FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis a jour le : 16/02/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENTRetour en haut de la page

FLUDARA 10 mg, comprime pellicule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVERetour en haut de la page

Chaque comprime pellicule contient 10 mg de phosphate de fludarabine.

Excipients : lactose monohydrate 74,75 mg

Pour la liste complete des excipients, voir la rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUERetour en haut de la page

Comprime pellicule.

Comprime rose saumon, en forme de capsule, portant la mention > dans un hexagone sur une face.

4. DONNEES CLINIQUESRetour en haut de la page

4.1. Indications therapeutiquesRetour en haut de la page

Traitement de la leucemie lymphoide chronique (LLC) a cellules B chez les patients adultes ayant des reserves medullaires suffisantes.

Le traitement en 1ere ligne avec Fludara 10 mg doit uniquement etre initie chez les patients adultes en stade avance de la maladie, Rai stade III/IV (Binet stade C) ou Rai stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient presente des symptomes associes a la maladie ou une maladie en progression.

4.2. Posologie et mode d'administrationRetour en haut de la page

Posologie

La posologie recommandee est de 40 mg/m2/j de surface corporelle administre par voie orale en cure de 5 jours consecutifs tous les 28 jours. Cette posologie equivaut a 1,6 fois la dose recommandee pour ladministration IV de phosphate de fludarabine (25 mg/m2/j).

Le tableau ci-dessous indique le nombre de comprimes de Fludara 10 mg a utiliser :

Surface

Dose quotidienne calculee en

Nombre de comprimes par

Corporelle

fonction de la surface

jour (dose journaliere)

[m2]

corporelle (arrondie au nombre superieur

ou inferieur)

[mg/j]

0,75 0,88

30 35

3 (30 mg)

0,89 1,13

36 45

4 (40 mg)

1,14 1,38

46 55

5 (50 mg)

1,39 1,63

56 65

6 (60 mg)

1,64 1,88

66 75

7 (70 mg)

1,89 2,13

76 85

8 (80 mg)

2,14 2,38

86 95

9 (90 mg)

2,39 2,50

96 100

10 (100 mg)

La duree du traitement depend de lefficacite du traitement et de la tolerance au produit. Fludara 10 mg doit etre administre jusqua lobtention dune reponse optimale (remission complete ou partielle, en general apres 6 cures), puis interrompu.

Il nest pas recommande dadapter la dose pour la premiere cure de traitement avec Fludara (sauf chez les patients insuffisants renaux, voir >).

La reponse au traitement et la toxicite doivent etre attentivement surveillees

La dose devra etre adaptee a chaque patient en fonction de la toxicite hematologique.

Avant la cure suivante, si les taux de polynucleaires neutrophiles et de plaquettes sont trop bas pour permettre ladministration de la dose recommandee et en cas de myelosuppression liee au traitement, la cure envisagee doit etre reportee jusqua ce que le nombre de polynucleaires neutrophiles soit superieur a 1,0 x 109/L et celui des plaquettes superieur a 100 x 109/L. Le traitement ne doit pas etre reporte plus de deux semaines. Au-dela de deux semaines, si les taux de polynucleaires neutrophiles et de plaquettes ne sont pas revenus a ces valeurs, la dose devra etre reduite, conformement au tableau ci-dessous :

Polynucleaires neutrophiles et/ou plaquettes

Dose de phosphate de fludarabine

[109/L]

0,5 1,0

50 100

30 mg/m2/j

< 0,5

< 50

20 mg/m2/j

La dose ne doit pas etre reduite si la thrombocytopenie est liee a la maladie.

Si le patient ne repond pas au traitement apres deux cures et ne montre pas ou peu de signe de toxicite hematologique, la dose pourra etre augmentee avec prudence les cures suivantes.

Patients atteints dinsuffisance renale :

Un ajustement de dose est necessaire chez les patients insuffisants renaux. Si la clairance de la creatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit etre diminuee de moitie et un suivi hematologique doit etre instaure afin devaluer la toxicite (voir la rubrique 4.4).

Le traitement par Fludara 10 mg est contre-indique si la clairance de la creatinine est inferieure a 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Patients atteints dinsuffisance hepatique :

Il ny a pas de donnees disponibles sur lutilisation de Fludara chez les patients atteints dinsuffisance hepatique.

Fludara doit etre utilise avec precaution dans ce groupe de patients.

Population pediatrique :

La tolerance et lefficacite de Fludara 10 mg chez lenfant nont pas ete etablies. Lutilisation de Fludara 10 mg nest donc pas recommandee chez lenfant.

Personnes agees :

Les donnees cliniques etant limitees chez les personnes agees (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec precaution chez ce type de patients.

Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la creatinine doit etre mesuree (voir > et la rubrique 4.4).

Mode dadministration

Fludara 10 mg doit etre prescrit par un medecin specialise ayant lexperience de lutilisation des chimiotherapies cytotoxiques.

Fludara 10 mg peut etre pris a jeun ou au cours du repas. Les comprimes entiers doivent etre avales avec de leau, sans les macher ni les casser.

Precautions a prendre avant manipulation du produit

Pour les instructions concernant la manipulation et la reconstitution du produit avant administration, voir section 6.6.

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4.3. Contre-indicationsRetour en haut de la page

*Hypersensibilite au principe actif ou a l'un des excipients mentionnes a la rubrique 6.1.

*Insuffisance renale avec une clairance de la creatinine < 30 ml/mn.

*Anemie hemolytique decompensee.

*Allaitement.

4.4. Mises en garde speciales et precautions d'emploiRetour en haut de la page

Myelosuppression :

Des myelosuppressions severes ont ete rapportees, en particulier une anemie, une thrombocytopenie et une neutropenie, chez des patients traites par phosphate de fludarabine. Au cours dune etude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le delai moyen pour atteindre le nadir etait de 13 jours (de 3 a 25 jours) pour les polynucleaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 a 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient prealablement presente des perturbations hematologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison dune chimiotherapie myelosuppressive anterieure.

Un effet cumulatif sur la myelosuppression peut se manifester. Bien que la myelosuppression induite par la chimiotherapie soit souvent reversible, ladministration de phosphate de fludarabine necessite une surveillance hematologique etroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antineoplasique puissant pouvant induire des effets indesirables severes. Les signes de toxicite hematologique ou non hematologique doivent etre etroitement surveilles chez les patients en cours de traitement. Une surveillance reguliere de la N.F.S. est recommandee pour detecter la survenue eventuelle dune anemie, dune neutropenie ou dune thrombocytopenie.

Plusieurs cas dhypoplasie ou daplasie medullaire portant sur 3 lignees ayant entraine une pancytopenie et parfois le deces ont ete rapportes chez des patients adultes. Pour les cas signales, la duree des cytopenies cliniquement significatives a varie entre 2 mois et environ 1 an. Ces episodes ont ete observes a la fois chez les patients ayant beneficie dun traitement anterieur et chez les sujets non traites.

Comme avec dautres agents cytotoxiques, des precautions doivent etre prises lorsquun recueil des cellules souches hematopoietiques est envisage

Affections auto-immunes :

Independamment de tout antecedent daffections auto-immunes et des resultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4.8), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont ete rapportes pendant et apres le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorite des patients ayant presente une anemie hemolytique a developpe a nouveau un processus hemolytique lors de la re-administration de Fludara.

