.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

L'utilisation du fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.

Une contraception efficace est recommandée chez la femme en âge de procréer pendant et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement par fluorouracile.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient 8.22 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par mL. Cela équivaut à 0.41 % de lapport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Pour une posologie maximale journalière de 600 mg/m2 et pour une surface corporelle moyenne de 1.8 m2, ce médicament contient 177.55 mg de sodium, ce qui équivaut à 8.88% de lapport alimentaire quotidien maximal recommandé par lOMS de 2g de sodium pour un adulte..

3. COMMENT UTILISER FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion ?  

Posologie

Les doses unitaires usuelles sont comprises entre 300 et 600 mg/m2 par jour en cures de 2 à 6 jours tous les 21 à 28 jours.

Mode et voie d'administration

Par voie intraveineuse, le produit s'administre dans une perfusion de sérum physiologique ou de sérum glucosé, d'une durée qui ne doit pas être inférieure à 60 minutes.

Dilutions :

15 mL de solution injectable peuvent être mélangés à 250 mL des solutions suivantes :

·chlorure de sodium à 0,9 %,

·glucose à 5 %,

·glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

·solution de Ringer,

·solution de Hartmann,

·lévulose à 5 % dans du glucose.

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

Incompatibilités :

Il existe une incompatibilité physicochimique du 5 fluorouracile avec les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).

Si vous avez utilisé plus de FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez dutiliser FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin en cas dapparition de lun quelconque des effets suivants :

·douleurs dans la poitrine ;

·essoufflement.

Effets très fréquents :peuvent toucher plus d1 personne sur 10

·Infections

·Suppression des défenses de lorganisme (immunosuppression)

·Excès dacide urique dans le sang (hyperuricémie)

·Inflammation de la muqueuse de la bouche (stomatite)

·Inflammation de lsophage (sophagite)

·Inflammation de la muqueuse des viscères (mucite)

·Inflammation du pharynx (pharyngite)

·Inflammation du rectum (proctite)

·Diarrhée aqueuse

·Perte dappétit (anorexie)

·Nausées, vomissements

·Chute de cheveux (alopécie)

·Syndrome mains-pieds (Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire)

·Diminution dapport de sang (Ischémie) ou symptômes semblables à une maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie), anomalies de l'électrocardiogramme (ECG)

·Contraction brusque et involontaire des muscles des bronches (bronchospasme)

·Diminution plus ou moins sévère des éléments figurés (globules rouges, globules blancs, plaquettes) du sang (myelosuppression)

·Diminution de certains globules blancs (neutropénie), faible nombre de globules blancs accompagné de fièvre, diminution de tous les éléments du sang (pancytopénie), quantité insuffisante de globules blancs dans le sang (leucopénie), taux anormalement bas de plaquettes (thrombocytopénie), diminution des globules rouges (anémie), chute importante du nombre de certains globules blancs (agranulocytose)

·Epuisement, fièvre, faiblesse générale, fatigue (asthénie).

Effets fréquents :peuvent toucher jusquà 1 personne sur 10

·Douleurs de poitrine semblables à une angine de poitrine

·Conjonctivite.

Effets peu fréquents :peuvent toucher jusquà 1 personne sur 100

·Sepsis

·Euphorie

·Ulcération gastro-intestinale, hémorragies digestives

·Lésion hépatocellulaire

·Dermatite, exanthème, rash, urticaire, altérations de la peau (par exemple : peau sèche, fissure, érosion, érythème, éruption maculo-papulaire prurigineuse, hyperpigmentation, hypopigmentation), hyperpigmentation striée ou dépigmentation près des veines, réaction anormalement exagérée de la peau à la lumière solaire suite à une prise médicamenteuse (photosensibilisation), anomalies des ongles (par exemple : décoloration, hyperpigmentation, dystrophie, sensibilité ou inflammation du lit des ongles, onycholyse)

·Arythmie, infarctus du myocarde, accélération du rythme cardiaque (tachycardie), défaut doxygénation du cur (ischémie myocardique), inflammation du muscle cardiaque (myocardite), insuffisance cardiaque, maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie dilatée), choc cardiaque

·Hypotension

·Saignement de nez (épistaxis), difficulté respiratoire (dyspnée)

·Mouvements involontaires des yeux (nystagmus), céphalées, vertiges, symptômes de type parkinsonien, signes cliniques dorigine neurologique (signes pyramidaux), somnolence

·Larmoiement excessif (hypersécrétion lacrymale), blocage de la production de larmes (dacryosténose), vision floue, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, gêne visuelle à la lumière (photophobie), vision double (diplopie), inflammation des paupières (blépharite), relâchement de la paupière inférieure (ectropion), baisse d'acuité visuelle

·Troubles de la spermatogenèse et de l'ovulation

·Insuffisance rénale

·Déshydratation.

Effets rares :peuvent toucher jusquà 1 personne sur 1000

·Réaction anaphylactique, choc anaphylactique

·Augmentation des taux dans le sang des hormones thyroïdiennes T4 (thyroxine totale) et T3 (triiodothyronine totale)

·Confusion

·Diminution dapport sanguin (ischémie) au niveau cérébral, intestinal et périphérique, trouble chronique de la circulation du sang au niveau des extrémités (syndrome de Raynaud), obstruction dune veine par un caillot (thrombophlébite), thromboembolie, inflammation de la paroi des vaisseaux sanguins (vascularite)

·Trouble touchant les nerfs périphériques (neuropathie périphérique)

Effets très rares :peuvent toucher jusquà 1 personne sur 10 000

·Désorientation

·Destruction massive des cellules du foie (nécrose hépatique)

·Arrêt cardiaque, mort subite

·Lésions au niveau de la substance blanche du cerveau (leucoencéphalopathie) incluant des troubles de la coordination des mouvements dorigine neurologique (ataxie), symptômes liés à une lésion au niveau du cervelet (syndrome cérébelleux aigu), troubles de la parole (dysarthrie), désorientation, fatigue musculaire (myasthénie), perte de lusage du langage (aphasie), convulsions ou coma

Fréquence indéterminée :la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles

·Hypersensibilité

·Bouffées de chaleur

·Toxicité au niveau du foie (hépatotoxicité)

·Inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite)

·Péricardite

·Dysfonctionnement cérébral causé par un taux élevé dammoniaque (encéphalopathie hyperammoniémique)

·Augmentation de la thyroxine, augmentation de la tri-iodothyronine, signes ECG d'ischémie myocardique

·Passage du produit hors des vaisseaux (extravasation)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture : A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.

Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion  

·La substance active est :

Fluorouracile........ 1000 mg

Pour un flacon de 20 mL.

·Les autres composants sont :

Acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables (voir section 2.)

Quest-ce que FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 mL, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion.

Flacon de 20 mL.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  

PHARMACHEMIE B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

ou

TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

TANCSICS MIHALY UT 82

H-2100 GODOLLO

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

·Mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

·Porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·Mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·Préparer la solution sur un champ de travail,

·Arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

·Eliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·Détruire les déchets toxiques,

·Manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

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Source :