FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 31/07/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUOROURACILEPFIZER50mg/ml,solutionàdiluerpourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fluorouracile..............50mg

Pour1mldesolutionàdiluer.

Unflaconde5mlrenferme250mgdefluorouracile.

Unflaconde10mlrenferme500mgdefluorouracile.

Unflaconde20mlrenferme1gdefluorouracile.

Unflaconde100mlrenferme5gdefluorouracile.

Unflaconde200mlrenferme10gdefluorouracile.

Pourlalistecomplètedesexcipients,voirrubrique6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solutionàdiluerpourperfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

·Adénocarcinomes digestifs évolués.

·Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

·Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.

·Adénocarcinomes ovariens.

·Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et sophagiennes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

·En monothérapie : Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.

·En association à d'autres cytotoxiques : 300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

Plusexceptionnellement :

FLUOROURACILEPFIZERpeutêtreadministréenperfusionintra-artériellehépatiquelente(4à6heures) àlaposologiede600mg/m2defaçonhebdomadaire.

Ilestparfoisutiliséenperfusionveineusecontinueàlaposologiede700mgà1g/m2sur3à5jours consécutifs.

Cesmodesd'administrationdoiventêtreréservésauxservicesspécialisés.

Ladosede1g/m2parinjectionnedoitpasêtredépasséedanslamajoritédesindications.

Mode dadministration

Voieintraveineuse.

Exceptionnellement,enperfusionintra-artériellehépatiquelente.

Encasdextravasation,l'administrationserainterrompueimmédiatement.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Nepasadministrer par voie intramusculaire.

Lutilisationdefluorouraciledoitêtreréservéeauxunitésspécialiséesdansladministrationdecytotoxiqueset lefluorouraciledoitêtreadministrésouscontrôledunmédecinqualifiédanslutilisationdeschimiothérapies anticancéreuses(voirlarubrique66).

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

·hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),

·chez les patients présentant une absence totale connue dactivité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),

·malades en mauvais état nutritionnel,

·hypoplasie médullaire,

·infection potentiellement sévère,

·en association avec les vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

Le fluorouracile ne doit pas être administré dans les 4 semaines suivant la prise dun traitement avec la brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques. La brivudine, la sorivudine et leurs analogues chimiques sont des inhibiteurs puissants de lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), responsables de la dégradation du fluorouracile (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Misesengardespéciales

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation.

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3.

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traités préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moëlle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez linsuffisant hépatique ou rénal.

Réactions de photosensibilité : Certains patients peuvent présenter des réactions de photosensibilité suite à l'administration de fluorouracile, il est recommandé aux patients d'éviter une exposition prolongée au soleil (voir rubrique 4.8).

Ce médicament est déconseillé en association avec les antivitamines K, lolaparib et la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite et modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas dallongement de lintervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de cardiopathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque deffets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.

Encéphalopathie

Des cas dencéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de lencéphalopathie sont : altération de létat mental, confusion, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe lun quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques dammoniaque. En cas dhyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré.

La prudence simpose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints dinsuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles dêtre exposés à un risque accru dhyperammoniémie et dencéphalopathie hyperammoniémique.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Dans de rares cas, une toxicité sévère, inattendue (par exemple, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-FU a été attribuée à une diminution de lactivité de la DPD.

Les patients qui ont une activité DPD (une enzyme jouant un rôle dans la dégradation du fluorouracile) faible ou inexistante, sont exposés à un risque accru deffets indésirables sévères, menaçant le pronostic vital ou mortels provoqués par le 5-fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, on sait que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou certaines mutations hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (par ex., les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3, qui peuvent entraîner une absence totale ou quasi totale dactivité enzymatique de la DPD (telle que déterminée par les dosages en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité menaçant le pronostic vital ou mortelle, et ne doivent pas être traités par le 5-fluorouracile (voir rubrique 4.3). Aucune dose ne sest avérée sûre pour les patients présentant une absence complète dactivité DPD.