Les patients traites par Fludara doivent etre etroitement surveilles quant a la survenue de signes dhemolyse.

En cas dhemolyse, linterruption du traitement par Fludara est recommandee. Transfusions sanguines (sang irradie ; voir ci-dessous) et corticoides constituent le traitement le plus usuel de lanemie hemolytique auto-immune.

Neurotoxicite :

Les effets sur le systeme nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont tolere la dose recommandee dans des etudes a long terme (jusqu'a 26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une etroite surveillance a la recherche d'eventuels effets neurologiques.

Au cours des etudes de recherche de dose a doses elevees, chez des patients souffrant de leucemies aigues, des effets indesirables neurologiques severes ont ete constates avec Fludara IV, tels que cecite, coma et deces. Les symptomes sont apparus entre 21 et 60 jours apres administration de la derniere dose. Cette toxicite severe sur le systeme nerveux central est apparue chez 36 % des patients traites par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus elevees (96 mg/m2/jour pendant 5 a 7 jours) que la dose recommandee. Chez les patients atteints leucemie lymphoide chronique traites aux doses recommandees, une toxicite neurologique severe a ete rarement decrite (coma, crises convulsives et agitation) et de facon peu frequente (confusion mentale) (voir rubrique 4.8).

Lexperience recueillie depuis la mise sur le marche montre une neurotoxicite plus precoce ou plus tardive par rapport a celle constatee lors des essais cliniques.

Ladministration de FLUDARA peut etre associee a une leucoencephalopathie (LE), une leucoencephalopathie toxique aigue (ATL) ou un syndrome de leucoencephalopathie posterieure reversible (RPLS).

Cela peut se produire :

A la dose recommandee :

Quand Fludara est administre en association ou apres des traitements connus pour etre associes a des LE, ATL ou RPLS

Ou quand Fludara est administre chez des patients ayant dautres facteurs de risques tels quune irradiation de la tete ou du corps entier, une greffe de cellule souches hematopoietiques, une maladie du greffon contre lhote, une atteinte de la fonction renale ou une encephalopathie hepatique

A des doses superieures a la dose recommandee

Les symptomes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des cephalees, nausees et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une alteration de la conscience et des deficits neurologiques focaux. Dautres effets peuvent inclure une nevrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparesie/quadriparesie,spasticite musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent etre irreversibles, menacer le pronostic vital ou etre fatals.

Des quune LE, ATL ou un RPLS est suspecte, le traitement par fludarabine doit etre interrompu. Les patients doivent etre surveilles et un examen dimagerie cerebrale doit etre realise, de preference une IRM. Si le diagnostic est confirme, le traitement par fludarabine doit etre interrompu de maniere definitive.

Syndrome de lyse tumorale :

Un syndrome de lyse tumorale a ete rapporte chez des patients atteints de LLC qui presentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire une reponse precoce des la premiere semaine de traitement, des precautions devront etre prises chez les patients ayant un risque de developper cette complication. Une hospitalisation peut-etre recommandee chez ces patients durant la premiere cure de traitement.

Reaction de greffon contre l'hote (GVH) post-transfusionnelle :

Une reaction post-transfusionnelle du greffon contre lhote (GVH) (reaction de lymphocytes immunocompetents transfuses contre lhote) a ete observee apres transfusion de sang non irradie chez des patients traites par Fludara. Il a ete rapporte de facon tres frequente que levolution de ce phenomene avait ete fatale. Cest pourquoi, pour minimiser le risque de reaction post-transfusionnelle du greffon contre lhote, les patients traites ou ayant ete traites par Fludara et necessitant une transfusion doivent etre transfuses uniquement avec des produits sanguins irradies.

Cancer de la peau :

Une aggravation ou une poussee de lesions dermatologiques cancereuses preexistantes, ou encore lapparition de nouvelles lesions dermatologiques cancereuses a ete rapportee chez certains patients pendant ou apres le traitement par Fludara.

Mauvais etat de sante :

Chez les patients presentant un mauvais etat general, Fludara doit etre administre avec precaution et apres avoir pris en compte le rapport benefice/risque. Ceci sapplique particulierement aux patients ayant un deficit severe de lhematopoiese (thrombocytopenie, anemie et/ou granulocytopenie), une immunodeficience ou des antecedents dinfection opportuniste.

Insuffisance renale :

Il existe une correlation entre la clairance corporelle totale du principal metabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la creatinine, ce qui demontre limportance de lexcretion renale pour lelimination du produit. Chez des patients presentant une insuffisance renale, on a observe une augmentation de lexposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).

Il nexiste que peu de donnees cliniques concernant les patients insuffisants renaux (clairance de la creatinine inferieure a 70 ml/min).

Ladministration de Fludara doit se faire avec precaution chez les patients insuffisants renaux. Chez un patient presentant une insuffisance renale moderee (clairance de la creatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit etre reduite jusqu'a 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance etroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement par Fludara est contre-indique si la clairance de la creatinine serique est inferieure a 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Personnes agees :

Les donnees cliniques etant limitees chez les personnes agees (> 75 ans), ladministration de Fludara doit se faire avec precaution chez ce type de patients.

Chez les patients ages de 65 ans ou plus, la clairance de la creatinine doit etre mesuree avant le debut du traitement, voir > et rubrique 4.2.

Grossesse :

Fludara ne doit pas etre administre pendant la grossesse a moins que cela ne soit clairement necessaire (par ex., situations mettant en danger le pronostic vital, absence dalternatives therapeutiques plus sures sans compromettre le benefice clinique, traitement ne pouvant etre evite).

Fludara peut etre nefaste pour le ftus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les medecins ne pourront envisager lutilisation de Fludara que si les benefices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Les femmes doivent eviter toute grossesse durant leur traitement par Fludara.

Les femmes en age de procreer doivent etre informees du risque potentiel pour le ftus.

Contraception :

Chez les femmes en age de procreer ou chez lhomme fertile, des mesures contraceptives devront etre prises pendant le traitement et au moins 6 mois apres larret du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination :

Pendant et apres le traitement par Fludara 10 mg, une vaccination avec des virus vivants doit etre evitee.

Options de traitement apres un traitement initial avec Fludara :

Les patients qui nont pas repondu initialement a un traitement par Fludara ne doivent pas etre traites ulterieurement par le chlorambucil car la majorite des patients resistant a Fludara a montre une resistance au chlorambucil.

Changement pour Fludara IV :

Lincidence des nausees et vomissements rapportes a ete plus importante avec la forme orale quavec la forme IV. Si cela represente un probleme clinique persistent il est recommande de passer a la forme IV.

Excipients :

Ce medicament contient du lactose. Son utilisation est deconseillee chez les patients presentant une intolerance au galactose, un deficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies hereditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres medicaments et autres formes d'interactionsRetour en haut de la page

Au cours des essais cliniques utilisant Fludara 50 mg (IV) en association avec la pentostatine (deoxycoformycine) dans le traitement des leucemies lymphoides chroniques (LLC) refractaires, on a observe une frequence inacceptable daccidents pulmonaires mortels. En consequence, lassociation de Fludara et de pentostatine nest pas recommandee.

L'association au dipyridamole ou a d'autres inhibiteurs du captage de l'adenosine peut diminuer l'efficacite therapeutique de Fludara.

