ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 15/11/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Etoposide ..... 20 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Excipients : éthanol, alcool benzylique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Cancer testiculaire

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à dautres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire, récidivant ou réfractaire, chez ladulte.

Cancer du poumon à petites cellules

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à dautres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer du poumon à petites cellules, chez ladulte.

Lymphome de Hodgkin

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à dautres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chez ladulte et les patients.

Lymphome non-hodgkinien

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à dautres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chez ladulte et les patients pédiatriques.

Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à dautres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde chez ladulte et les patients pédiatriques.

Néoplasies trophoblastiques gestationnelles

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en traitement de première et de seconde intentions en association à dautres agents de chimiothérapie autorisés pour les néoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chez ladulte.

Cancer de lovaire

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à dautres agents de chimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer non épithélial de lovaire, chez ladulte.

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué dans le traitement du cancer épithélial de lovaire résistant/réfractaire au platine, chez ladulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  

ETOPOSIDEMYLAN doit être administré uniquement sous la supervision dun médecin qualifié et expérimenté dans lutilisation des produits médicaux antinéoplasiques (voir rubrique 4.4).

Population adulte

La dose recommandée dETOPOSIDE MYLAN chez ladulte est de 50 à 100 mg/m2/jour (équivalent étoposide) aux jours 1 à 5 ou de 100 à 120 mg/m2 aux jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines, en association à dautres médicaments indiqués dans la maladie à traiter. La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de lassociation ou des effets des radiothérapies ou chimiothérapies antérieures (voir rubrique 4.4), qui peuvent avoir compromis les réserves médullaires. Au-delà de la dose initiale, les doses doivent être ajustées si la numération des neutrophiles est inférieure à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours. En outre, la dose doit être ajustée en cas dapparition de fièvre, dinfection, ou en présence dune numération thrombocytaire inférieure à 25 000 cellules/mm3, qui nest pas due à la maladie. Les doses de suivi doivent être ajustées en cas de toxicités de grade 3 ou 4 ou si la clairance rénale de la créatinine est inférieure à 50 ml/min. En présence dune clairance de la créatinine basse, de 15 à 50 ml/min, une diminution de la dose de 25 % est recommandée.

Précautions dadministration : Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convient dêtre prudent lors de la manipulation et de la préparation de la solution dETOPOSIDE MYLAN. Des réactions cutanées associées à lexposition accidentelle à Etoposide Mylan peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Si la solution dETOPOSIDE MYLAN entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à leau et au savon et rincer la muqueuse à leau claire (voir rubrique 6.6).

Population âgée

Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale (voir rubrique 5.2)

Population pédiatrique

Lymphome de Hodgkin ; Lymphome non-hodgkinien ; Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE MYLAN a été utilisé chez les patients pédiatriques à des doses allant de 75 à 150 mg/m2/j (équivalent étoposide) pendant 2 à 5 jours en association dautres agents antinéoplasiques (voir rubrique 4.1). Consulter les protocoles et recommandations actuels spécialisés pour déterminer le schéma thérapeutique adéquat.

Cancer de lovaire ; cancer du poumon à petites cellules ; néoplasies trophoblastiques gestationnelles ; cancer testiculaire

La sécurité et lefficacité dETOPOSIDE MYLAN chez les enfants de moins de 18 ans nont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints dinsuffisance rénale, la modification suivante de la dose initiale doit être envisagée en fonction de la clairance de la créatinine mesurée.

Clairance de la créatinine mesurée

Dose d'étoposide

> 50 ml/min

100% de la dose

15-50 ml/min

75% de la dose

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/min et sous dialyse, il est probable quune réduction posologique supplémentaire soit nécessaire car la clairance de létoposide est davantage réduite chez ces patients (voir rubrique 4.4). Les doses ultérieures chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère doivent être basées sur la tolérance du patient et leffet clinique (voir rubrique 4.4). Létoposide et ses métabolites nétant pas dialysables, le médicament peut être administré avant et après lhémodialyse (voir rubrique 4.9).

Mode dadministration

Létoposide est administré par perfusion intraveineuse lente (généralement sur une période de 30 à 60 minutes) (voir rubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Lutilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir 4.5).

