FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion


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source: ANSM - Mis à jour le : 16/01/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fluorouracile. 50 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluorouracile.

Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluorouracile.

Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluorouracile.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 8.25 mg (0.360 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

·Adénocarcinomes digestifs évolués ou pour les cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

·Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes

·Adénocarcinomes ovariens.

·Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et sophagiennes.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

·En monothérapie : Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion I.V d'une heure environ

·En association à d'autres cytotoxiques : 300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

·Plus exceptionnellement :

ole Fluorouracile peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire;

ole Fluorouracile est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.

La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Pour les modalités de dilution (voir la rubrique 6.6.)

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 6.6.).

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·Chez les patients présentant une absence totale connue dactivité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),

·Grossesse,

·Allaitement,

·Malades en mauvais état nutritionnel,

·Hypoplasie médullaire,

·Infection potentiellement sévère,

·en association avec:

ole vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5)

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la warfarine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération ou la survenue d'hémorragies quelle qu'en soit la localisation.

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3.

La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.

La survenue rare d'accident toxique aigu très sévère (stomatite, diarrhée, neutropénie, encéphalopathie), survenant à la première administration de 5-FU, doit faire évoquer un déficit de l'activité dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme participant au catabolisme du 5-FU (l'incidence du déficit total en DPD est de 0,01 % dans la population caucasienne).

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, notamment : infarctus du myocarde, angor, arythmies, myocardite, choc cardiogénique, mort subite et modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas dallongement de lintervalle QT). Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une perfusion continue de 5-fluorouracile que chez ceux recevant une injection bolus. Les antécédents de cardiopathie sont susceptibles de constituer un facteur de risque deffets indésirables cardiaques. La prudence est donc de mise lorsque le traitement est administré à des patients ayant présenté des douleurs thoraciques au cours de cycles de traitement, ou chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque. La fonction cardiaque doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par fluorouracile. En cas de cardiotoxicité sévère, le traitement doit être interrompu.

Encéphalopathie

Des cas dencéphalopathie (y compris encéphalopathie hyperammoniémique, leucoencéphalopathie) associés au traitement par 5-fluorouracile ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament. Les signes ou symptômes de lencéphalopathie sont : altération de létat mental, confusion, désorientation, coma ou ataxie. Si un patient développe lun quelconque de ces symptômes, il faut immédiatement interrompre le traitement et mesurer les taux sériques dammoniaque. En cas dhyperammoniémie, un traitement hypoammoniémant doit être instauré.

La prudence simpose lorsque le fluorouracile est administré à des patients atteints dinsuffisance rénale et/ou hépatique. Les patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques sont susceptibles dêtre exposés à un risque accru dhyperammoniémie et dencéphalopathie hyperammoniémique.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Dans de rares cas, une toxicité sévère (par ex, stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-fluorouracile a été attribuée à un déficit dactivité de la DPD.

Les patients qui ont une activité DPD (une enzyme jouant un rôle dans la dégradation du fluorouracile) faible ou inexistante, sont exposés à un risque accru deffets indésirables sévères, menaçant le pronostic vital ou mortels provoqués par le 5-fluorouracile. Bien que le déficit en DPD ne puisse pas être précisément défini, on sait que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou de certaines mutations hétérozygotes composites dans le locus du gène DPYD (par ex., les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3), qui peuvent entrainer une absence totale ou quasi-totaledactivité enzymatique de la DPD (telle que déterminée par les dosages en laboratoire), présentent le risque le plus élevé de toxicité menaçant le pronostic vital ou mortelle, et ne doivent pas être traités par 5-fluorouracile (voir rubrique 4.3). Aucune dose ne sest avérée sûre pour les patients présentant une absence totale dactivité DPD.

Il a été montré que les patients porteurs de certaines variantes hétérozygotes du gène DPYD (notamment les variantes DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) présentent un risque élevé de toxicité sévère lorsquils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote DPYD*2A dans le gène DPYD chez les patients caucasiens est denviron 1 %, 1,1 % pour c.2846A>T, 2,6 à 6,3 % pour les variantes c.1236G>A/HapB3 et 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G. Il est recommandé de procéder à un génotypage pour ces allèles, de manière à identifier les patients exposés à un risque accru de toxicité sévère. Les données sur la fréquence de ces variantes du gène DPYD dans dautres populations que la population caucasienne sont limitées. On ne peut pas écarter la possibilité que dautres variantes rares puissent également être associées à un risque accru de toxicité sévère.

