EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 04/10/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg dexémestane.

Excipient(s) à effet notoire : Mannitol 90,40 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe marqué d'un « E25 » sur un côté du comprimé, l'autre côté restant quelconque.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d'exémestane est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par exémestane devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d'exémestane), ou il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par exémestane devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant.

4.3. Contre-indications  

Les comprimés d'exémestane sont contre-indiqués chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipients listés à la rubrique 6.1, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'exémestane ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les comprimés d'exémestane contiennent une substance interdite qui peut entraîner un résultat positif aux contrôles antidopages.

L'exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse oestrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). Au début d'un traitement adjuvant par lexémestane, les femmes atteintes ou à risque dostéoporose doivent bénéficier d'une évaluation médicale de la densité minérale osseuse, selon la pratique et les recommandations cliniques actuelles. Les patientes atteintes d'une maladie à un stade avancé, doivent bénéficier dune évaluation de la densité minérale osseuse au cas par cas. Malgré labsence de données sur les effets dun traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par lexémestane, les patientes traitées par lexémestane devront être surveillées étroitement, et un traitement ou une prophylaxie de lostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque.

Il convient d'envisager une évaluation de routine du taux de 25-hydroxy-vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur de l'aromatase en raison de la prévalence élevée du déficit sévère chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce. Les femmes qui présentent un déficit en vitamine D doivent recevoir un supplément de vitamine D.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (ASC) d'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex : phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité de l'exémestane.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante d'exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

L'exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des oestrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, Grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'exémestane n'est disponible.

Certains effets toxiques de l'exémestane ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.). Par conséquent, l'exémestane est contre-indiquée pendant la grossesse

Allaitement

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, l'exémestane ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en péri-ménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en péri-ménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie. (Voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables  

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, l'exémestane a généralement été bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par lexémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de 2,8 %. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en oestrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la commercialisation sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence.

Leur fréquence est définie comme suit: très fréquents (³ 10 %), fréquents (³ 1 % à < 10 %), peu fréquents (³ 0,1 % à < 1 %), rares (³ 0,01 % à < 0,1 %), très rares (< 1/10 000) et inconnus (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquents

Leucopénie(**)

Rare

Thrombocytopénie(**)

Fréquence indéterminée

Diminution du taux de lymphocytes(**)

Affections du système immunitaire :

Peu fréquents

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquents

Anorexie.

Affections psychiatriques :

Très fréquents

Insomnie.

Fréquents

Dépression.

Affections du système nerveux :

Très fréquents

Céphalées.

Fréquents

Sensations vertigineuses, syndrome du canal carpien, paresthésie.

Peu fréquents

Somnolence.

Affections vasculaires :

Très fréquents

Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents

Nausées.

Fréquents

Douleurs abdominales, vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquents

Hépatite(), hépatite cholestatique(), enzyme hépatique augmentée(), bilirubinémie augmentée(), phosphatase alcaline sanguine augmentée()

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquents

Augmentation de la sudation.

Fréquents

Eruption cutanée transitoire, alopécie, urticaire, prurit

Peu fréquent

Pustulose exanthématique aigüe généralisée()

Affections des muscles squelettiques et des os :

Très fréquents

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques(*).

Fréquents

Ostéoporose, fractures.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquents

Fatigue.

Fréquents

Douleurs, dème périphérique.

Peu fréquents

Asthénie.

(*) Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires.

(**) Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportés. Une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant lexémestane a été observé, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps, et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

() Fréquence calculée au moyen de la règle de 3.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Evénements indésirables et affections

Exémestane

Tamoxifène

(n = 2 249)

(n = 2 279)

Bouffées de chaleur

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Fatigue

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Céphalées

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Augmentation de la sudation

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Affections gynécologiques

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Sensations vertigineuses

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Nausées

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Ostéoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Hémorragie vaginale

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Autre cancer primitif

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Vomissements

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Troubles de la vision

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Complications thromboemboliques

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Fracture ostéoporotique

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Infarctus du myocarde

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par lexémestane et par le tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, lexémestane est associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement au tamoxifène (3,7 % versus 2,1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menée chez les femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois, lexémestane est associé en moyenne à une réduction de 7-9 % du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. Une réduction de 5-6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0-2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par lexémestane que dans le groupe par le tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par lexémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Des études cliniques ont été conduites avec l'exémestane, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEUR STEROIDIEN DE L'AROMATASE; AGENT ANTINEOPLASIQUE - Code ATC: L02BG06.

Lexémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les oestrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en oestrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en oestrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, lexémestane per os a diminué significativement les concentrations sériques en oestrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

Lexémestane ne possède aucune activité progestative ou oestrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, lexémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH, ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce:

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par lexémestane (25 mg/jour) ou le tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec lexémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par le tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre que lexémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,76 ; p = 0,00015). L'effet bénéfique de lexémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

Lexémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio: 0,57 ; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec lexémestane (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rang: p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur delexémestane. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale ; 0,77, test du Chi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec lexémestane par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).

Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes

Critère d'évaluation

Exémestane

Tamoxifène

Hazard ratio

valeur de p*

Population

Evénements/N (%)

Evénements/N (%)

(95 % IC)

Survie sans maladiea

Ensemble des patientes

354/2 352 (15,1 %)

453/2 372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Patientes RE+

289/2 023 (14,3 %)

370/2 021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Cancer du sein controlatéral

Ensemble des patientes

20/2 352 (0,9 %)

35/2 372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Patientes RE+

18/2 023 (0,9 %)

33/2 021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Survie sans cancer du seinb

Ensemble des patientes

289/2 352 (12,3 %)

373/2 372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Patientes RE+

232/2 023 (11,5 %)

305/2 021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Survie sans récidive à distancec

Ensemble des patientes

248/2 352 (10,5 %)

297/2 372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Patientes RE+

194/2 023 (9,6 %)

242/2 021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Survie globaled

Ensemble des patientes

222/2 352 (9,4 %)

262/2 372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Patientes RE+

178/2 023 (8,8 %)

211/2 021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Test du Logrank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes.

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause ;

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein ;

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein ;

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang: p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats d'une sous étude sur l'os montrent que les femmes traitées par lexémestane après avoir suivi un traitement par le tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par lexémestane que chez celles recevant le tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats d'une sous étude sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant lexémestane et pas de variation notable chez les patientes traitées par le tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par lexémestane.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian de 87 mois environ, les résultats ont montré quun traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS, par rapport à la poursuite dun traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période détude observée, lexémestane a permis une réduction significative du risque de récidive de cancer du sein de 16 % comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p=0,002).

De façon générale, leffet bénéfique de lexémestane par rapport au tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou dun traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie. Dans quelques sous-groupes de faible taille déchantillon, la différence nest pas restée significative.

Ces résultats tendent à montrer une tendance en faveur de lexémestane chez les patientes présentant plus de 9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par une chimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également une hormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance non statistiquement significative en faveur du tamoxifène a été observée.

De plus, lexémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ; p=0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ; p=0,02425).

Lexémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral, bien que cet effet nétait plus statistiquement significatif sur la période détude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,74 ; p=0,12983).

Dans la population entière de létude, une tendance à lamélioration de la survie globale a été observée avec lexémestane (373 décès), par rapport au tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test du log-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décès de 11 % en faveur de lexémestane. Après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation dun THS et administration de bisphosphonates), une réduction statistiquement significative du risque de décès de 18 % (Risque Relatif pour la survie globale : 0,82 ; test du Chi2 de Wald : p=0,0082) a été observée avec lexémestane par rapport au tamoxifène dans la population entière de létude.

Dans lanalyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank : p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur los indiquent quun traitement par lexémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par le tamoxifène de 2 à 3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% de modification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois par rapport à la valeur de base : exémestane : -3,37 [colonne vertébrale], -2,96 [hanche totale] et tamoxifène : -1,29 [colonne vertébrale], -2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de la période de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMO par rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes de traitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMO légèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de la DMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane : -2,17 [colonne vertébrale], -3,06 [hanche totale] et tamoxifène : -3,44 [colonne vertébrale], -4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement et pendant le suivi a été significativement plus important dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p = 0,004), mais aucune différence na été relevée dans le nombre de fractures considérées comme ostéoporotiques.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, lexémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après une administration orale des comprimés d'exémestane, lexémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de lexémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. Lexémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

Lexémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Biotransformation et élimination

Lexémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à lexémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à lexémestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à lexémestane est 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Etudes de toxicité

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration réitérée chez le rat et le chien étaient généralement liés à l'activité pharmacologique de l'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes. Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'Homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagenèse

Lexémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronucleus de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, lexémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'Homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patients par lexémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Mannitol

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Glycolate d'amidon sodique (Type A)

Hypromellose E5

Polysorbate 80

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose 6 cp (E464)

Macrogol (400)

Dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé est présenté sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium) de couleur blanc opaque de 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100, et 120 comprimés.

Les présentations:

15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 et 120 comprimés sous plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas dexigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 491 898 2 3 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium),

·34009 491 899 9 1 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium),

·34009 491 900 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium),

·34009 491 901 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium),

·34009 577 637 2 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium),

·34009 577 638 9 3 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium),

·34009 577 639 5 4 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium),

·34009 577 640 3 6 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I


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source: ANSM - Mis à jour le : 04/10/2018

Dénomination du médicament

EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé

Exémestane

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire,

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien,

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

EXEMESTANE SANDOZ appartient au groupe des inhibiteurs de l'aromatase. Ces médicaments interagissent avec une substance appelée aromatase, qui est nécessaire à la production d'hormones sexuelles féminines, les estrogènes, en particulier chez les femmes ménopausées. La réduction du taux d'estrogène dans le corps est un moyen de traiter le cancer du sein hormono-dépendant.

EXEMESTANE SANDOZ est utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade précoce, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement de 2-3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE SANDOZ est aussi utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez les femmes ménopausées après échec d'un autre traitement hormonal.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?  

Ne prenez jamais EXEMESTANE SANDOZ :

·si vous êtes ou avez été allergique (hypersensible) à l'exémestane ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (voir la rubrique 6),

·si vous n'êtes pas encore ménopausée (vous avez encore vos règles),

·si vous êtes enceinte, que vous êtes susceptibles de l'être, ou si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EXEMESTANE SANDOZ

·les comprimés d'exémestane contiennent une substance interdite qui peut entraîner un résultat positif aux contrôles antidopages,

·avant de débuter le traitement par EXEMESTANE SANDOZ, votre médecin peut demander à effectuer des prélèvements sanguins pour voir si vous êtes ménopausée,

·avant de prendre EXEMESTANE SANDOZ, informez votre médecin si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux,

·informez votre médecin si vous avez des antécédents ou souffrez d'une maladie affectant la solidité de vos os. Votre médecin peut évaluer votre densité osseuse avant et pendant le traitement par EXEMESTANE SANDOZ. En effet, les médicaments de cette classe diminuent le taux dhormones féminines et cela peut conduire à une perte minérale de los, ce qui pourrait diminuer leur solidité,

·votre médecin peut considérer que vous devez recevoir une supplémentation en vitamine D, car il existe une prévalence élevée de carence sévère chez les femmes ayant un cancer du sein à un stade précoce.

Autres médicaments et EXEMESTANE SANDOZ.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin.

EXEMESTANE SANDOZ ne doit pas être donné en même temps qu'un traitement hormonal substitutif (THS).

Dites à votre médecin si vous prenez des médicaments tels que:

·la rifampicine (un antibiotique),

·un anticonvulsivant utilisé dans le traitement de l'épilepsie (la carbamazepine ou la phenytoïne),

·médicaments à base de plantes utilisés comme antidépresseurs (le millepertuis Hypericum Perforatum).

EXEMESTANE SANDOZ avec des aliments et boissons

EXEMESTANE SANDOZ doit être pris oralement après un repas et approximativement à la même heure, chaque jour.

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas EXEMESTANE SANDOZ si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Discutez d'une contraception avec votre médecin si vous êtes susceptible de tomber enceinte.

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Si vous vous sentez faible, somnolente ou prise de vertige pendant votre traitement avec EXEMESTANE SANDOZ, vous ne devez pas essayer de conduire ou d'utiliser de machines.

3. COMMENT PRENDRE EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?  

EXEMESTANE SANDOZ doit être pris après les repas à la même heure chaque jour.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose recommandée est un comprimé de 25 mg par jour.