Allaitement (voir rubrique 4.6)

En raison de la présence dalcool benzylique, ce médicament est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveaux nés à terme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Létoposide doit être administré sous la supervision d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des produits médicaux antinéoplasiques. Dans tous les cas où ETOPOSIDE MYLAN est envisagé pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et lutilité du médicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart des réactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt. En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite ou ladministration arrêtée et des mesures correctives appropriées doivent être prises, selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitement par ETOPOSIDE MYLAN doit se faire avec précaution, en tenant compte de manière réaliste des besoins thérapeutiques dune part et des risques de toxicité récurrente dautre part.

Myélosuppression

La myélosuppression est dose-limitante et la toxicité la plus significative associée au traitement par ETOPOSIDE MYLAN. Une myélosuppression fatale a été rapportée à la suite de ladministration détoposide. Les patients traités par ETOPOSIDE MYLAN devront faire lobjet dune surveillance étroite et fréquente à ce sujet pendant et après le traitement. Il y aura donc lieu de vérifier les paramètres hématologiques suivants au début du traitement et avant chaque dose suivante dETOPOSIDE MYLAN : numération plaquettaire, taux dhémoglobine, numération différentielle leucocytaire. Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont été administrées avant le début du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être respecté avant le début du traitement afin de permettre le rétablissement des réserves médullaires. ETOPOSIDE MYLAN ne doit pas être administré si la numération des neutrophiles est inférieure à 1 500 cellules/mm3 ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 cellules/mm3, sauf si cela est dû au cancer. Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si le nombre de neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou est associé à une fièvre ou à une infection, si le nombre de plaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm3, si une toxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou une hémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avant linstauration du traitement par ETOPOSIDE MYLAN.

Leucémie secondaire

La survenue dune leucémie aiguë, pouvant saccompagner ou non dun syndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant été traités par des chimiothérapies à base détoposide. Le risque cumulé et les possibles facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire sont inconnus. Le rôle de la fréquence dadministration et celui des doses cumulées détoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairement établi.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas de leucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies ne contenant pas dépipodophyllotoxines, ainsi que chez des patients ayant une leucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chez des patients ayant reçu des épipodophyllotoxines est leur courte période de latence, le temps moyen de développement de la leucémie étant denviron 32 mois.

Hypersensibilité

Le médecin sera vigilant en ce qui concerne lapparition possible de réactions anaphylactiques à ETOPOSIDE MYLAN, pouvant se manifester par frissons, pyrexie, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotension, parfois fatals. Le traitement sera symptomatique. Il y a lieu dinterrompre immédiatement le traitement par ETOPOSIDE MYLAN et dadministrer des agents vasopresseurs, des corticoïdes, des antihistaminiques ou des solutés de remplissage, à la discrétion du médecin.

Hypotension

ETOPOSIDE MYLAN doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse lente (généralement dune durée de 30 à 60 minutes) car lhypotension a été signalée comme étant un effet secondaire possible de linjection intraveineuse trop rapide.

Réaction au site dinjection

Des réactions peuvent survenir au site dinjection pendant ladministration dETOPOSIDE MYLAN. En raison du risque dextravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin de prévenir une possible infiltration pendant ladministration du médicament.

Conduite à tenir en cas d'extravasation sous perfusion intraveineuse :

·arrêter la perfusion aux premiers signes de brûlures,

·injecter par voie sous-cutanée un corticoïde (100 à 300 mg d'hydrocortisone ou 4 à 12 mg de dexaméthasone) autour de la lésion,

·appliquer une pommade à l'hydrocortisone à 1 % sur la zone infiltrée, jusqu'à disparition de l'érythème,

·appliquer des pansements secs, pendant 24 h, sur la zone infiltrée.

Sérumalbumine basse

Une sérumalbumine basse est associée à une exposition accrue à létoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbumine basse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées à létoposide.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux modérés (ClCr : 15 à 50 ml/min) à sévère (ClCr < 15 ml/min) sous hémodialyse, létoposide doit être administré à une dose réduite (voir rubrique 4.2). Les paramètres hématologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiques envisagés pour les cycles suivants en fonction des toxicités hématologiques et de leffet clinique chez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère.

Insuffisance hépatique

La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée chez les patients insuffisants hépatiques en raison du risque daccumulation.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont été rapportés après lutilisation détoposide en association à dautres médicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place afin de déceler suffisamment tôt les possibles signes de syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement, et insuffisance rénale. Des mesures préventives adéquates doivent également être envisagées chez les patients présentant un risque de complication du traitement.