Des etudes cliniques et des essais in vitro ont montre que lassociation de Fludara avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et lexposition intra-cellulaires (pic) a lAra-CTP (metabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucemiques. Les concentrations plasmatiques dAra-C et les taux delimination dAra-CTP nont pas ete modifies.

Au cours dune etude clinique, la prise concomitante daliments na pas modifie significativement les parametres pharmacocinetiques apres administration orale de Fludara (voir la rubrique 5.2).

4.6. Grossesse et allaitementRetour en haut de la page

Fertilite

Les femmes en age de procreer doivent etre informees du risque potentiel pour le ftus.

Les hommes et les femmes en age de procreer doivent utiliser des methodes contraceptives efficaces durant le traitement et au moins jusqua 6 mois apres larret du traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les donnees precliniques chez le rat ont demontre un passage de Fludara et/ou de ses metabolites dans le placenta.

Les resultats des etudes dembryotoxicite effectuees chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indique un potentiel embryoletal et teratogene aux doses therapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les donnees sur lutilisation de Fludara chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont tres limitees.

Fludara ne doit pas etre utilise durant la grossesse a moins que cela ne soit clairement necessaire (par ex. situations mettant en danger le pronostic vital, absence dalternatives therapeutiques plus sures sans compromettre le benefice clinique, traitement ne pouvant etre evite).

Fludara peut etre nefaste pour le ftus. Les medecins ne pourront envisager lutilisation de Fludara que si les benefices attendus justifient les risques potentiels pour le ftus.

Allaitement

Lexistence dun passage de Fludara et de ses metabolites dans le lait maternel nest pas connue.

Cependant les etudes precliniques ont montre que le phosphate de fludarabine et/ou ses metabolites passaient dans le lait maternel.

A cause des possibles effets indesirables graves de Fludara chez lenfant allaite, Fludara est contre-indique durant lallaitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude a conduire des vehicules et a utiliser des machinesRetour en haut de la page

Fludara peut diminuer la capacite a conduire ou a utiliser des machines dans la mesure ou il peut entrainer fatigue, asthenie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.

4.8. Effets indesirablesRetour en haut de la page

Resume du profil de tolerance

Dapres lexperience acquise avec Fludara, les evenements indesirables les plus frequents sont la myelosuppression (neutropenie, thrombopenie et anemie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fievre, la fatigue, la faiblesse, les nausees, les vomissements et les diarrhees. Les autres evenements indesirables frequemment signales sont notamment les frissons, les demes, les malaises, les neuropathies peripheriques, les troubles visuels, lanorexie, les mucites, les stomatites et les rashs cutanes. Des infections opportunistes severes sont survenues chez des patients traites par Fludara. Des deces resultant deffets indesirables graves ont ete rapportes.

Liste tabulee des effets indesirables

Le tableau ci-dessous repertorie les evenements indesirables selon la classe de systemes dorganes MedDRA. Leurs frequences ont ete etablies a partir des donnees detudes cliniques, independamment dune relation causale avec Fludara. Les evenements indesirables rares ont principalement ete identifies apres la mise sur le marche.

Classe de

Tres frequent

Frequent

Peu frequent

Rare

systemes

31/10

? 1/100, <1/10

? 1/1000, <1/100

31/10000, <1/1000

dorganes

MedDRA

Infections et infestations

Infections/infections opportunistes (comme reactivation dune infection virale latente, par exemple leuco-encephalopathie multifocale progressive, virus de lHerpes, virus d'Epstein-Barr), pneumonie

Affection lymphoproliferative (liee a lEBV)

Tumeurs benignes, malignes et non precisees (dont kystes et polypes)

Syndrome myelodysplasique et leucemie myeloide aigue (principalement associes a un traitement prealable, concomitant ou subsequent par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomerase ou des radiations)

Affections hematologiques et du systeme lymphatique

Neutropenie, anemie, thrombocytopenie

Myelosuppression

Affections du systeme immunitaire

Affections auto-immunes (dont anemie hemolytique auto-immune, syndrome dEvans, purpura thrombocytopenique, hemophilie acquise, pemphigus)

Troubles du metabolisme et de la nutrition

Anorexie

Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance renale, acidose metabolique, hyperkaliemie, hypocalcemie, hyperuricemie, hematurie, excretion de cristaux durate, hyperphosphatemie)

Affections du systeme nerveux

Neuropathies peripheriques

Confusion

Coma, crises convulsives, agitation

Affections oculaires

Troubles visuels

Cecite, nevrite optique, neuropathie optique

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmie

Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales

Toux

Toxicite pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnee)

Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhees, nausees

Stomatite

Hemorragies gastro-intestinales, taux anormal denzymes pancreatiques

Affections hepatobiliaires

Taux anormal denzymes hepatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutane

Rash

Cancer de la peau, epidermolyse toxique (de type Lyell), syndrome Stevens-Johnson

Troubles generaux et anomalies au site dadministration

Fievre, fatigue, faiblesse

demes, mucite, frissons, malaise

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprie pour decrire un effet indesirable donne. Les synonymes et les etats associes ne sont pas repertories, mais doivent etre egalement pris en compte.

Les termes MedDRA utilises sont bases sur la version 12.0 de la classification MedDRA.

Au sein de chaque groupe de frequence, les effets indesirables sont presentes suivant un ordre decroissant de gravite.

Experience depuis la mise sur le marche, de frequence indeterminee :

Affections du systeme nerveux :

*Hemorragie cerebrale.

*Leucoencephalopathie (voir rubrique 4.4).

*Leucoencephalopathie toxique aigue (voir rubrique 4.4).

*Syndrome de leucoencephalopathie reversible posterieure (RPLS) (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales :

*Hemorragie pulmonaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

*Cystite hemorragique.

Declaration des effets indesirables suspectes

La declaration des effets indesirables suspectes apres autorisation du medicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport benefice/risque du medicament. Les professionnels de sante declarent tout effet indesirable suspecte via le systeme national de declaration : Agence nationale de securite du medicament et des produits de sante (ANSM) et reseau des Centres Regionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. SurdosageRetour en haut de la page

De fortes doses de Fludara ont ete associees a des leucoencephalopathies, des leucoencephalopathies toxiques aigues ou des syndromes de leucoencephalopathie posterieure reversible (RPLS). Les symptomes peuvent inclure des cephalees, nausees et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une alteration de la conscience et des deficits neurologiques focaux. Dautres effets peuvent inclure une nevrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparesie/quadriparesie, spasticite musculaire, incontinence, une toxicite irreversible sur le systeme nerveux central, caracterisee par une cecite retardee, un coma, et le deces. Les fortes doses ont egalement ete associees a des thrombocytopenies et neutropenies severes dues a la myelosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limite a l'arret du traitement et a la mise en uvre d'une therapeutique symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUESRetour en haut de la page

5.1. Proprietes pharmacodynamiquesRetour en haut de la page

Classe pharmacotherapeutique: antineoplasiques et analogues des purines

Code ATC: L01BB05

Mecanisme daction

Fludara contient du phosphate de fludarabine, un nucleotide fluore hydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-v-D-arabinofuranosyladenine (ara-A), qui est relativement resistant a la desamination par l'adenosine desaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement dephosphoryle en 2F-ara-A, qui est incorpore dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la deoxycytidine kinase, en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a ete montre que ce metabolite agit en inhibant la ribonucleotide reductase, l'ADN polymerase a/d et e, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthese de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymerase II, il se produit une importante inhibition de la synthese des proteines.