Les patients présentant un déficit partiel en DPD (tel que ceux qui ont des mutations hétérozygotes dans le gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices du 5-fluorouracile sont jugés lemporter sur les risques (en prenant en compte la pertience dun schéma de chimiothérapie autre que la fluoropyrimidine), doivent être traités avec une extrême prudence, et une surveillance fréquente avec adaptation de la posologie en fonction de la toxicité doit être mise en place. Une réduction de la dose initiale chez ces patients peut être envisagée afin déviter des effets toxiques graves. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité DPD partielle mesurée par un test spécifique. Il a été rapporté que les variantes DPYD*2A, c.1679T>G entraînent une réduction plus importante de lactivité enzymatique comparé aux autres variantes, avec un risque plus élevé deffets indésirables. À lheure actuelle, on ne sait pas avec certitude quelles seraient les conséquences dune réduction de la dose en termes defficacité. Par conséquent, en labsence dune toxicité grave, la dose pourrait être augmentée tout en surveillant étroitement le patient.

Chez les patients qui obtiennent des résultats négatifs aux tests de dépistage des allèles susmentionnés, le risque de présenter des effets indésirables sévères peut toujours être présent.

Des toxicités menaçant le pronostic vital prenant la forme dun surdosage aigu peuvent se produire chez les patients ayant un déficit en DPD non connu traités par le 5-fluorouracile ainsi que chez les patients dont le test de dépistage de variantes spécifiques du gène DPYD (voir rubrique 4.9). En cas de survenue dune toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être immédiatement interrompu. Larrêt permanent doit être envisagé en fonction de lévaluation clinique de lapparition, de la durée et de la sévérité des toxicités constatées..

Précautions d'emploi

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien.

Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5 FU, lors d'une perfusion I.V continue.

La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants:

·intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant le traitement;

·troubles graves de la fonction hépatique;

·lorsque les troubles de l'hematopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2.000 à 3.000 globules blancs par mm3 ou de trombopénie au-dessous de 100.000 plaquettes par mm3.

Sodium:

FLUOROURACILE ACCORD contient 7.78 mmol (178.2 mg) de sodium par dose maximale journalière (600 mg/m²). Cela doit être pris en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La glande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

Vaccins antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Phénytoïne (et par extrapolation fosphenytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations à prendre en compte

Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Association faisant lobjet de précaution demploi

AntivitaminesK

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AU FLUOROURACILE

Associations déconseillées

AntivitaminesK

Augmentation importante de l'effet de lantivtamine K et du risque hémorragique.

Si l'association ne peut pas être évitée, contrôle plus fréquent de lINR. Adaptation de la posologie de lantivitamine K pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt.

Associations à prendre en compte

Acide folinique:

Potentialisation des effets, à la fois cytotoxiques et indésirables de fluorouracile.

Interferon alpha:

Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.

Metronidazole:

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

Ornidazole:

Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Le fluorouracile est contre-indiqué pendant la grossesse et allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les fréquences sont définies à laide de la convention suivante :

·Très fréquent (≥1/10),

·Fréquent (≥ 1/100 to < 1/10),

·Peu fréquent (≥ 1/1000 to < 1/100),

·Rare (≥ 1/10000 to < 1/1000),

·Très rare (< 1/10000),

·Fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent

Myélodépression (Début : 7-10 jours, Nadir : 9-14 jours, Récupération : 21-28 jours), neutropénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie et pancytopénie.

Affections du système immunitaire :

Très fréquent

Bronchospasme, immunosuppression avec risque accru dinfection.

Rare

Réactions allergiques généralisées, anaphylaxie, choc anaphylactique.

Infections et infestations :

Très fréquent

Infections.

Affections endocriniennes :

Rare

Augmentation de la T4 (thyroxine totale), augmentation de la T3 (triiodothyronine totale).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent

Hyperuricémie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent

Euphorie

Rare

Un état de confusion mentale réversible peut se produire.

Très rare

Désorientation

Affections du système nerveux :

Peu fréquent

Nystagmus, céphalées, étourdissement, symptômes parkinsoniens, signes pyramidaux, euphorie, somnolence

Très rare

Symptômes de leucoencéphalopathie y compris ataxie, syndrome cérébelleux aigu, dysarthrie, confusion, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions ou coma, insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée

Une neuropathie périphérique peut survenir, encéphalopathie hyperammoniémique.