Potentiel mutagène

En raison du potentiel mutagène de létoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusquà 6 mois après larrêt du traitement. Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement. Étant donné que létoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue dune paternité ultérieure (voir rubrique 4.6).

Létoposide contient du polysorbate 80. Chez les prématurés, un syndrome potentiellement fatal, caractérisé par une insuffisance hépatique et rénale, une détérioration pulmonaire, une thrombopénie et une ascite, a été associé à une formulation injectable de vitamine E contenant du polysorbate 80.

Ce médicament contient 248 mg/ml d'éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu'à 3,4 g par dose, ce qui équivaut à 90 ml de bière, 35 ml de vin par dose.

L'utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.

Ce médicament contient 30 mg/ml dalcool benzylique. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de type anaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusquà 3 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets dautres médicaments sur la pharmacocinétique de létoposide

La ciclosporine à dose élévée, donnant des concentrations supérieures à 2000 ng/ml, a entraînée, lorsque quelle est associée à l'étoposide oral, une augmentation de l'exposition (AUC) à l'étoposide de 80 % par rapport à ladministration détoposide seul, avec une diminution de 38 % de sa clairance corporelle totale.

Un traitement concomitant par cisplatine est associé à une réduction de la clairance corporelle totale de l'étoposide.

Un traitement concomitant par phénytoïne est associé à une augmentation de la clairance de l'étoposide et à une réduction de son efficacité, et dautres antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent être associés à une augmentation de la clairance dETOPOSIDE MYLAN et, par conséquent, à une diminution de son efficacité.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'aspirine peuvent déplacer l'étoposide lié aux protéines plasmatiques.

Effets de létoposide sur la pharmacocinétique dautres médicaments

Ladministration conjointe dantiépileptiques et dETOPOSIDE MYLAN peut diminuer le contrôle des crises, en raison dinteractions pharmacocinétiques entre les médicaments.

Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévation de lINR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveiller étroitement lINR.

Interactions pharmacocinétiques

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en cas dutilisation du vaccin de la fièvre jaune. Lutilisation de vaccins vivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.3).

On peut sattendre à ce que lutilisation antérieure ou concomitante dautres médicaments ayant des effets myélosuppresseurs similaires à ceux de létoposide induise des effets additifs ou synergiques (voir rubrique 4.4).

Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines et létoposide au cours détudes précliniques.

Population pédiatrique

Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception appropriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide. Létoposide sest avéré tératogène chez la souris et le rats (voir rubrique 5.3). En raison du potentiel mutagène de létoposide, une contraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant le traitement et jusquà 6 mois après larrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Une consultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Grossesse

Il nexiste pas ou peu de données sur lutilisation de létoposide chez la femme enceinte. Les études menées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). De façon générale, létoposide peut être nocif pour le ftus lorsquil est administré chez la femme enceinte. ETOPOSIDE MYLAN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si létat clinique de la femme justifie un traitement par étoposide. Il convient dexpliquer aux femmes en âge de procréer déviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusquà 6 mois après larrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par ce médicament, informer la patiente du risque potentiel pour le ftus.

Allaitement

Létoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque de réactions indésirables graves à ETOPOSIDE MYLAN pour lenfant allaité. Une décision doit être prise soit dinterrompre lallaitement soit dinterrompre le traitement par ETOPOSIDE MYLAN, en prenant en compte le bénéfice de lallaitement pour lenfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Étant donné que létoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue dune paternité ultérieure.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Létoposide peut provoquer des effets indésirables qui altèrent laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, telles que fatigue, somnolence, nausées, vomissements, cécité corticale, réactions dhypersensibilité avec hypotension. Il convient de conseiller aux patients qui développent ces effets indésirables de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil dinnocuité

La myélosuppression dose-limitante est la toxicité la plus significative associée au traitement par ETOPOSIDE MYLAN. Dans les études cliniques avec ETOPOSIDE MYLAN administré en monothérapie à une dose totale ≥ 450 mg/m2, les réactions indésirables les plus fréquentes, quelle que soit leur sévérité, étaient : leucopénie (91 %), neutropénie (88 %), anémie (72 %) thrombocytopénie (23 %), asthénie (39 %), nausées et/ou vomissement (37 %), alopécie (33 %) et frissons et/ou fièvre (24 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques sur ETOPOSIDE MYLAN et dans le cadre de la pharmacovigilance, post-commercialisation. Le tableau suivant dresse la liste des effets indésirables, qui sont présentés par classe de systèmes dorganes et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes dorganes

