EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé


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source: ANSM - Mis à jour le : 28/02/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Exémestane . 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés blancs, ronds, biconvexes avec une apparence uniforme et des bords intacts.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

EXEMESTANE CRISTERS est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux strogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE CRISTERS est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par anti-strogènes. L'efficacité de lexémestane n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux strogènes.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée dEXEMESTANE CRISTERS est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par EXEMESTANE CRISTERS devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi dEXEMESTANE CRISTERS). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par EXEMESTANE CRISTERS devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation dEXEMESTANE CRISTERS n'est pas recommandée chez l'enfant.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Femme en pré-ménopause et femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lexémestane ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et d'stradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si cela savère nécessaire dun point de vue clinique.

Lexémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Lexémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse strogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par lexémestane, les femmes atteintes dostéoporose ou à risque dostéoporose doivent recevoir un traitement établi en fonction de lévaluation de létat osseux minéral, en ligne avec les directives et les pratiques cliniques actuelles. Les patientes avec un stade avancé de la maladie devront avoir leur densité minérale osseuse (DMO) évaluée au cas par cas. Malgré l'absence de données suffisantes montrent les effets du traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par lexémestane, les patientes traitées par EXEMESTANE CRISTERS devront être surveillées étroitement et un traitement pour lostéoporose ou pour la prophylaxie de lostéoporose doit être mis en place chez les patientes à risque.

Lévaluation en routine du taux du 25-hydroxy-vitamine D avant le début du traitement par inhibiteur de laromatase doit être envisagé en raison de la forte prévalence de carence chez les femmes atteintes dun cancer du sein à un stade précoce (EBC). Les femmes ayant une carence en vitamine D doivent recevoir un apport complémentaire en vitamine D.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocéto-réductases (voir rubrique 5.2) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex : phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité de lexémestane.

Lexémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante de lexémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

EXEMESTANE CRISTERS ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à lexémestane nest disponible. Certains effets toxiques de lexémestane ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3). Par conséquent, EXEMESTANE CRISTERS est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, EXEMESTANE CRISTERS ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en péri-ménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en péri-ménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause (statut hormonal) soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables  

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, lexémestane a généralement été bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par l'exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de 2,8 %. Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en strogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la mise sur le marché sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles hématologiques et du système lymphatique

·Peu fréquents : leucopénie**,

·Rares : thrombocytopénie**,

·Fréquence indéterminée : diminution des lymphocytes**.

Troubles du système immunitaire

·Peu fréquents : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Fréquents : anorexie.

Affections psychiatriques

·Très fréquents : insomnie,

·Fréquents : dépression.

Affections du système nerveux

·Très fréquents : céphalées,

·Fréquents : sensations vertigineuses, syndrome du canal carpien, paresthésie,

·Peu fréquents : somnolence.

Affections vasculaires

·Très fréquents : bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

·Très fréquents : nausées,

·Fréquents : douleurs abdominales, vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

·Peu fréquents : hépatite, hépatite cholestatique, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Très fréquents : augmentation de la sudation,

·Fréquents : éruption cutanée transitoire, alopécie, urticaire, prurit,

·Peu fréquents : pustulose exanthématique aiguë généralisée.

Affections des muscles squelettiques et des os

·Très fréquents : douleurs articulaires et musculo-squelettiques*,

·Fréquents : ostéoporose, fractures.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

·Très fréquents : fatigue,

·Fréquents : douleurs, dème périphérique,

·Peu fréquents : asthénie.

* Y compris : arthralgie, et moins fréquemment des douleurs dans les extrémités, arthrose, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires.

** Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportés. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant lexémestane, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

Fréquences calculées par la règle de 3/X.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement expérimental et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Evénements indésirables et affections

Exémestane

(n = 2 249)

Tamoxifène

(n = 2 279)

Bouffées de chaleur

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Fatigue

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Céphalées

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Augmentation de la sudation

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Affections gynécologiques

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Sensations vertigineuses

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Nausées

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Ostéoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Hémorragie vaginale

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Autre cancer primitif

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Vomissements

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Troubles de la vision

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Complications thromboemboliques

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Fracture ostéoporotique

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Infarctus du myocarde

13 (0.6 %)

4 (0,2 %)

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par exémestane et par le tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, lexémestane est associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement au tamoxifène (3,7 % vs 2,1 %).