Affections oculaires :

Le traitement systémique par fluorouracile a été associé à divers types de toxicité oculaire.

Peu fréquent

Larmoiement excessif, vision trouble, perturbation des mouvements oculaires, névrite optique, diplopie, baisse de lacuité visuelle, photophobie, conjonctivite, blépharite, ectropion, dacryosténose

Affections cardiaques :

Très fréquent

Anomalies ischémiques de lECG.

Fréquent

Douleurs thoraciques similaires à langor.

Peu fréquent

Arythmies, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, myocardite, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dilatée, choc cardiaque.

Très rare

Arrêt cardiaque, mort cardiaque subite

Les événements indésirables cardiotoxiques surviennent le plus souvent pendant le premier cycle de traitement ou dans les heures qui suivent celui-ci. Il existe un risque accru de cardiotoxicité chez les patients ayant des antécédents de coronaropathie ou de cardiomyopathie.

Fréquence indéterminée

Tachycardie, essoufflement, péricardite.

Affections vasculaires :

Rare

Ischémie cérébrale, intestinale et périphérique, syndrome de Raynaud, thromboembolie, thrombophlébite/veines endommagées (tracking),

Peu fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent

Les événements indésirables gastro-intestinaux sont très fréquents et peuvent mettre en danger le pronostic vital. Mucite (stomatite, oesophagite, pharyngite, proctite), anorexie, diarrhée aqueuse, nausées, vomissements.

Peu fréquent

Déshydratation, septicémie, ulcère et saignement gastro-intestinal (peut conduire à larrêt du traitement), desquamation

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent

Lésions cellulaires hépatiques

Très rare

Nécrose hépatique (dévolution fatale dans certains cas), sclérose biliaire, cholécystite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent

Une alopécie peut être observée dans un nombre important de cas, en particulier chez les femmes, mais elle est réversible.

Un syndrome dérythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) a été observé avec les perfusions prolongées et continues de fortes doses. Ce syndrome débute avec une dysesthésie des paumes des mains et des plantes des pieds dont la progression se manifeste par des douleurs et une sensibilité. Ces symptômes saccompagnent dun gonflement symétrique et dérythème de la main et du pied.

Peu fréquent

Dermatite, altérations cutanées (par exemple, sécheresse cutanée, érosion caractérisée par des fissures, érythème, éruption maculopapulaire prurigineuse), exanthème, urticaire, photosensibilité, hyperpigmentation de la peau, stries hyperpigmentées ou dépigmentation sur le trajet veineux. Changements au niveau des ongles (par exemple, pigmentation bleue superficielle diffuse, hyperpigmentation, dystrophie unguéale, douleur et épaississement du lit unguéal, paronychie) et onycholyse.

Affections du système reproducteur et des seins :

Peu fréquent

Troubles de la spermatogenèse et de lovulation

Troubles généraux et anomalies au site dadministration :

Très fréquent

Cicatrisation lente des plaies, épistaxis, malaise, faiblesse, fatigue.

Fréquence indéterminée

Fièvre, décoloration de la veine à proximité des sites dinjection

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par le Fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique :ANTIMETABOLITES (L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs), Code ATC:L01BC02

Antineoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine).Afin de mieux comprendre l'activité du Fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire: d'autre part en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires.

Ainsi, le Fluorouracile exerce plusieurs effets antimétabolites:

·tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5' - monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidilate-synthetase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN, qui freine la prolifération cellulaire;

·d'autre part, il est phosphorylé en triphosphate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de co-enzymes inefficaces et de ribosomes immatures;

·enfin, le Fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Injecté par voie veineuse, le Fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes.

Cela tient à la fois à:

·sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de Fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;

·son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, α-fluoro-β-alanine).

Environ 1.5 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.

Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.

Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.

Le 5-fluorouracile est catabolisé par lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5-fluorouracile (FUH2), qui est bien moins toxique. La dihydropyrimidinase coupe le cycle pyrimidique pour produire de lacide 5-fluoro-uréido-propionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionase coupe le FUPA pour produire l α-fluoro-β- alanine (FBAL) qui est éliminée dans lurine. Lactivité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue létape limitant la vitesse du processus. Un déficit en DPD peut entraîner une augmentation de la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture: 2 ans.