Bien que certains aspects du mecanisme d'action du 2F-ara-ATP demeurent encore obscurs, il est etabli que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthese des proteines contribuent tous a l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthese de l'ADN etant le facteur predominant. De plus, des etudes in vitro ont montre que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A declenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caracteristique de l'apoptose.

Efficacite clinique et tolerance

Une etude de phase III, comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a ete conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC a cellules B, non anterieurement traites. Les resultats de cette etude ont montre des taux de reponse globale et de reponse complete significativement plus eleves avec le phosphate de fludarabine en premiere ligne par rapport au chlorambucil (61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %, respectivement), ainsi qu'une duree de reponse significativement plus prolongee (19 contre 12,2 mois) chez les patients sous phosphate de fludarabine, de meme que le delai de progression (17 contre 13,2 mois). La survie mediane a ete de 56,1 mois sous phosphate de fludarabine et de 55,1 mois sous chlorambucil, et une difference non significative a egalement ete notee concernant l'etat general des patients. La proportion de patients pour lesquels des effets toxiques ont ete rapportes etait comparable dans les deux groupes (89,7 % sous phosphate de fludarabine et 89,9 % sous chlorambucil). Alors que l'incidence des effets hematotoxiques n'etait pas significativement differente entre les deux groupes, les patients sous phosphate de fludarabine ont ete significativement plus nombreux a connaitre des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) que ceux sous chlorambucil. La proportion de patients ayant connu des nausees, des vomissements et des diarrhees a ete significativement inferieure chez les patients sous phosphate de fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p = 0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De meme, les effets hepatotoxiques ont egalement ete rapportes significativement (p = 0,0487) moins frequemment sous phosphate de fludarabine que sous chlorambucil.

Les patients qui repondent initialement a Fludara ont une chance de repondre a nouveau a une monotherapie par Fludara.

Dans un essai randomise comparant Fludara au protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine et prednisone) chez 208 patients atteints de LLC (stade B ou C de Binet), les resultats obtenus dans le sous-groupe des 103 patients deja traites auparavant ont ete les suivants: le taux global de reponse et le taux de reponse complete ont ete plus eleves avec Fludara qu'avec le protocole CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la duree de la reponse et la survie globale ont ete similaires dans les deux groupes. Pendant la periode de traitement stipulee (6 mois), il y a eu 9 deces dans le groupe Fludara contre 4 dans le groupe CAP.

Des analyses post hoc portant uniquement sur les donnees recueillies jusqu'a 6 mois apres le debut du traitement ont montre une difference entre les courbes de survie de Fludara et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients au stade C de Binet deja traites auparavant.

5.2. Proprietes pharmacocinetiquesRetour en haut de la page

Pharmacocinetique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A) :

La pharmacocinetique de la fludarabine (2-F-ara-A) a ete etudiee apres administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte duree ou en perfusion continue, ainsi qu'apres administration orale de phosphate de fludarabine (Fludara 50 mg, 2F-ara-AMP).

Aucune correlation claire n'a ete etablie entre les proprietes pharmacocinetiques du 2F-ara-A et l'efficacite du traitement chez les patients cancereux.

Toutefois, la survenue de neutropenies et de modifications de l'hematocrite temoignent d'une toxicite dose-dependante du phosphate de fludarabine sur l'hematopoiese.

Distribution et metabolisme :

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et abondamment dephosphorylee chez l'homme en nucleoside fludarabine 2F-ara-A.

Le 2F-ara-hypoxanthine, metabolite principal chez le chien, n'a ete observe que dans des proportions mineures chez l'homme.

Apres perfusion d'une dose unique pendant 30 min de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP aux patients atteints de LLC, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5-3,7 uM a la fin de la perfusion. Apres une cinquieme dose, les taux de 2F-ara-A montrent une accumulation moderee avec des valeurs de 4,4-4,8 uM a la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut etre exclue. Apres le pic maximal, les taux decroissent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'a peu pres 5 min, une demi-vie intermediaire de 1 a 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-etudes de la pharmacocinetique du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 +- 40 ml/min/m2 (2,2 +- 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 +- 55 l/m2 (2,4 +- 1,6 l/kg). Une grande variabilite inter-individuelle a ete montree. Apres administration intraveineuse et orale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de facon lineaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants independants de la dose, indiquant une pharmacocinetique dose-lineaire.

Elimination :

L'elimination du 2F-ara-A se fait principalement par voie renale. 40 a 60 % de la dose IV administree a ete excretee dans les urines. Des etudes d'equilibre des masses (>) menees chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montre une complete restitution des substances radiomarquees dans les urines.

Populations particulieres de patients :

Chez certains sujets dont la fonction renale etait alteree, il a ete montre une reduction de la clairance corporelle totale, indiquant la necessite d'une reduction des doses. Les etudes in vitro n'ont pas mis en evidence une forte liaison aux proteines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinetique cellulaire du triphosphate de fludarabine :

Le 2F-ara-A est transporte activement dans les cellules leucemiques, ou il est rephosphoryle en monophosphate puis en di et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal metabolite intracellulaire et le seul metabolite connu pour avoir une activite cytotoxique. Les taux maximums de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucemiques des patients atteints de LLC ont ete observes apres une duree mediane de 4 heures et ont ete considerablement variables avec un pic de concentration median d'environ 20 uM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucemiques etaient toujours considerablement plus eleves que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucemiques montre une relation lineaire entre l'exposition au 2F-ara-A (resultant de la concentration en 2F-ara-A et de la duree de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'elimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie mediane de 15 a 23 heures.

5.3. Donnees de securite precliniqueRetour en haut de la page

Toxicite systemique :

Dans les etudes de toxicite aigue, l'administration intraveineuse en dose unique de phosphate de fludarabine a produit des symptomes d'intoxication severe ou des deces a des doses de l'ordre de 102 fois la dose therapeutique. Comme attendu pour un compose cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoides, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades males ont ete affectes. Chez les patients, des effets indesirables severes ont ete observes a des doses proches des doses therapeutiques recommandees (3 a 4 fois) et incluaient une severe neurotoxicite avec dans certains cas une evolution fatale (voir la rubrique 4.9).

Des etudes de toxicite systemique apres administration reiteree du phosphate de fludarabine ont montre egalement les effets attendus sur les tissus de proliferation rapide au-dessus d'une dose seuil. La severite des manifestations morphologiques augmente en fonction des doses et de la duree d'exposition, ces modifications ont generalement ete considerees comme reversibles.

En principe, l'experience disponible a partir de l'utilisation en therapeutique de Fludara montre un profil toxicologique comparable chez l'animal et chez l'homme, bien que des effets indesirables supplementaires tels que la neurotoxicite aient ete observes chez les patients (voir la rubrique 4.8).

Embryotoxicite :

Les resultats des etudes animales d'embryotoxicite effectuees chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont montre un potentiel embryoletal et teratogene du phosphate de fludarabine, se manifestant par des malformations squelettiques, une perte de poids ftal et post-implantatoire.

En raison de la marge therapeutique etroite entre les doses teratogenes chez l'animal et la dose therapeutique chez l'homme, ainsi que par analogie avec les autres antimetabolites consideres comme interferant avec les processus de differenciation, l'utilisation de Fludara en therapeutique comporte un risque teratogene significatif chez l'homme (voir la rubrique 4.6).