Il a été montré que les patients porteurs de certaines variantes hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité sévère lorsquils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est denviron 1 %, 1,1% pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3% pour les variantes c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1% pour c.1679T>G. Il est recommandé de procéder à un génotypage pour ces allèles, de manière à identifier les patients exposés à un risque accru de toxicité sévère. Les données sur la fréquence de ces variantes du gène DPYD dans dautres populations que la population caucasienne sont limitées. On ne peut pas écarter la possibilité que dautres variantes rares puissent également être associées à un risque accru de toxicité sévère.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tels que ceux qui ont des mutations hétérozygotes dans le gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices du 5-fluorouracile sont jugés lemporter sur les risques (en prenant en compte la pertinence dun schéma de chimiothérapie autre que la fluoropyrimidine), doivent être traités avec une extrême prudence, et une surveillance fréquente avec adaptation de la posologie en fonction de la toxicité doit être mise en place. Une réduction de la dose initiale chez ces patients peut être envisagée afin déviter des effets toxiques graves. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle mesurée par un test spécifique. Il a été rapporté que les variantes DPYD*2A, c.1679T>G entraînent une réduction plus importante de lactivité enzymatique comparé aux autres variantes, avec un risque plus élevé deffets indésirables. À lheure actuelle, on ne sait pas avec certitude quelles seraient les conséquences dune réduction de la dose en termes defficacité. Par conséquent, en labsence dune toxicité grave, la dose pourrait être augmentée tout en surveillant étroitement le patient.

Chez les patients qui obtiennent des résultats négatifs aux tests de dépistage des allèles susmentionnés, le risque de présenter des effets indésirables sévères peut toujours être présent.

Des toxicités menaçant le pronostic vital prenant la forme dun surdosage aigu peuvent se produire chez les patients ayant un déficit en DPD non connu traités par le 5-fluorouracile ainsi que chez les patients dont le test de dépistage de variantes spécifiques du gène DPYD (voir rubrique 4.9). En cas de survenue dune toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Larrêt permanent doit être envisagé en fonction de lévaluation clinique de lapparition, de la durée et de la sévérité des toxicités constatées.

Précautionsd'emploi

Laformulesanguineseracontrôléerégulièrementpendantlaphaseinitiale,puistouteslessemainesoutous lesquinzejoursenpérioded'entretien.Chezlespatientsprésentantdesantécédentscardiaques,alcooliques etoutabagiques,ilconviendradepratiquerunesurveillancecardiaqueintensiveetcontinueaucoursdes3 premièrescuresde5-FU,lorsd'uneperfusionIVcontinue.

Laposologiedevraêtrediminuéedemoitiéoudutiersdanslescassuivants :

·interventionchirurgicaledansles30joursprécédantletraitement,

·troublesgravesdelafonctionhépatique,

·lorsquelestroublesdel'hématopèsesemanifestentparunegranulopéniede2003000globules blancsparmm3oudethrombopénieau-dessousde100000plaquettesparmm3.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

4.5.1 Interactions communes aux cytotoxiques

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

Brivudine et sorivudine

La brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques inhibent irréversiblement la DPD, entraînant une augmentation significative de lexposition au fluorouracile. Cela peut conduire à une augmentation des toxicités liées au fluoropyrimidine avec une évolution potentiellement fatale. Par conséquent, un autre traitement antiviral différent devra être utilisé ou un intervalle d'au moins 4 semaines devra être respecté entre l'administration de la brivudine, la sorivudine, ou de leurs analogues et linitiation du traitement par le fluorouracile (voir rubrique 4.3). Chez des patients traités par le fluorouracile, des mesures efficaces devront être prises afin de réduire la toxicité du fluorouracile, en cas d'administration accidentelle d'analogues nucléosidiques, inhibiteurs de l'activité de la DPD. Une hospitalisation immédiate est recommandée.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Antivitamines K

Augmentation importante de leffet de lantivitamine K et du risque hémorragique.

Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de lINR.

Adaptation de la posologie de lantivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

Olaparib

Risque de majoration de leffet myélosuppresseur du cytotoxique.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphenytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.5.2 Interactions propres au fluorouracile

Associations à prendre en compte

Acide folinique

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables du fluorouracile.

Interféron alpha

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.

Métronidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

Ornidazole

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Lefluorouracileestcontre-indiquépendantlagrossesseetallaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables du fluorouracile résultent principalement de ses effets sur les cellules à division rapide de tissu normal et à ses effets sur le tractus gastro-intestinal et le système hématopoïétique (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, selon la Classe de système dorgane MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100 à <1/10) ; peu fréquent (³1/1 000 à <1/100) ; rare (³1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des effets indésirables

Infections et infestations :

Très fréquent

Infections

Fréquent

Septicémie

Fréquence indéterminée

Choc septique, sepsis neutropénique, pneumonie, surinfection, infection du tractus urinaire, infection liée à un dispositif, cellulite, pharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent

Insuffisance médullaire, leucopénie, thrombocytopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Rare

Anémie

Fréquence indéterminée

Granulocytopénie, pancytopénie

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée

Réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée

Déshydratation, diminution de lappétit

Affections psychiatriques :

Fréquence indéterminée

État confusionnel, désorientation, humeur euphorique

Affections du système nerveux :

Fréquence indéterminée

Syndrome cérébelleux, leucoencéphalopathiea, ataxie cérébelleuse, céphalée, nystagmus, encéphalopathie hyperammoniémique

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée

Photophobie, troubles visuels, augmentation de la sécrétion lacrymale, dacryosténose acquise

Affections cardiaques :

Fréquent

Infarctus du myocarde, angine de poitrineb

Très rare

Arrêt cardiaque

Fréquence indéterminée

Choc cardiogénique, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, myocardite, péricardite

Affections vasculaires :

Fréquence indéterminée

Hémorragie, thrombophlébite

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent

Diarrhée, stomatite, inflammation de la muqueuse, vomissement, nausées

Fréquence indéterminée

Hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, sophagite, méléna

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent

Alopéciec

Fréquent

Syndrome dérythrodysesthésie palmo-plantaired

Fréquence indéterminée

Dermatitee, réaction de photosensibilisation, hyperpigmentation cutanée, fissures cutanées, sécheresse cutanée, trouble unguéalf, urticaire, rash

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence indéterminée

Pyrexie, douleur thoracique, réaction au site dinjection

Investigations :

Fréquent

Modification de l'électrocardiogramme

aY compris ataxie, syndrome cérébelleux aigu, dysarthrie, confusion, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma.

b Observée chez les patients recevant des doses élevées de leucovorine (LV) et de 5 - fluorouracile (5FU) en bolus et en perfusion continue

c Réversible

d Observé chez les patients recevant du 5FU et de la LV en bolus

e Se manifeste souvent sous forme déruption maculopapuleuse avec démangeaisons aux extrémités

f Par exemple, détachement complet ou partiel des ongles

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Lesurdosagesetraduitparunemajorationdeseffetssecondairesetenparticulierdestroublesdigestifset hématologiques.Letraitementparfluorouracileseraimpérativementarrêtéetuntraitementsymptomatique seramisenplace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classepharmacothérapeutique :ANTIMETABOLITES (L:Antinéoplasiquesetimmunomodulateurs), CodeATC :L01BC02.

Antinéoplasiquecytostatiquedelaclassedesantimétabolites(antipyrimidine).Afindemieuxcomprendre l'activitédufluorouracile,ilfautrappelerquel'uracilejoueundoublerôlefondamentaldanslestissusà croissancerapide:d'unepart,enétantleprécurseurvialathymidilate-synthétase)delathymine,base nécessaireàlasynthèsedADNquiprésidladivisioncellulaire;d'autrepart,enentrantdanslacomposition desARNsquiprésidentàlasynthèsedesprotéinesetdesenzymescellulaires.Ainsi,lefluorouracileexerce plusieurseffetsantimétaboliques :

·tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6- méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire ;

·d'autre part, il est phosphorylé et triphophaté (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures ;

·enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Injectéparvoieveineuse,lefluorouraciledisparaîtrapidementdusangcirculant,sademi-vitantdenvironsix minutes.Celatientàlafoisà :

·Sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale) : à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables.

·Son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, α-fluoro-β-alanine...).

Environ15%duproduitsontéliminéspar voierénale,et60à80%sontéliminésparvoierespiratoiresous formedeCO2.