Fréquence

EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS (termes MedDRA)

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et polypes)

Fréquent

Leucémie aiguë

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Très fréquent

Anémie, leucopénie, myélosupression*, neutropénie, thrombocytopénie,

Affections du système immunitaire

Fréquent

Réactions anaphylactiques **

Indéterminée

angio-oedème, bronchospasme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Indéterminée

Syndrome de lyse tumorale

Affections du système nerveux

Fréquent

Etourdissements

Peu fréquent

Neuropathie périphérique

Rare

Cécité corticale transitoire, neurotoxicités (par ex., somnolence et fatigue), névrite optique, convulsions***,

Affections cardiaques

Fréquent

Arythmies, infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension, hypotension systolique transitoire après administration intraveineuse rapide

Peu fréquent

Hémorragie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare

Pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire,

Indéterminée

Bronchospasme

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Douleur abdominale, anorexie, constipation, nausées et vomissements

Fréquent

Diarrhée, mucosite (dont stomatite et sophagite),

Rare

Dysgueusie, dysphagie

Affections hépato-biliaires

Très fréquent

Elévation de lalanine aminotransférase, élévation de la phosphatase alcaline, élévation de laspartate aminotransférase, élévation de la bilirubine, hépatotoxicité

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie, pigmentation

Fréquent

Prurit, éruption, urticaire

Rare

Réactivation dune radiodermite, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique

Affections des organes de reproduction et du sein

Indéterminée

Infertilité

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Asthénie, malaise

Fréquent

Extravasation****, phlébite

Rare

Fièvre

* Une myélodépression fatale a été rapportée.

** Les réactions anaphylactiques peuvent être fatales.

*** Les convulsions sont parfois associées à des réactions allergiques.

**** Les complications post-AMM signalées pour lextravasation étaient : toxicité locale pour les tissus mous, gonflement, douleur, cellulite, et nécrose, dont nécrose cutanée.

L'apparition de mucites sévères représente un facteur limitant aux fortes doses (à partir de doses totales ≥ 2 g).

Leucémies aiguës secondaires : les doses cumulées élevées d'étoposide peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez l'enfant traité pour lymphome non hodgkinien. Ce risque est évalué à 1,4 % entre la seconde et la sixième année suivant l'instauration du traitement dans les lymphomes non hodgkiniens et à 0,5 % dans les lymphomes hodgkiniens et les leucémies lymphoïdes aiguës.

Ce risque est également d'environ 1 % chez les patients traités pour tumeurs des cellules germinales.

Description de certaines réactions indésirables

Dans les paragraphes ci-dessous, les incidences des effets indésirables, indiquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utilisé létoposide en monothérapie.

HématotoxicitéUne myélodépression (voir rubrique 4.4) dissue fatale a été rapportée à la suite de l'administration d'étoposide. La myélodépression nécessite, le plus souvent, de limiter la dose. La restauration de la fonction médullaire est généralement complète au 20e jour et aucune toxicité cumulée n'a été rapportée.

Les nadirs des numérations granulocytaire et plaquettaire tendent à survenir 10 à 14 jours après l'administration de l'étoposide, en fonction de la voie d'administration et du schéma posologique. Les nadirs surviennent plus tôt avec la voie intraveineuse, comparée à la voie orale.

Des cas de leucopénie et de leucopénie sévère (inférieure à 1000 cellules/mm3) ont été observées chez 91 % et 17 % des patients respectivement avec l'étoposide. Des cas de thrombocytopénie et de thrombocytopénie sévère (moins de 50000 cellules/mm3) ont été observées chez 23 % et 9 % des patients, respectivement avec l'étoposide.

Des cas de fièvre et d'infection ont également été rapportés très fréquemment chez les patients présentant une neutropénie et traités par l'étoposide. Des cas de saignement ont été rapportés.

Toxicité gastro-intestinale

Nausées et vomissements sont les principales toxicités gastro-intestinales de létoposide. Les nausées et vomissements sont généralement pris en charge par un traitement antiémétique.