Après dilution: La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture: A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C, à l'abri de la lumière.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer lapparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.

Dilutions: 15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:

·chlorure de sodium à 0.9 %,

·glucose à 5 %,

·glucose à 10 %,

·glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

·soluté de Ringer,

·soluté de Hartmann,

·lévulose à 5 % dans du glucose.

Modalité de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masque de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champ de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

34009 575 179 7 7: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 575 180 5 9: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 575 181 1 0: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 579 845 1 9: 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

34009 575 182 8 8: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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source: ANSM - Mis à jour le : 16/01/2019

Dénomination du médicament

FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Fluorouracile

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment prendre FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique cytostatique - code ATC : L01BC02.

Ce médicament est préconisé pour le traitement de certaines maladies du tractus gastro-intestinal, des bronches, du sein et des ovaires.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

N'utilisez jamais FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion dans les cas suivants:

·si vous êtes allergique au fluorouracile ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous savez que vous navez aucune activité de lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),

·en cas de grossesse et dallaitement,

·en cas de mauvais état nutritionnel,

·en cas dhypoplasie médullaire,

·en cas dinfection sévère,

·en cas dinsuffisance médullaire,

·en association avec:

ole vaccin contre la fièvre jaune.

Ce médicament est généralement déconseillé, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne et la warfarine.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

·si vous savez que vous avez un déficit partiel de lactivité de lenzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

·si vous avez des problèmes cardiaques. Informez votre médecin si vous ressentez des douleurs dans la poitrine pendant le traitement.

Avertissements

Une surveillance médicale stricte doit être assurée. Des contrôles sanguins réguliers et périodique (commençant avant la prescription) sont indispensables.

Le fluorouracile en solution injectable n'est utilisable que par voie intraveineuse stricte en perfusion. Exceptionnellement d'autres voies peuvent être utilisées.

Déficit en DPD : le déficit en DPD est une condition médicale rare présente à la naissance, qui nest généralement pas associée à des problèmes de santé sauf si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD non connu et que vous prenez du 5-fluorouracile, vous êtes exposé(e) à un risque plus élevé dapparition précoce aiguë des formes sévères des effets indésirables décrits à la rubrique 4 (« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Contactez immédiatement votre médecin si vous avez des inquiétudes à propos de tout effet indésirable ou si vous remarquez dautres effets indésirables non mentionnés dans cette notice (voir rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

Contactez immédiatement votre professionnel de la santé si vous présentez les signes ou symptômes suivants : confusion, désorientation, ou autre altération de létat mental dapparition récente, difficultés avec léquilibre ou la coordination, troubles visuels. Il pourrait sagir de signes dune encéphalopathie qui est susceptible dévoluer vers un coma et le décès en labsence de traitement.

Précautions

Utiliser ce médicament AVEC PRECAUTION en cas de:

·diminution importante des globules blancs et des plaquettes,

·insuffisance rénale.

·l'apparition de stomatite et surtout de diarrhée impose l'arrêt du traitement.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou votre pharmacien.

Autres médicaments et FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre tout autre médicament (notamment le vaccin contre la fièvre jaune).

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE, sauf avis contraire de votre médecin, en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) et la warfarine.

FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Lutilisation du fluorouracile est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas dallaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient 7.78 mmol (178.2 mg) de sodium par dose maximale journalière (600 mg/m²). Cela doit être pris en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

3. COMMENT PRENDRE FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Posologie

En monothérapie :

Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion intraveineuse (IV) dune heure environ.

En association à d'autres cytotoxiques:

300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

Plus exceptionnellement:

·le Fluoro-Uracile peut être administre en perfusion infra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire;

·le Fluoro-Uracile est parfois utilise en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.

La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications

15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:

·chlorure de sodium à 0,9 %,

·glucose à 5 %,

·glucose à 10 %,

·glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

·soluté de Ringer,

·soluté de Hartmann,

·lévulose à 5 % dans du glucose.

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

Incompatibilités:

Il existe une incompatibilité physicochimique du 5 fluorouracile avec les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).