Compte-tenudufaibletauxd'excrétionparvoierénale,uneréductiondeladosechezlesmaladesrénauxn'est àprioripasnécessaire.Encasd'anurie,proderàuneadaptationdelaposologie.

Etantdonnéquele5-FUestmétaboliséessentiellementdanslefoie,uneréductiondeladosedoitêtre envisagéechezlespatientsatteintsd'untroublegravedelafonctionhépatique.

Le5-fluorouracileestcatabolisépar lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de lacide5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, laβ-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans lurine. Lactivitédeladihydropyrimidinedéshydrogénase(DPD) constitue létape limitant la vitesse du processus.UndéficitenDPDpeut entraîneruneaugmentationdelatoxicitédu5-fluorouracilevoirrubriques 4.3 et44).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxydedesodium,eaupourpréparationsinjectables.

6.2. Incompatibilités  

Uneincompatibiliphysicochimiqueaédocumentéeentrele5fluorouracileetlessolutionsdemorphineet lelévofolinatedecalciumapparitiondepcipités).

Ilestdéconseillédemélangerle5fluorouracileavecdautressolutionsoumédicamentsdanslamême perfusionàlexceptiondeceuxmentionnésdanslarubrique66.

6.3. Durée de conservation  

Avantdilution :2ans.

Aprèsdilution :lastabilitéphysico-chimiqueaétémontréependant8heuresàunetempératurecomprise entre+15°Cet+25°C.

Toutefois,d'unpointdevuemicrobiologique,uneutilisationimmédiateestrecommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Aconserveràunetempératurecompriseentre+15°Cet+25°C.

Cemédicamentestsensibllalumière,conserverleconditionnementprimairedanslemballageextérieur. Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomèneréversibleparsimpleréchauffageduflacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

·5mlenflacon(verre)avecbouchon(bromobutyle) ;boîtede6ou12.

·10mlenflaconverre)avecbouchon(bromobutyle) ;btede6.

·20mlenflaconverre)avecbouchon(bromobutyle) ;btede6.

·100mlenflacon(verre)avecbouchon(bromobutyle) ;boîtede5.

·200mlenflacon(verre)avecbouchon(bromobutyleouchlorobutyle) :btede2,4ou5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Sassurer de la compatibilité du5 fluorouracileavant de le mélanger ou de lassocier à toutautre substance.

Dilutions

15mldesolutioninjectablepeuventêtremélangé250mldesolutionssuivantes :

·Chlorure de sodium à 0,9 %,

·Glucose à 5 %,

·Glucose à 10 %,

·Glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

·Solution de Ringer,

·Solution de Hartmann.

Modalités de manipulation

Lapréparationdessolutionsinjectablesdecytotoxiquesdoitêtreobligatoirementréaliséeparunpersonnel spécialiséetentraînéayantuneconnaissancedesmédicamentsutilisés,dansdesconditionsassurantla protectiondelenvironnementetsurtoutlaprotectiondupersonnelquimanipule.Ellenécessiteunlocalde préparationréservéàcetusage.Ilestinterditdefumer,demanger,deboiredanscelocal.Lesmanipulateurs doiventdisposerdunensembledematérielappropriéàlamanipulationnotammentblousesàmanches longues,masquesdeprotection,calot,lunettesdeprotection,gantsàusageuniquestériles,champsde protectionduplandetravail,conteneursetsacsdecollectedesdéchets.Lesexcrétaetlesvomissuresdoivent êtremanipulésavecprécaution.Lesfemmesenceintesdoiventêtreavertiesetéviterlamanipulationdes cytotoxiques.Toutcontenantcassédoitêtretraitéaveclesmêmesprécautionsetconsidérécommeundéchet contaminé.L'éliminationdesdéchetscontaminéssefaitparincinérationdansdesconteneursrigidesétiquetés àceteffet.

Cesdispositionspeuventreenvisagéesdanslecadreduréseaudecancérologie(circulaireDGS/DH/98N° 98/188du24mars1998)encollaborationavectoutestructureadaptéeetremplissantlesconditionsrequises.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZERHOLDINGFRANCE

23-25AVENUEDUDOCTEURLANNELONGUE

75014PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·3400956029563 :5mlenflacon(verre) ;boîtede6.