Alopécie

Lalopécie réversible, évoluant parfois vers une alopécie totale, a été observée chez un maximum de 44 % des patients traités par létoposide.

Hypotension

Une hypotension transitoire après une administration intraveineuse rapide a été signalée chez des patients traités par létoposide et n'a pas été associée à une toxicité cardiaque ou à des modifications à lélectrocardiogramme. L'hypotension se rétablit généralement à l'arrêt de la perfusion d'étoposide et/ou répond à dautres traitements, si nécessaire. Lors de la reprise de la perfusion, il convient dutiliser un débit de perfusion plus lent. Aucune hypotension différée n'a été observée.

Hypertension

Dans les études cliniques sur l'étoposide, des épisodes d'hypertension ont été signalés. En cas dhypertension cliniquement significative chez les patients recevant de létoposide, un traitement de soutien approprié doit être instauré.

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques ont été observées pendant ou immédiatement après l'administration intraveineuse d'étoposide. Le rôle que joue la concentration ou le débit de la perfusion dans le développement des réactions anaphylactiques est indéterminée. La tension artérielle se rétablit généralement en quelques heures après l'arrêt de la perfusion. Des réactions anaphylactiques peuvent survenir avec la dose initiale d'étoposide.

Des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4), se manifestant par frissons, tachycardie, bronchospasme, dyspnée, diaphorèse, pyrexie, prurit, hypertension ou hypotension, syncope, nausées, et vomissements, ont été signalées chez 3 % (7 patients sur les 245 traités par ETOPOSIDE MYLAN dans 7 études cliniques) des patients traités PAR ETOPOSIDE MYLAN. Des rougeurs du visage ont été observées chez 2 % des patients et des éruptions cutanées chez 3 %. Ces réactions se sont généralement résolues rapidement à larrêt de la perfusion et avec ladministration dagents vasopresseurs, de corticoïdes, dantihistaminiques ou de solutés de remplissage, au besoin.

Des réactions aiguës fatales, associées à un bronchospasme, ont été rapportées avec létoposide. Lapnée a également été observée, avec reprise spontanée de la respiration après larrêt de la perfusion.

Complications métaboliques

Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois fatals ont été rapportés après l'utilisation d'étoposide en association à d'autres médicaments de chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité devrait être similaire pour les patients pédiatriques et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Une mucosite et une myélosuppression sévères ont été observées suite à ladministration de doses totales de 2,4 g/m² à 3,5 g/m² par voie intraveineuse pendant trois jours.

Des cas d'acidose métabolique et de toxicité hépatique sévère ont été décrits chez les patients qui recevaient des doses plus élevées que celles recommandées. On peut sattendre à des toxicités similaires avec la forme orale. On ne dispose daucun antidote spécifique.

Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien et les patients doivent faire lobjet dune surveillance étroite. L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents cytostatiques, plantes alkaloïdes et autres produits naturels, dérivés de la podophyllotoxine, code ATC : L01CB01.

Mécanisme daction

L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble.

Leffet principal de létoposide semble apparaître lors de la phase S tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deux types de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 mcg/ml ou davantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plus basse (0,3 à 10 mcg/ml), la prophase est inhibée. Lappareil microtubulaire nest pas affecté. Leffet macromoléculaire principal de létoposide semble être une rupture du double brin dADN par une interaction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres. Létoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans les fibroblastes de poussins.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après une administration intraveineuse ou de capsule orale, les valeurs de Cmax et dAUC ont montré une variabilité importante intra et inter-sujets.

Distribution

Le volume de distribution à létat déquilibre est de 18 à 29 litres. Létoposide pénètre faiblement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). In vitro, létoposide se lie fortement (à 97%) aux protéines du plasma humain.

Le taux de liaison de létoposide correspond étroitement au taux dalbumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patients atteints de cancer (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de cancer, la fraction libre de létoposide correspond de manière significative à celle de la bilirubine.

Biotransformation

Le métabolite hydroxyacide [acide 4diméthyl-épipodophyllique-9-(4,6 0-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par louverture du cycle lactone, est retrouvé dans lurine chez ladulte comme chez lenfant. Il est également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme dun isomère trans. Chez lhomme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués de létoposide sont également excrétés dans lurine. En outre, par une voie impliquant lisoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O-déméthylation du cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catéchol correspondant.