Potentiel genotoxique et tumorigene :

Il a ete montre que le phosphate de fludarabine produisait des alterations de l'ADN au cours d'un test d'echange de chromatides surs et induisait des aberrations chromosomiques au cours d'un essai cytogenetique in vitro. Le phosphate de fludarabine augmente le taux de micronuclei dans le test du micronucleus realise in vivo chez la souris. Cependant, le test de mutation genique et de dominant letal chez la souris male etaient negatifs. Ainsi le potentiel mutagene a ete demontre sur les cellules somatiques mais pourrait ne pas etre demontre sur les cellules germinales.

L'activite connue du phosphate de fludarabine au niveau de l'ADN et les resultats des tests de mutagenese permettent de suspecter un potentiel tumorigene. Pour elucider cette question, aucune etude animale supplementaire n'a ete menee pour elucider cette question, car l'augmentation du risque d'apparition de tumeurs secondaires liees a l'usage de Fludara ne pourra etre verifiee que par les donnees epidemiologiques.

Tolerance locale :

Les resultats de l'experimentation animale ne laissent presager aucune irritation locale au site d'injection apres administration intraveineuse. Meme apres une injection accidentelle mal positionnee (hors de la veine), aucune irritation locale n'a ete observee apres administration paraveineuse, intra-arterielle et intra-musculaire d'une solution aqueuse contenant 7,5 mg de phosphate de fludarabine /ml.

Etant donne que chez l'animal les lesions gastro-intestinales sont de meme nature apres administration intraveineuse et apres administration intra-gastrique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUESRetour en haut de la page

6.1. Liste des excipientsRetour en haut de la page

Noyau des comprimes :

Cellulose microcristalline

Lactose monohydrate

Silice colloidale anhydre

Croscarmellose sodique

Stearate de magnesium

Pelliculage :

Hypromellose

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. IncompatibilitesRetour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Duree de conservationRetour en haut de la page

Zones climatiques III et IV : 2 ans.

Zones climatiques I et II : 3 ans.

6.4. Precautions particulieres de conservationRetour en haut de la page

A conserver dans le flacon dorigine soigneusement ferme, a labri de lhumidite.

Pas de precautions particulieres de conservation concernant la temperature.

6.5. Nature et contenu de l'emballage exterieurRetour en haut de la page

Plaquettes thermoformees de 5 comprimes, constituees dun film de polyamide/aluminium/ polypropylene et dun film daluminium. Les plaquettes thermoformees sont conditionnees dans un flacon en polyethylene dote dune fermeture de securite enfant : bouchon visse en polypropylene.

Boites de 15 ou 20 comprimes.

6.6. Precautions particulieres delimination et de manipulationRetour en haut de la page

Manipulation et destruction

Fludara ne doit pas etre manipule par des femmes enceintes.

Les procedures de manipulation appropriees doivent etre suivies conformement aux recommandations en vigueur pour des medicaments cytotoxiques. Toute fraction de produit non utilise doit etre incineree.

Tout produit non utilise ou dechet doit etre elimine conformement a la reglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHERetour en haut de la page

GENZYME EUROPE BV

GOOIMEER 10

1411 NAARDEN

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHERetour en haut de la page

*358 532-0: 15 comprimes sous plaquette thermoformee (Polyamide/Aluminium/Polypropylene).

*358 533-7: 20 comprimes sous plaquette thermoformee (Polyamide/Aluminium/Polypropylene).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATIONRetour en haut de la page

[A completer ulterieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTERetour en haut de la page

[A completer ulterieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIERetour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESRetour en haut de la page

Sans objet.

Prescription initiale hospitaliere de 6 mois et renouvellement reserves aux hematologues, oncologues et medecins internistes.

Liste I.

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source: ANSM - Mis a jour le : 16/02/2016

Denomination du medicament

FLUDARA 10 mg, comprime pellicule

Phosphate de fludarabine

Encadre

Veuillez lire attentivement l'integralite de cette notice avant de prendre ce medicament car elle contient des informations importantes pour vous.

*Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

*Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations a votre medecin ou a votre pharmacien.

*Ce medicament vous a ete personnellement prescrit. Ne le donnez jamais a quelqu'un d'autre, meme en cas de symptomes identiques, cela pourrait lui etre nocif.

*Si vous ressentez un quelconque effet indesirable, parlez-en a votre medecin ou a votre pharmacien. Ceci sapplique aussi a tout effet indesirable qui ne serait pas mentionne dans cette notice. Voir rubrique 4.

Sommaire notice

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que FLUDARA 10 mg, comprime pellicule et dans quels cas est-il utilise ?

2. Quelles sont les informations a connaitre avant de prendre FLUDARA 10 mg, comprime pellicule ?

3. Comment prendre FLUDARA 10 mg, comprime pellicule ?

4. Quels sont les effets indesirables eventuels ?

5. Comment conserver FLUDARA 10 mg, comprime pellicule ?

6. Informations supplementaires.

1. QUEST-CE QUE FLUDARA 10 mg, comprime pellicule ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?Retour en haut de la page

Classe pharmacotherapeutique

Sans objet.

Indications therapeutiques

Fludara 10 mg contient la substance active phosphate de fludarabine qui empeche le developpement de nouvelles cellules cancereuses. Toutes les cellules du corps produisent en se divisant de nouvelles cellules leur ressemblant. Fludara 10 mg est absorbe par les cellules cancereuses et bloque leur division.

Lorsqu'un cancer des globules blancs (comme la leucemie lymphoide chronique) survient, le corps produit de nombreux globules blancs (lymphocytes) anormaux et les ganglions lymphatiques se mettent a gonfler dans diverses parties du corps. Les globules blancs anormaux ne peuvent pas mener a bien leur role normal qui consiste a lutter contre la maladie. Si ces globules blancs anormaux sont trop nombreux, ils finissent par remplacer les cellules sanguines saines, ce qui peut provoquer des infections, une diminution du nombre de globules rouges (anemie), des ecchymoses, des saignements abondants ou meme des insuffisances organiques.

Fludara est utilise pour le traitement de la leucemie lymphoide chronique (LLC) a lymphocytes B chez les patients disposant d'une production suffisante de cellules sanguines saines.

Fludara 10 mg doit etre utilise comme premier traitement contre la leucemie lymphoide chronique uniquement en cas de maladie a un stade avance avec presence de symptomes lies a la maladie ou d'elements indiquant une aggravation de la maladie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER FLUDARA 10 mg, comprime pellicule ?Retour en haut de la page

Liste des informations necessaires avant la prise du medicament

Sans objet.

Contre-indications

Nutilisez jamais Fludara 10 mg

*si vous etes allergique au phosphate de fludarabine ou a lun des autres composants contenus dans ce medicament (mentionnes dans la rubrique 6),

*si vous avez une intolerance au lactose monohydrate (voir la sous-rubrique >),

*si vous allaitez,

*si vous avez des problemes renaux graves,

*si le nombre de vos globules rouges est reduit en raison dun certain type danemie (anemie hemolytique decompensee). Votre medecin vous aura prevenu si vous presentez cette affection.

Si vous pensez que lun de ces cas sapplique a vous, avertissez votre medecin avant de prendre Fludara.