·3400957253059 :5mlenflacon(verre) ;boîtede12.

·3400957253110 :10mlenflaconverre) ;btede6.

·3400957253288 :20mlenflaconverre) ;btede6.

·3400957253349 :100mlenflacon(verre) ;btede5.

·3400957253400 :200mlenflacon(verre) ;btede2.

·3400956474561 :200mlenflacon(verre) ;btede4.

·3400956474622 :200mlenflacon(verre) ;btede5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

ListeI.

Prescriptionhospitalièreréservéeauxspécialistesenoncologieouen hématologieouauxmédecinscompétentsencancérologie.Surveillance particulièrependantletraitement.

Prescription et délivrance subordonnées à lobtention du résultat du dépistage dun déficit en DPD. Le prescripteur mentionne sur la prescription « résultats uracilémie pris en compte » ; le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.


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source: ANSM - Mis à jour le : 31/07/2019

Dénomination du médicament

FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Fluorouracile

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-cequeFLUOROURACILEPFIZER50mgml, solutionàdiluerpourperfusionetdansquelscasest-il utilisé?

2. Quellessontlesinformationsàconnaîtreavantd'utiliserFLUOROURACILEPFIZER50mg/ml,solutionà diluerpourperfusion?

3. CommentutiliserFLUOROURACILEPFIZER50mg/ml,solutionàdiluerpourperfusion?

4. Quelssontleseffetsindésirableséventuels?

5. CommentconserverFLUOROURACILEPFIZER50mg/ml,solutionàdiluerpourperfusion?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITES (L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs) - code ATC : L01BC02.

Cemédicamentestpréconisépourletraitementdecertainesmaladiesdutractusgastro-intestinal,des bronches,duseinetdesovaires.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

N'utilisezjamaisFLUOROURACILEPFIZER50mgml,solutionàdiluerpourperfusion :

·si vous êtes allergique au fluorouracile ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·en cas de grossesse et dallaitement,

·si vous savez que vous navez aucune activité de lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),

·en cas de mauvais état nutritionnel,

·en cas dhypoplasie médullaire,

·en cas dinfection sévère,

·en cas dinsuffisance médullaire,

·en association avec :

oles vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie.

odes inhibiteurs de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (tels que la brivudine, la sorivudine, ou leurs analogues chimiques)

Avertissements et précautions

Adressez- vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Avertissements

Une surveillance médicale stricte doit être assurée. Des contrôlessanguins réguliers et périodiques (commençantavantlaprescription)sontindispensables.

Le fluorouracile en solution injectable n'est utilisable que par voie intraveineuse stricte en perfusion. Exceptionnellement d'autres voies peuvent être utilisées.

Ce médicament est généralement déconseillé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne), les antivitamines K et la warfarine. Les patients prenant de la phénytoïne en même temps que du fluorouracile devront avoir un suivi régulier en raison de la possibilité dune élévation du taux de phénytoïne dans le sang.

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre du fluorouracile

·si vous savez que vous avez un déficit partiel de lactivité de lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).

·si vous avez des problèmes cardiaques. Informez votre médecin si vous ressentez des douleurs dans la poitrine pendant le traitement.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Le déficit en DPD est une condition médicale rare présente à la naissance qui nest généralement pas associée à des problèmes de santé sauf si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD non connu et que vous prenez du 5-fluorouracile, vous êtes exposé(e) à un risque plus élevé dapparition précoce aiguë des formes sévères des effets indésirables décrits à la rubrique 4 (« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Contactez immédiatement votre médecin si vous avez des inquiétudes à propos de tout effet indésirable ou si vous remarquez dautres effets indésirables non mentionnés dans cette notice (voir rubrique 4, « Quel sont les effets indésirables éventuels ? »).

Contactez immédiatement votre professionnel de la santé si vous présentez les signes ou symptômes suivants : confusion, désorientation, ou autre altération de létat mental dapparition récente, difficultés avec léquilibre ou la coordination, troubles visuels. Il pourrait sagir de signes dune encéphalopathie qui est susceptible dévoluer vers un coma et le décès en labsence de traitement.

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament doit ÊTRE EVITEE avec les antivitamines K, lolaparib, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir Autres médicaments et FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion).