Si vous avez reçu plus de FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n'auriez dû:

Lesurdosagesetraduitparunemajorationdeseffetssecondairesetenparticulierdestroublesdigestifset hématologiques.Danscecas,letraitementparfluorouracileseraimpérativementarrêtéetuntraitement symptomatiqueseramisenplace.

Si une dose de FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion a été omise:

Sans objet.

Si vous arrêtez d'utiliser FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin en cas de survenue de lun quelconque des effets suivants :

·réaction allergique sévère vous pouvez présenter une éruption cutanée soudaine accompagnée de démangeaisons (urticaire), un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres de la bouche ou de la gorge (qui peut vous occasionner des difficultés pour déglutir ou pour respirer), et vous pouvez avoir limpression que vous allez vous évanouir ;

·douleurs dans la poitrine,

·vos selles sont teintées de sang ou noires,

·votre bouche devient douloureuse ou présente des aphtes,

·engourdissement, picotements ou tremblements au niveau des mains ou des pieds,

·accélération des battements de votre cur et essoufflement,

·sensation de confusion mentale ou de perdre léquilibre, problèmes de coordination dans les bras et les jambes, difficultés délocution et de réflexion, problèmes visuels/de mémoire

Ces effets indésirables sont graves et peuvent nécessiter une attention médicale urgente.

Effets indésirables très fréquents : peuvent concerner plus d1 personne sur 10

·Anomalies ischémiques de lECG (un apport sanguin insuffisant vers un organe, dû en général a lobstruction

·Neutropénie (un nombre de neutrophiles anormalement bas dans le sang)

·Leucopénie (un nombre de globules blancs anormalement bas dans le sang circulant)

·Anémie (état dans lequel la masse de globules rouges dans la circulation sanguine est insuffisante)

·Pancytopénie (une affection caractérisée par une diminution importante ou un arrêt de la production des cellules sanguines par la moelle osseuse)

·Diminution de la production des cellules sanguines

·Fièvre élevée et baisse importante du nombre de granulocytes circulants

·Inflammation de la muqueuse buccale et des voies digestives

·Pharyngite (inflammation des membranes muqueuses formant le revêtement du

·pharynx)

·Inflammation du rectum ou de lanus

·Perte dappetit

·Diarrhée aqueuse

·Nausées

·Vomissements

·Chute des cheveux (en particulier chez les femmes)

·Syndrome main-pied (réaction cutanée toxique)

·Ralentissement de la cicatrisation des plaies

·Saignements du nez (epistaxis)

·Faiblesse

·Inflammation du revêtement muqueux de lune quelconque des structures dans la bouche

·Inflammation de loesophage

·Malaise

·Augmentation du taux dacide urique dans le sang

·Infections

Effets indésirables fréquents : peuvent concerner jusquà 1 personne sur 10

·Angor (Douleur sévère dans la poitrine associée à un apport insuffisant de sang vers le coeur)

·Faible nombre de globules blancs accompagné de fièvre

Effets indésirables peu fréquents : peuvent concerner jusquà 1 personne sur 100

·Anomalie du rythme cardiaque

·Crise cardiaque

·Ischémie myocardique (un manque dapport doxygène au muscle cardiaque)

·Myocardite (maladie inflammatoire du muscle cardiaque)

·Insuffisance cardiaque

·Cardiomyopathie dilatée (un type de maladie cardiaque dans laquelle le muscle cardiaque est anormalement gros, épais et/ou rigide)

·Choc cardiaque

·Hypotension

·Somnolence

·Deshydratation

·Infection bactérienne dans le courant sanguin ou les tissus corporels

·Ulcération et saignements gastro-intestinaux, desquamation cutanée

·Mouvements oculaires rythmiques

·Maux de tête

·Sensations de déséquilibre et dinstabilité

·Symptômes de la maladie de Parkinson (une atteinte progressive des mouvements, caractérisée par des tremblements, une rigidité, des mouvements lents)

·Signes pyramidaux

·Sensation de malaise

·Inflammation de la peau

·Altérations cutanées, par ex., peau sèche, érosion caractérisée par des fissures, rougeur de la peau, éruption maculopapulaire prurigineuse (éruption cutanée ayant commencé sur les extrémités inferieures et ayant progressé vers les bras, et ensuite, vers la poitrine)

·Eruption cutanée accompagnant certaines maladies infectieuses

·Apparition de papules cutanées accompagnées de démangeaisons

·Photosensibilité

·Hyperpigmentation de la peau Hyperpigmentation striée dépigmentation sur le trajet veineux.