Precautions d'emploi ; mises en garde speciales

Avertissements et precautions

Parlez avec votre medecin avant de prendre FLUDARA 10 mg

Faites attention avec Fludara 10 mg :

*si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement ou si votre systeme immunitaire est deprime ou fonctionne mal ou si vous avez des antecedents dinfections graves,

ovotre medecin pourra decider de ne pas vous administrer ce medicament ou de prendre des mesures preventives,

*si vous vous sentez vraiment mal, si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants a la suite de blessures ou sil vous semble que vous contractez beaucoup dinfections,

*si au cours du traitement vos urines sont de couleur rouge a brunatre, ou si vous avez des eruptions cutanees ou des cloques sur la peau.

oAvertissez immediatement votre medecin.

Ces symptomes peuvent indiquer une baisse du nombre de globules rouges qui peut etre due a la maladie elle-meme ou au traitement. Ils peuvent durer jusqua un an, que vous ayez beneficie ou non d'un traitement par Fludara auparavant. Au cours du traitement par Fludara, il est egalement possible que votre systeme immunitaire sattaque a diverses parties de votre corps ou a vos globules rouges (phenomene appele >). Le cas echeant, le pronostic vital peut etre en jeu.

Si ceci vous arrivait, votre medecin interromprait le traitement et vous pourriez recevoir un autre traitement tel quune transfusion de sang irradie (voir plus bas) et des corticoides.

Vous serez soumis a des analyses de sang regulieres pendant le traitement et vous serez sous etroite surveillance pendant toute la duree de votre traitement par Fludara.

*si vous remarquez des symptomes inhabituels au niveau de votre systeme nerveux, comme des troubles visuels, maux de tete, confusion, convulsions.

Concernant ladministration prolongee de Fludara : les effets a long terme du medicament sur le systeme nerveux central ne sont pas connus. Cependant, des patients ayant subi jusqua 26 cures a la dose recommandee ont pu la tolerer.

Quand Fludara est administre a la dose recommandee, apres ou en meme temps que dautres medicaments, les effets indesirables suivants ont ete rapportes :

Troubles neurologiques se manifestant par des maux de tete, une envie de vomir (nausee) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de letat mental (pensees anormales, confusion, conscience alteree) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptomes de leucoencephalopathie, leucoencephalopathie toxique aigue ou syndrome de leucoencephalopathie posterieure reversible (RPLS)).

Des cas de cecite, de coma et des deces ont ete rapportes suite a ladministration dune dose quatre fois superieure a la dose recommandee. Certains de ces symptomes sont apparus a distance, environ 60 jours ou plus apres larret du traitement.

Des cas de leucoencephalopathie (LE), leucoencephalopathie toxique aigue (ATL) ou syndrome de leucoencephalopathie posterieure reversible (RPLS), associes aux memes symptomes que ceux decris ci-dessus, ont egalement ete rapportes chez les patients recevant Fludara a des doses plus importantes que la dose recommandee.

Les LE, ATL et RPLS peuvent etre irreversibles, ils peuvent mettre votre vie en danger ou etre fatals.

Des quune LE, une ATL ou un RPLS est suspecte, le traitement par Fludara sera interrompu et des examens seront realises. Si le diagnostic de LE, ATL ou RPLS est confirme, votre medecin arretera votre traitement par Fludara de maniere definitive.

*si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines,

Lorsque la maladie est tres severe, il est possible que votre organisme ne parvienne pas a eliminer tous les dechets issus de la destruction des cellules par Fludara. Cette reaction est appelee syndrome de lyse tumorale : elle est susceptible dentrainer une insuffisance renale ainsi que des problemes cardiaques et peut se produire des la premiere semaine de traitement. Votre medecin a conscience de ce phenomene et pourra vous donner dautres medicaments pour aider a le prevenir.

*si vous devez subir un prelevement de cellules souches et que vous etes sous traitement par Fludara (ou si vous lavez ete),

oavertissez votre medecin.

*si vous devez subir une transfusion sanguine et que vous etes sous traitement par Fludara (ou si vous lavez ete),

Si vous devez subir une transfusion sanguine, votre medecin veillera alors a ce que vous soit transfuse exclusivement du sang traite par irradiation. Les transfusions de sang non irradie peuvent provoquer des complications graves voire la mort.

*si vous remarquez la moindre modification au niveau de votre peau, que ce soit pendant ou apres la prise de ce medicament,

*si vous avez un cancer de la peau (ou si vous en avez eu un), il se peut quil saggrave ou connaisse une nouvelle poussee pendant le traitement par Fludara ou apres celui-ci. Il est possible que vous developpiez un cancer de la peau pendant ou apres votre traitement par Fludara 10 mg.

Les autres points a prendre en compte lors du traitement par Fludara 10 mg, comprime pellicule :

*Les hommes et les femmes en age de procreer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent. On ne peut exclure que ce medicament ait des effets nocifs sur un enfant a naitre. Votre medecin evaluera soigneusement le benefice de votre traitement par rapport au risque pour lenfant a naitre, et si vous etes enceinte, il vous prescrira Fludara que si cela est clairement necessaire.

*si vous envisagez dallaiter ou si vous allaitez, vous ne devez pas commencer ou continuer lallaitement pendant votre traitement par Fludara.

*si vous devez vous faire vacciner, demandez conseil a votre medecin car il convient d'eviter tout vaccin vivant pendant et apres le traitement par Fludara.

*si vous avez des problemes renaux ou si vous etes age(e) de plus de 65 ans, vous serez soumis(e) a des analyses de sang et/ou de laboratoire regulieres afin de controler le fonctionnement de vos reins. Si vos problemes renaux sont severes, vous ne devez pas prendre ce medicament (voir les rubriques 2 et 3).

*Les comprimes de Fludara peuvent entrainer davantage de vomissements et de nausees (etre malade ou se sentir malade) que Fludara par voie intraveineuse. Si cela constitue un probleme, votre medecin envisagera de vous faire passer au traitement par Fludara en intraveineuse.

Enfants et adolescents :

Linnocuite et lefficacite de Fludara 10 mg chez lenfant de moins de 18 ans nont pas ete etablies. Il nest donc pas recommande dutiliser Fludara 10 mg chez lenfant.

Patients ages et Fludara :

Si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) a des examens reguliers afin de controler votre fonction renale (reportez-vous egalement a la rubrique 3 >).

Si vous avez plus de 75 ans,vous ferez lobjet dune etroite surveillance.

Interactions avec d'autres medicaments

Fludara 10 mg et autres medicaments :

Si vous prenez ou avez pris recemment un autre medicament, y compris un medicament obtenu sans ordonnance, parlez-en a votre medecin. Il est particulierement important de signaler a votre medecin la prise des medicaments suivants :

*la pentostatine (deoxycoformycine), egalement utilisee pour traiter la leucemie lymphoide chronique a cellules B. Lassociation de ces deux substances peut entrainer de graves complications pulmonaires,

*le dipyridamole et autres substances assimilees, qui sont utilises pour empecher une coagulation excessive. Ils peuvent diminuer lefficacite de Fludara 10 mg,

*la cytarabine (Ara-C) prescrite dans le traitement des leucemies lymphoides chroniques. Lassociation de Fludara 10 mg avec la cytarabine peut augmenter la concentration du principe actif de Fludara 10 mg dans les cellules leucemiques. Toutefois, aucune modification de la concentration globale de la substance dans le sang ou de son elimination sanguine n'a a ce jour ete observee.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytotherapie ou therapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse, allaitement et fertilite

Grossesse

Fludara ne doit pas etre administre chez les patientes enceintes car les etudes chez lanimal et une experience tres limitee chez lHomme ont montre de possibles risques de malformations chez lenfant a naitre ainsi que la possibilite de fausse-couche en debut de grossesse ou daccouchement premature.