Précautions

UtilisercemédicamentAVECPRECAUTIONencasde :

·diminutionimportantedesglobulesblancsetdesplaquettes,

·insuffisance rénale,

·photosensibilité,

·lapparition de stomatite et surtout de diarrhée impose larrêt de traitement.

En cas de doute, il est indispensable de demander lavis de votre médecin ou votre pharmacien.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ce médicament ne doit pas être utilisé avec :

·des vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et pendant les 6 mois suivant larrêt de la chimiothérapie,

·ou des inhibiteurs de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (tels que la brivudine, la sorivudine, ou leurs analogues chimiques).

Ce médicament est déconseillé avec :

·les antivitamines K,

·lolaparib,

·la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Lutilisation du fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas dallaitement.

Conduite des véhicules ou à utiliser des machines

Sans objet.

FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient :

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

En monothérapie :

Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion intraveineuse (IV) dune heure environ.

En association à dautres cytotoxiques :

300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

Plus exceptionnellement :

·FLUOROURACILE PFIZER peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire.

·FLUOROURACILE PFIZER est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes dadministration doivent être réservés aux services spécialisés.

La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.

Sivousavezl'impressionquel'effetdeFLUOROURACILEPFIZER50mg/ml,solutionàdiluerpour perfusionesttropfortoutropfaible,consultezvotremédecinouvotrepharmacien.

15mldesolutioninjectablepeuventêtremélangé250mldesolutionssuivantes :

·Chlorure de sodium à 0,9 %,

·Glucose à 5 %,

·Glucose à 10 %,

·Glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

·Solution de Ringer,

·Solution de Hartmann.

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

Incompatibilités :

Il existe une incompatibilitéphysico-chimiquedu 5fluorouracile avecles solutionsde morphineet de levofolinatedecalcium(apparitiondeprécipités).

SivousavezprisplusdeFLUOROURACILE PFIZER50mg/ml,solutionàdiluerpourperfusionque vousn'auriezdû :

Lesurdosagesetraduitparunemajorationdeseffetssecondairesetenparticulierdestroublesdigestifset hématologiques.Danscecas,letraitementparfluorouracileseraimpérativementarrêtéetuntraitement symptomatiqueseramisenplace.

Si vous oubliez de prendre FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez de prendre FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Commetouslesmédicaments,ce médicamentpeut provoquerdeseffetsindésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez toutlemonde.

Prévenez immédiatement votre médecin en cas dapparition de lun des effets suivants :

oDouleurs dans la poitrine,

oEssoufflement.

·Très fréquent : peuvent toucher plus d1 personne sur 10

Infections et infestations : infections

Affections hématologiques et du système lymphatique : insuffisance médullaire, leucopénie (diminution du nombre de globules blancs dans le sang), thrombocytopénie (diminution du taux de plaquettes dans le sang).

Affections gastro-intestinales diarrhée, vomissement, nausées, stomatite et mucite (inflammation de la muqueuse buccale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chute des cheveux (alopécie).

·Fréquent : peuvent toucher jusquà 1 personne sur 10

Infections et infestations : infection généralisée (septicémie).

Affections hématologiques et du système lymphatique : faible nombre de globules blancs accompagné de fièvre.

Affections cardiaques : infarctus du myocarde, angine de poitrine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :réaction inflammatoire au niveau des mains et pieds secondaire à la chimiothérapie(syndrome dérythrodysesthésie palmo-plantaire).

Investigations : Modification de l'électrocardiogramme.

·Rare : peuvent toucher jusquà 1 personne sur 1000

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie (diminution du nombre de globules rouges).

·Très rare : peuvent toucher jusquà 1 personne sur 10 000

Affections cardiaques : arrêt cardiaque

·Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles

Infections et infestations : malaise brutal dorigine infectieux avec chute de la pression artérielle (choc septique), surinfections, infection pulmonaire (pneumonie), infection due à une diminution des globules blancs (sepsis neutropénique), infection urinaire, infection liée à un dispositif, inflammation dune couche profonde de la peau (cellulite), pharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique : diminution du nombre des cellules sanguines (granulocytopénie, pancytopénie).