Dans une autre étude randomisée distincte, en double aveugle, menées chez les femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par lexémestane (N = 73) ou placebo (N = 73) sur 24 mois, lexémestane est associé en moyenne à une réduction de 7-9 % du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. Une réduction de 5-6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0-2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par lexémestane que dans le groupe par tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par lexémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Des études cliniques ont été conduites avec lexémestane, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains de sexe féminin et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique dexémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antihormones et apparentés, inhibiteur enzymatique, inhibiteur stéroïdien de laromatase, agent antinéoplasique, code ATC : L02BG06

Lexémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en strogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en strogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, lexémestane p.o. a diminué significativement les concentrations sériques en strogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

Lexémestane ne possède aucune activité progestative ou strogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, lexémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par lexémestane (25 mg/jour) ou le tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec lexémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre que lexémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,76 ; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

Lexémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio : 0,57 ; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (222 décès) par rapport à tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test du log-rang : p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale ; 0,77, test du Chi2 de Wald : p = 0,0069) a été observée avec lexémestane par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).

Les principaux résultats d'efficacité chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs aux strogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Critère defficacité

Exémestane

Tamoxifène

Hazard Ratio

Valeur de p*

Population

Evénements/N (%)

Evénements/N (%)

(95 % IC)

Survie sans maladiea

Ensemble des patientes

354/2 352 (15,1 %)

453/2 372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Patientes RE+

289/2 023 (14,3 %)

370/2 021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Cancer du sein controlatéral

Ensemble des patientes

20/2 352 (0,9 %)

35/2 372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Patientes RE+

18/2 023 (0,9 %)

33/2 021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Survie sans cancer du seinb

Ensemble des patientes

289/2 352 (12,3 %)

373/2 372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Patientes RE+

232/2 023 (11,5 %)

305/2 021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Survie sans récidives à distancec

Ensemble des patientes

248/2 352 (10,5 %)

297/2 372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Patientes RE+

194/2 023 (9,6 %)

242/2 021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Survie globaled

Ensemble des patientes

222/2 352 (9,4 %)

262/2 372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Patientes RE+

178/2 023 (8,8 %)

211/2 021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Test du log-rank ; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux strogènes.

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause.

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein.

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein.

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux strogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang : p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats dune sous-étude sur l'os montrent que les femmes traitées par lexémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par lexémestane que chez celles recevant le tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats dune sous-étude sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant lexémestane et pas de variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par lexémestane.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à une relecture, par des pairs indépendants (« peer-review »), lexémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression (TTP), et du temps jusqu'à échec du traitement (TTF) par rapport au traitement hormonal de référence : l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après une administration orale, lexémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution dexémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale, est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration.

Lexémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Métabolisme et excrétion

Lexémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocéto-réductase après conjugaison. La clairance d'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale.

Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à lexémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à lexémestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance de lexémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à lexémestane est 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines.

Etant donné le profil de tolérance de lexémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Etudes de toxicité

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration réitérée chez le rat et le chien, étaient généralement liés à l'activité pharmacologique d'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagénicité

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de Rat ou dans le test du micronucleus de Souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, lexémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme à la dose de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patients par lexémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Povidone K30, amidon de maïs (blanchi) amidon prégélatinisé (partiellement), carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline type 101, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, polysorbate 80.

Pelliculage

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (Alu/PVC/PVDC) de 30, 90 et 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 415 202 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes (Alu/PVC/PVDC).

·34009 579 348 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes (Alu/PVC/PVDC).

·34009 579 349 4 1 : 100 comprimés sous plaquettes (Alu/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.


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source: ANSM - Mis à jour le : 28/02/2018

Dénomination du médicament

EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

Exémestane

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

EXEMESTANE CRISTERS appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom de « inhibiteurs de laromatase ». Ces médicaments interagissent avec une substance appelée aromatase, qui est nécessaire à la production dhormones sexuelles féminines, les strogènes, en particulier chez les femmes ménopausées. La réduction du taux dstrogène dans le corps est un moyen de traiter le cancer du sein hormono-dépendant.

EXEMESTANE CRISTERS est utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade précoce, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement de 2-3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE CRISTERS est aussi utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez les femmes ménopausées après échec d'un autre traitement hormonal.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?  

Ne prenez jamais EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique à lexémestane ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous nêtes pas encore ménopausée (vous avez encore vos règles),

·si vous êtes enceinte, que vous êtes susceptibles de lêtre, ou si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Avant un traitement par EXEMESTANE CRISTERS, votre médecin peut effectuer des prélèvements sanguins pour confirmer votre ménopause.

Avant de prendre EXEMESTANE CRISTERS, informez votre médecin si vous avez des problèmes aux reins ou au foie.

Signalez à votre médecin si vous avez des antécédents ou toute maladie affectant la solidité de vos os.

Votre médecin peut évaluer votre densité osseuse avant et pendant le traitement par EXEMESTANE CRISTERS. En effet, les médicaments de cette classe diminuent le taux d'hormones féminines et cela peut conduire à une perte minérale de l'os, ce qui pourrait diminuer leur solidité.

Autres médicaments et EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

EXEMESTANE CRISTERS ne doit pas être donné en même temps qu'un traitement hormonal substitutif (THS).