Si vous etes enceinte ou pensez letre, informez-en immediatement votre medecin.

Votre medecin evaluera soigneusement le benefice de votre traitement par rapport au risque possible pour lenfant a naitre, et si vous etes enceinte, il ne vous prescrira Fludara que si cela est clairement necessaire.

Allaitement

Vous ne devez pas commencer ou continuer dallaiter durant votre traitement par Fludara, car ce medicament peut interferer avec la croissance et le developpement de votre bebe.

Demandez conseil a votre medecin avant de prendre tout medicament.

Fertilite

Si vous etes une femme ou un homme en age de procreer, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant au moins les 6 mois suivants.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude a conduire des vehicules ou a utiliser des machines

Conduite de vehicules et utilisation de machines

Certaines personnes traitees par Fludara peuvent se sentir fatiguees ou affaiblies, presenter des troubles de la vue, devenir confuses ou agitees ou avoir des convulsions. Par consequent, evitez de conduire ou d'utiliser des machines tant que vous n'etes pas sur de ne pas presenter ce type d'affection.

Liste des excipients a effet notoire

Fludara 10 mg contient du lactose monohydrate

Ce medicament contient du lactose monohydrate (type de sucre). Si votre medecin vous a informe que vous ne tolerez pas certains sucres, contactez votre medecin avant de prendre ce medicament

3. COMMENT UTILISER FLUDARA 10 mg, comprime pellicule ?Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

A titre indicatif, la dose recommandee est de 40 mg/m2 de surface corporelle et par jour, en cure de 5 jours consecutifs tous les 28 jours.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Frequence d'administration et Duree du traitement

Posologie

Respectez toujours la posologie indiquee par votre medecin. En cas dincertitude, consultez votre medecin.

Combien de comprimes Fludara 10 mg faut-il prendre

La dose que vous devez prendre depend de votre surface corporelle. Celle-ci est mesuree en metres carres (m2) et est definie dapres votre taille et votre poids par votre medecin.

La dose recommandee est de 40 mg/m2 de surface corporelle par jour. La posologie habituelle est entre 3 et 10 comprimes une fois par jour. Le nombre exact de comprimes que vous devez prendre est calcule par votre medecin.

Comment prendre les comprimes Fludara 10 mg

Avalez les comprimes entiers, avec de leau. Ne pas les macher ni les casser. Vous pouvez prendre Fludara 10 mg, comprime pellicule pendant un repas ou a jeun.

Pendant combien de temps faut-il prendre Fludara 10 mg :

Prenez la dose definie par votre medecin une fois par jour pendant 5 jours consecutifs.

Cette cure de 5 jours de traitement sera renouvelee tous les 28 jours jusqua ce que votre medecin juge que le meilleur effet possible a ete atteint (en general au bout de 6 cures).

La duree du traitement depend de sa reussite et de la facon dont vous supportez Fludara 10 mg, la repetition de la cure pouvant etre differee si les effets secondaires posent probleme.

Vous serez soumis a des analyses de sang apres chaque cure. La dose qui vous sera administree sera soigneusement ajustee en fonction de votre numeration sanguine et de votre reponse au traitement. Si votre numeration sanguine est trop basse, votre prochaine cure pourra etre decalee jusqua deux semaines ou la dose administree pourra etre reduite.

La posologie pourra aussi etre reduite si les effets secondaires posent probleme.

Si malgre un traitement de deux semaines, votre organisme na pas repondu mais que vous presentez peu de symptomes dune chute de la numeration sanguine, votre medecin pourra decider daugmenter la dose.

Si vous avez des problemes renaux ou si vous avez plus de 65 ans, vous serez soumis(e) a des examens reguliers afin de controler votre fonction renale. Si vos reins ne fonctionnent pas correctement, votre medecin pourra vous prescrire une dose plus faible. Si vous souffrez dune grave insuffisance renale, ce medicament ne pourra pas vous etre prescrit (voir la rubrique 2).

Symptomes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de FLUDARA 10 mg, comprime pellicule que vous n'auriez du :

Si vous avez pris trop de comprimes de Fludara 10 mg, avertissez immediatement votre medecin.

L'utilisation de doses elevees peut egalement entrainer une grave diminution du nombre de cellules sanguines. Le surdosage peut entrainer une cecite differee, un coma, voire le deces, lorsque Fludara est administre par voie intraveineuse

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous pensez avoir oublie de prendre un comprime ou si vous vomissez apres la prise d'un comprime, consultez votre medecin des que possible.

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprime que vous avez oublie de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arretez de prendre Fludara 10 mg :

N'arretez pas de prendre Fludara 10 mg sans consulter votre medecin.

Vous et votre medecin pourrez decider d'interrompre le traitement par Fludara 10 mg si les effets secondaires deviennent trop graves.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce medicament, demandez plus d'informations a votre medecin ou a votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?Retour en haut de la page

Description des effets indesirables

Comme tous les medicaments, ce medicament est susceptible d'avoir des effets indesirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Si vous netes pas sur(e) de savoir a quoi correspondent les reactions indesirables ci-dessous, demandez a votre medecin de vous les expliquer.

Certains effets indesirables peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

Avertissez immediatement votre medecin :

*si vous avez des difficultes a respirer, si vous toussez ou si vous avez des douleurs dans la poitrine avec ou sans fievre. Ces symptomes peuvent reveler des problemes pulmonaires,

*si vous remarquez des ecchymoses inhabituelles, des saignements anormalement abondants a la suite de blessures ou sil vous semble que vous contractez beaucoup dinfections. Ceci peut etre du a une chute de votre numeration sanguine. Ceci peut egalement engendrer une augmentation du risque dinfections (graves) dues a des organismes qui, en temps normal, nentrainent pas de maladie chez les personnes en bonne sante (infections opportunistes), y compris la reactivation de virus latents tels que le virus de lHerpes,

*si vous ressentez une douleur au niveau des flancs, si vous remarquez du sang dans vos urines ou une diminution du volume de vos urines. Ces symptomes peuvent etre des manifestations dun syndrome de lyse tumorale (reportez-vous a la rubrique 2),

*si vous remarquez une reaction de la peau ou des muqueuses accompagnee de rougeurs, inflammation, formation de cloques et erosion. Ceci peut etre le signe dune reaction allergique severe (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson),

*si vous avez des palpitations (si vous ressentez subitement un emballement du cur) ou des douleurs dans la poitrine. Ces symptomes peuvent reveler des problemes cardiaques.

Ci-dessous sont enumeres les effets indesirables possibles en fonction de la frequence de ces effets.

Effets indesirables tres frequents (peuvent toucher plus d1 personne sur 10) :

*Infections (dont certaines graves).

*Infections dues a une depression du systeme immunitaire (telles que des infections opportunistes).