Affections du système immunitaire : allergies (réaction anaphylactique, hypersensibilité)

Troubles du métabolisme et de la nutrition : déshydratation, diminution de lappétit.

Affections psychiatriques : état confusionnel, désorientation, humeur euphorique.

Affections du système nerveux :troubles nerveux déterminés par des lésions du cerveau se manifestant par des difficultés à coordonner les mouvements et des troubles de la statique et de la marche (syndrome cérébelleux, ataxie cérébelleuse), lésions cérébrales inflammatoires (leucoencéphalopathie), maux de tête (céphalées), mouvements involontaires des yeux (nystagmus), encéphalopathie hyperammoniémique (dysfonctionnement cérébral causé par un taux élevé dammoniaque).

Affections oculaires : gêne visuelle à la lumière (photophobie), troubles visuels, augmentation de la sécrétion lacrymale, obstruction du canal lacrymal (dacryosténose acquise).

Affections vasculaires : hémorragie, formation de caillots dans les veines (thrombophlébite),choc dorigine cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie (maladie du muscle du cur), inflammation du muscle cardiaque (myocardite),

Affections gastro-intestinales : hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal, inflammation de lsophage, évacuation de sang noir par lanus (méléna).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : dermatite, photosensibilisation, hyperpigmentation cutanée, fissures cutanées, sécheresse cutanée, trouble au niveau des ongles, rash, urticaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : fièvre, douleur thoracique, réaction au site dinjection.

Déficit en DPD : si vous avez un déficit connu en DPD, vous êtes exposés à un risque plus élevé dapparition précoce de toxicités aiguës et deffets indésirables graves, mettant en danger votre vie ou dévolution fatale, provoqués par fluorouracile (stomatite, inflammation des muqueuses, diarrhées, neutropénie et neurotoxicité).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Tenir ce médicamenthorsdelavueetdelaportée des enfants.

Nutilisezpasce médicamentaprèsladatede péremptionindiquéesurleflacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avantdilution:Aconserveràunetempératurecompriseentre+15°Cet+25°C.

Ce médicament est sensible à la lumière, conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur. Une exposition à une température inférieure à +15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

Aprèsdilution:lastabilitéphysico-chimiqueaétémontréependant8heuresàunetempératurecomprise entre+15°Cet+25°C.

Toutefois,d'unpointdevuemicrobiologique,uneutilisationimmédiateestrecommandée.

Ne jetez aucun médicamentautoutàlégoutouaveclesorduresménagères.Demandezàvotre pharmacien déliminer lesmédicaments que vous nutilisez plus.Cesmesurescontribueront àprotéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion   

·La substance active est :

Fluorouracile........... 50mg

Pour1mldesolutionàdiluer.

·Les autres composants sont :

Hydroxydedesodium,eaupourpréparationsinjectables.

Qu'est-ce que FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?  

Cemédicamentseprésentesousformedesolutionàdiluerpourperfusion.

Btede6ou12flaconsde5ml.

Btede6flaconsde10ml,20ml.

Boîte de 5 flacons de 100 ml.

Boîte de 2, 4 ou 5 flacons de 200 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

PFIZERHOLDINGFRANCE

23-25AVENUEDUDOCTEURLANNELONGUE

75014PARIS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

PFIZER

23-25AVENUEDUDOCTEURLANNELONGUE

75014PARIS

Fabricant  

ONCOTECPHARMAPRODUKTIONGMBH

AMPHARMAPARK

06861DESSAU-ROSSLAU

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

{MM/AAAA}>< {mois AAAA}

Autres  

DesinformationsdétailléessurcemédicamentsontdisponiblessurlesiteInternetdelANSM(France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Alattentiondupersonnelsoignant:

Commepourtoutcytotoxique,lapréparationetlamanipulationdeceproduitnécessitentunensemblede précautionspermettantd'assurerlaprotectiondumanipulateuretdesonenvironnement,dansdesconditions desécuritérequisespourlepatient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

·Mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de la solution sur la peau,

·Porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·Mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·Préparer la solution sur un champ de travail,

·Arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

·Eliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·Détruire les déchets toxiques,

·Manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Lesfemmesenceintesdoiventéviterlamanipulationdescytotoxiques.

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Source :