·Changements au niveau des ongles (par ex. pigmentation bleue superficielle diffuse, hyperpigmentation; dystrophie unguéale, douleur et épaississement du lit unguéal.

·Paronychie (inflammation du tissu entourant longle)

·Inflammation de la matrice de longle avec formation de pus et chute de longle

·Secretion de larmes

·Troubles des mouvements oculaires

·Diminution de lacuité visuelle

·La paupière inferieure se retourne vers lextérieur

·Endommagement descellules hépatiques

·Trouble de la production de sperme ou dovules

·Vision trouble

·Névrite optique (une atteinte de la vision caractérisée par une inflammation du nerf optique)

·Sensibilité excessive a la lumière et aversion contre le soleil ou les endroits très éclaires

·Blocage des canaux lacrymaux

Inflammation ou rougeur du revêtement ou du blanc de lil et de la partie interne de la paupière

·Double vision

·Maladie oculaire caractérise par une inflammation chronique des bords des paupières

·Une couche ou une masse de tissu mort sépare des tissus vivants environnants, comme dans une plaie ou une inflammation.

·Euphorie

Effets indésirables rares : peuvent concerner jusquà 1 personne sur 1000

·Circulation sanguine insuffisante dans le cerveau, lintestin et les organes périphériques

·Gonflement (inflammation) dune veine provoquée par un caillot sanguin

·Décoloration des doigts, des orteils et parfois dautres zones

·Réaction allergique grave, concernant le corps tout entier (anaphylaxie)

·Un état de confusion mentale réversible peut se produire

·Réactions allergique généralisée

·Formation dun caillot dans les vaisseaux sanguins, pouvant survenir dans les artères ou les veines

·Vasodilatation systémique (élargissement des vaisseaux sanguins) qui entraine une diminution de la pression artérielle

·Confusion

·Augmentation de la T4 (thyroxine totale), augmentation de la T3 (triiodothyronine totale)

Effets indésirables très rares : peuvent concerner jusquà 1 personne sur 10 000

·Arrêt cardiaque (arrêt brusque des battements cardiaques et de la fonction cardiaque)

·Mort cardiaque subite (mort inattendue liée à des problèmes cardiaques)

·Symptômes de leucoencéphalopathie (maladies affectant la substance blanche du cerveau) notamment une ataxie (perte de laptitude à coordonner les mouvements musculaires)

·Difficulté à articuler les mots

·Confusion

·Confusion mentale ou altération de la conscience, en ce qui concerne en particulier le temps, les lieux ou lidentité

·Faiblesse musculaire ou fatigue anormale

·Convulsions ou coma chez les patients recevant des fortes doses de 5-fluorouracile et chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase

·Inflammation de la vésicule biliaire

·Syndrome cérébelleux aigu

·Insuffisance rénale

·Destruction progressive et lente des petits canaux biliaires

·Désorientation

·Perte partielle ou totale de laptitude à communiquer verbalement ou à utiliser des mots écrits.

·Endommagement des cellules hépatiques (dans certains cas, ayant une issue fatale)

Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir des données disponibles

·Fièvre

·engourdissement ou faiblesses dans les bras et les jambes

·Décoloration des veines à proximité des sites dinjection

·Tachycardie, essoufflement

·encéphalopathie hyperammoniémique (dysfonctionnement cérébral causé par un taux élevé dammoniaque)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la vue et de portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP.La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture: A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C, à l'abri de la lumière.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer lapparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

Après dilution: La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Fluorouracile . 50 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 250 mg de fluorouracile.

Un flacon de 10 ml contient 500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de fluorouracile.

Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de fluorouracile.

Un flacon de 100 ml contient 5000 mg de fluorouracile.

·Les autres composants sont : Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion.

Flacons de 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml ou 100 ml. Boîtes de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  Retour en haut de la page

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319, PINNER ROAD,

NORTH HARROW, MIDDLESEX,

HA1 4HF,

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

A l'attention du personnel soignant:

Comme pour tout cytostatique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut:

·mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

·porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

·mettre des gants à usage unique en PVC, et non en latex, après lavage aseptique des mains,

·préparer la solution sur un champ de travail,

·éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

·détruire les déchets toxiques,

·manipuler les excreta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

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