Lorsque vous prenez EXEMESTANE CRISTERS, les médicaments suivants doivent être utilisés avec précaution. Dites à votre médecin si vous prenez des médicaments tels que :

·la rifampicine (un antibiotique),

·la carbamazépine ou la phénytoïne (anticonvulsivants utilisés dans le traitement de l'épilepsie),

·le millepertuis (Hypericum perforatum), ou des préparations qui en contiennent.

EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Discutez avec votre médecin d'une contraception si vous êtes susceptible d'être enceinte.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous vous sentez faible, somnolente ou prise de vertiges pendant votre traitement avec EXEMESTANE CRISTERS, vous ne devez pas essayer de conduire ou d'utiliser de machines.

3. COMMENT PRENDRE EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Adultes et personnes âgées

Les comprimés dEXEMESTANE CRISTERS doivent être pris oralement après un repas et approximativement à la même heure, chaque jour. Votre médecin vous indiquera comment prendre EXEMESTANE CRISTERS et pour combien de temps. La dose recommandée est un comprimé de 25 mg par jour.

N'arrêtez pas votre traitement, même si vous vous sentez bien, à moins que votre médecin vous le dise.

Si vous avez besoin d'aller à l'hôpital pendant votre traitement, indiquez à l'équipe médicale les médicaments que vous prenez.

Utilisation chez les enfants

EXEMESTANE CRISTERS n'est pas indiqué chez les enfants.

Si vous avez pris plus de EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés par accident, contactez tout de suite votre médecin ou aller directement au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Montrez leur l'emballage des comprimés de EXEMESTANE CRISTERS.

Si vous oubliez de prendre EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez à moins qu'il soit temps de prendre le comprimé suivant. Si vous êtes proches de la prochaine prise, prenez-le comme d'habitude.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, ou à votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

En général, EXEMESTANE CRISTERS est bien toléré et les effets secondaires suivants observés chez les patients traités par EXEMESTANE CRISTERS sont principalement légers ou modérés. La plupart des effets secondaires sont associés à une insuffisance en estrogènes (par exemple bouffées de chaleur).

Effets indésirables très fréquents (peut affecter plus d'une personne sur 10)

·difficulté à dormir,

·maux de tête,

·bouffées de chaleurs,

·mal au cur (nausées),

·augmentation de la transpiration,

·douleurs articulaires et musculaires (comprenant arthrose, maux de dos, arthrite et raideur articulaire),

·fatigue.

Effets indésirables fréquents (peut affecter 1 personne sur 100)

·perte de l'appétit,

·dépression,

·sensations vertigineuses,

·syndrome du canal carpien (qui comporte des sensations de piqûre d'aiguille, un engourdissement et une douleur touchant toute la main sauf le petit doigt),

·paresthésie,

·douleur à l'estomac, vomissements (nausées), constipation, digestion difficile, diarrhée,

·éruptions cutanées, urticaire, prurit, perte des cheveux,

·amincissement des os pouvant entraîner une diminution de leur densité osseuse et de leur résistance (ostéoporose), pouvant entraîner dans certains cas des fractures (cassures ou fêlures),

·douleurs et enflement des pieds et des mains.

Effets indésirables peu fréquents (peut affecter 1 personne sur 100)

·somnolence,

·faiblesse musculaire,

·diminution du nombre de cellules blanches (leucopénie),

·réaction dhypersensibilité,

·une inflammation du foie (hépatite) peut survenir. Ces symptômes comprennent une sensation de malaise général, nausée, ictère (coloration jaune de la peau et des yeux), démangeaisons, douleur abdominale du côté droit et perte d'appétit. Contactez votre médecin rapidement si vous pensez avoir l'un de ces symptômes,

·augmentation du taux denzymes du foie,

·augmentation du taux de la bilirubine sanguine.

Effets indésirables rares (peut affecter 1 personne sur 1000)

·diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie).

Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

·modification du taux de certaines cellules du sang (lymphocytes) peut être identifiée, particulièrement chez les patients avec une lymphopénie pré-existante (qui ont un taux réduit de lymphocytes).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance Site internet :www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Nutilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé  

·La substance active est :

Exémestane .......... 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

·Les autres composants sont :

Noyau du comprimé :

Povidone K30, amidon de maïs (blanchi), amidon prégélatinisé (partiellement), carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline type 101, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et polysorbate 80.

Pelliculage :

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, talc, macrogol 3350 et dioxyde de titane (E171).

Quest-ce que EXEMESTANE CRISTERS 25 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  

EXEMESTANE CRISTERS est un comprimé rond, blanc, biconvexe avec une apparence uniforme et des bords intacts.

Présentations : plaquettes de 30, 90 et 100 comprimés pelliculés

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

Fabricant  

S.C. SINDAN-PHARMA SRL

11, ION MIHALACHE BLVD.

011171 BUCHAREST

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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