Si vous avez besoin d'aller à l'hôpital pendant votre traitement, indiquez à l'équipe médicale les médicaments que vous prenez.

Utilisation chez les enfants :

EXEMESTANE SANDOZ n'est pas indiqué chez les enfants.

Si vous avez pris plus d'EXEMESTANE SANDOZ que vous n'auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés par accident, contactez tout de suite votre médecin ou aller directement au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Montrez leur l'emballage dEXEMESTANE SANDOZ.

Si vous oubliez de prendre EXEMESTANE SANDOZ

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez. Si vous êtes proches de la prochaine prise, prenez-le comme dhabitude.

Si vous arrêter de prendre EXEMESTANE SANDOZ

N'arrêtez pas votre traitement, même si vous vous sentez bien, à moins que votre médecin vous le dise.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

En général, EXEMESTANE SANDOZ est bien toléré et les effets secondaires suivants observés chez les patients traités par ce médicament sont principalement légers ou modérés. La plupart des effets secondaires sont associés à une insuffisance en estrogène (par exemple bouffées de chaleur).

Contactez votre médecin rapidement si vous pensez avoir lun de ces symptômes :

·réactions allergiques sévères. Les symptômes incluent des éruptions cutanées, des démangeaisons, de lurticaire, des difficultés à respirer ou à avaler, des vertiges,

·inflammation du foie (hépatite). Les symptômes comprennent une sensation de malaise général, des nausées, un ictère (coloration jaune de la peau et des yeux), des démangeaisons, une douleur abdominale du côté droit et une perte de lappétit.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des personnes ayant pris des comprimés d'exémestane.

Effets indésirables très fréquents (peut affecter plus d'une personne sur 10) :

·difficulté à dormir,

·maux de tête,

·bouffées de chaleur,

·sensation de malaise,

·transpiration excessive,

·douleurs articulaires et musculaires (comprenant arthrose, maux de dos, arthrite et raideur articulaire),

·fatigue.

Effets indésirables fréquents (peut affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·perte de l'appétit,

·dépression,

·vertiges,

·picotement ou engourdissement des mains ou des pieds,

·syndrome du canal carpien (qui comporte des sensations de piqûre d'aiguille, un engourdissement et une douleur touchant toute la main sauf le petit doigt),

·douleur à l'estomac, vomissements (nausées), constipation, digestion difficile, diarrhée,

·éruptions cutanées, perte des cheveux,

·amincissement des os pouvant diminuer leur force (ostéoporose), entraînant dans certains cas des fractures osseuses (casses ou fissures),

·douleurs, gonflement des pieds et des mains.

Effets indésirables peu fréquents, (peut affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·réduction du nombre de globules blancs, ce qui rend les infections plus probables. Les symptômes peuvent inclure de la fièvre, des maux de gorge ou des ulcères buccaux dus à des infections,

·éruption cutanée pustuleuse aiguë généralisée (pustulose exanthémateuse aiguë généralisée),

·somnolence,

·faiblesse musculaire.

Effets indésirables rares (peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

·diminution du nombre de plaquettes (avec un risque accru de saignement et de bleus).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser EXEMESTANE SANDOZ après la date de péremption mentionnée sur la boîte et les plaquettes après (EXP). La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé   

·La substance active est : l'exémestane.

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'exémestane.

·Les autres composants sont:

Noyau du comprimé : mannitol, cellulose microcristalline, crospovidone, glycolate d'amidon sodique (Type A), hypromellose E5, polysorbate 80, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose 6cp (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

Quest-ce que EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  

EXEMESTANE SANDOZ se présente sous la forme de comprimés pelliculés blancs à blancs cassé, ronds, biconvexes marqués « E25 » sur un côté du comprimé, l'autre côté restant quelconque.

EXEMESTANE SANDOZ 25 mg, comprimé pelliculé est disponible sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium) de couleur blanc opaque de 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100, et 120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

Fabricant  

CEMELOG-BRS LTD

H-2040 BUDAORS

VASUT U.13

HONGRIE

OU

S.C. SANDOZ, SRL

STR. LIVEZENI NR. 7A

540472 TARGU-MURES

ROUMANIE

OU

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source :