*Infections des poumons (pneumonie) avec des symptomes possibles tels que difficultes respiratoires et / ou toux avec ou sans fievre.

*Diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopenie) avec la possibilite decchymoses et de saignements.

*Diminution du nombre de globules blancs (neutropenie).

*Diminution du nombre de globules rouges (anemie).

*Toux.

*Vomissements, diarrhees, sensation de malaise (nausees).

*Fievre.

*Fatigue.

*Asthenie.

Effets indesirables frequents (peuvent toucher jusqua 1 personne sur 10) :

*Autres cancers du sang (syndrome myelodysplasique, leucemie myeloide aigue). La plupart des patients presentant ces maladies ont ete precedemment traites ou sont traites de facon concomitante ou ont ete ulterieurement traites par dautres anticancereux (agents alkylants, inhibiteurs de la topoisomerase) ou par des radiations.

*Dysfonctionnement de la moelle osseuse (myelosuppression).

*Perte severe de lappetit entrainant une perte de poids (anorexie).

*Engourdissement ou faiblesse des membres (neuropathie peripherique).

*Troubles de la vision.

*Inflammation de linterieur de la bouche (stomatite).

*Rash cutane.

*Gonflement du a une retention excessive des liquides (deme).

*Inflammation des muqueuses du systeme digestif, de la bouche a lanus (mucite).

*Frissons.

*Envie de vomir.

Effets indesirables peu frequents (peuvent toucher jusqu1 personne sur 100):

*Troubles auto-immuns (voir rubrique 2).

*Syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 2).

*Confusion.

*Toxicite pulmonaire, cicatrisation des tissus interstitiels des poumons (fibrose pulmonaire), inflammation pulmonaire (pneumopathie), essoufflements (dyspnees).

*Saignements au niveau de lestomac et des intestins.

*Taux anormaux denzymes hepatiques ou pancreatiques.

Effets indesirables rares (peuvent toucher jusqu1 personne sur 1000) :

*Troubles du systeme lymphatique dus a une infection virale (affection lymphoproliferative liee a lEBV).

*Coma.

*Crises convulsives.

*Agitation.

*Cecite.

*Inflammation ou deterioration du nerf optique (nevrite optique ; neuropathie optique).

*Insuffisance cardiaque.

*Irregularite du rythme cardiaque (arythmie).

*Cancer de la peau.

*Reaction de la peau et/ou des muqueuses avec rougeur, inflammation, formation de cloques et erosion (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

Frequence inconnue (ne peut pas etre evaluee a partir des donnees disponibles)

*Hemorragie cerebrale.

*Troubles neurologiques se manifestant par des maux de tete, une envie de vomir (nausee) et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels incluant une perte de vision, des changements de letat mental (pensees anormales, confusion, conscience alteree) et occasionnellement des troubles neuromusculaires se manifestant par une faiblesse musculaire dans vos membres (incluant une paralysie partielle ou totale) (symptomes de leucoencephalopathie, leucoencephalopathie toxique aigue ou syndrome de leucoencephalopathie posterieure reversible (RPLS).

*Hemorragie pulmonaire.

*Inflammation de la vessie pouvant provoquer une douleur au moment duriner et la presence de sang dans les urines (cystite hemorragique).

Declaration des effets indesirables

Si vous ressentez un effet indesirable quil soit ou non mentionne dans cette notice, prevenez immediatement votre medecin, votre pharmacien ou un autre professionnel de sante (infirmiere...). Vous pouvez egalement signaler cet effet indesirable directement au Centre Regional de Pharmacovigilance dont vous dependez a laide du formulaire de signalement disponible sur le site de lAgence Nationale de Securite des Medicaments et des Produits de Sante (ANSM) www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indesirables, vous contribuez a ameliorer la connaissance sur la securite du medicament.

5. COMMENT CONSERVER FLUDARA 10 mg, comprime pellicule ?Retour en haut de la page

Tenir ce medicament hors de la vue et de la portee des enfants.

Date de peremption

Ne pas utiliser ce medicament apres la date de peremption mentionnee sur letiquette du flacon, la plaquette et letui apres EXP. La date dexpiration fait reference au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Fludara 10 mg, comprime pellicule est un medicament cytotoxique. Il doit toujours etre conserve dans le flacon dorigine dote dune fermeture avec securite enfant.

Pas de precautions particulieres de conservation concernant la temperature.

Conserver dans le conditionnement dorigine et proteger de lhumidite.

Si necessaire, mises en garde contre certains signes visibles de deterioration

Les medicaments ne doivent pas etre jetes au tout a legout ou avec les ordures menageres. Ces mesures permettront de proteger lenvironnement. Demandez a votre medecin ou pharmacien ce quil faut faire des medicaments inutilises. Il veillera a ce quils soient jetes conformement aux reglements locaux sur les medicaments cytotoxiques.

Pour plus dinformations a lattention des professionnels de sante voir rubrique 6 >.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRESRetour en haut de la page

Liste complete des substances actives et des excipients

Que contient FLUDARA 10 mg, comprime pellicule ?

La substance active est : le phosphate de fludarabine.

Chaque comprime pellicule de Fludara 10 mg contient 10 mg de phosphate de fludarabine.

Les autres composants sont :

Dans le noyau des comprimes : cellulose (microcristalline), lactose (monohydrate), silice (colloidale anhydre), croscarmellose sodique, stearate de magnesium.

Dans le pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Quest-ce que Fludara 10 mg, comprime pellicule et contenu de lemballage exterieur ?

Fludara 10 mg se presente sous la forme de comprimes pellicules rose saumon, en forme de capsule, portant la mention > dans un hexagone sur une face.

Les comprimes sont presentes en plaquette de 5 comprimes.

Les plaquettes sont constituees dun film thermoformable de polyamide/ aluminium/ polypropylene et dun film aluminium.

Les plaquettes sont conditionnees dans un flacon en polyethylene muni dun bouchon a vis en polypropylene avec securite enfant.

Fludara existe en boite de :

15 comprimes en 3 plaquettes dans un flacon avec securite enfant.

20 comprimes en 4 plaquettes dans un flacon avec securite enfant.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marche et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la liberation des lots, si different

Titulaire de lautorisation de mise sur le marche et fabricant

Titulaire

GENZYME EUROPE BV

1411 NAARDEN

PAYS-BAS

Exploitant

SANOFI AVENTIS FRANCE

1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND

75014 PARIS

FRANCE

Fabricant

BAYER PHARMA AG

MULLERSTRASSE 178

13353 BERLIN

ALLEMAGNE

GENZYME LTD

37 HOLLANDs ROAD

HAVERHILL

BC9 8PU

ROYAUME UNI

Noms du medicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Europeen

Ce medicament est autorise dans les Etats membres de l'Espace Economique Europeen sous les noms suivants:

Conformement a la reglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La derniere date a laquelle cette notice a ete revisee est < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations detaillees sur ce medicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations reservees aux professionnels de sante

Les informations suivantes sont uniquement a destination des professionnels de sante :

Manipulation et destruction

Fludara ne doit pas etre manipule par des femmes enceintes.

Les procedures de manipulation appropriees doivent etre suivies conformement aux recommandations en vigueur pour des medicaments cytotoxiques. Toute fraction de produit non utilise doit etre incineree.

Tout produit non utilise ou dechet doit etre elimine conformement a la reglementation en vigueur.

Autres

Sans objet.

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