Élimination

En administration intraveineuse, la distribution de létoposide peut être adéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie de distribution denviron 1,5 heures et une demi-vie délimination terminale de 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et 48 ml/min ou 16 à 36 ml/min/m2 et comme la demi-vie délimination terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100- 600 mg/m2. Après administration intraveineuse détoposide marqué au C14 (100-124 mg/m2), la radioactivité moyenne retrouvée dans lurine après 120 heures sélève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantité étant excrétée sous forme détoposide) ; dans les selles, on récupère 44 % de la radioactivité totale après 120 heures.

Linéarité/Non-linéarité

La clairance corporelle totale et la demi-vie délimination terminale sont indépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m2. Pour la même plage de doses, laire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire à mesure que la dose augmente.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux recevant de létoposide, lAUC est augmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume de distribution à létat déquilibre sont diminués (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, la clairance corporelle totale de létoposide nest pas réduite.

Population âgée

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les patients âgés de ≤ 65 ans et ceux de plus de 65 ans, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Population pédiatrique

Chez lenfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans lurine en 24 heures, sous forme détoposide. La clairance rénale moyenne de létoposide est de 7 à 10 ml/min/m2, soit environ 35 % de la clairance corporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m2. Par conséquent, létoposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale, cest-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. Leffet dune maladie rénale sur la clairance plasmatique de létoposide nest pas connu chez lenfant. Chez lenfant, une élévation de la SGPT est associée à une diminution la clairance corporelle totale du médicament. Un traitement antérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de la clairance corporelle totale de létoposide, chez lenfant.

Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux dalbumine plasmatique et la clairance rénale de létoposide.

Sexe

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aient été observées entre les sexes, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

Interactions médicamenteuses

Dans une étude sur leffet dautres agents thérapeutiques sur la liaison in vitro de létoposide marqué au C14 aux protéines sériques humaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par le phénylbutazone, laspirine et le salicylate de sodium, à des concentrations en général obtenues in vivo (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité chronique

Lanémie, la leucopénie et la thrombocytopénie ont été observées chez les rats et les souris, tandis que les chiens ne présentaient quune légère détérioration des fonctions hépatique et rénale. Le multiple de dose (daprès des doses en mg/m2) pour ces observations au niveau de dose sans effet observé dans les études précliniques, était un facteur denviron 0,05 par rapport à la dose clinique la plus élevée. Historiquement, les espèces étudiées en phases précliniques sont plus sensibles aux agents cytotoxiques que lhomme. Des cas datrophie testiculaire, darrêt de la spermagénèse et de retard de croissance ont été observés chez les rats et les souris.

Mutagénicité

Létoposide est mutagène dans les cellules de mammifères.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études chez lanimal, létoposide a montré une embryotoxicité et une tératogénicité liées à la dose.

Potentiel cancérigène

Étant donné son mécanisme daction, létoposide doit être considéré comme potentiellement cancérigène chez lhomme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide citrique anhydre, alcool benzylique (30 mg/ml), polysorbate 80, macrogol 300, éthanol (248 mg/ml).

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de comptabilité, il est recommandé de ne pas associer d'autres médicaments en perfusion simultanée dans le même flacon.

6.3. Durée de conservation  

Avant dilution : 3 ans.

Après dilution : la solution peut être conservée au maximum 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ml en flacon (verre). Boîte de 5

5 ml en flacon (verre). Boîte de 10

10 ml en flacon (verre). Boîte de 1

10 ml en flacon (verre). Boîte de 5

10 ml en flacon (verre). Boîte de 10

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Les solutions montrant des signes de précipitation ne doivent pas être utilisées.

Les procédures pour la manipulation et lélimination des médicaments anticancéreux doivent être suivies.

La plus grande prudence est de mise lors de la manipulation dagents cytotoxiques. Il convient de toujours prendre des mesures pour éviter lexposition. Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convient dêtre prudent lors de la manipulation et de la préparation des solutions dETOPOSIDE MYLAN. Des réactions cutanées associées à lexposition accidentelle à ETOPOSIDE MYLAN peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Si létoposide entre en contact avec la peau, les muqueuses, laver immédiatement la peau à leau et au savon et rincer les muqueuses à leau.

Les solutions dETOPOSIDE MYLAN doivent être préparées dans des conditions dasepsie.

La solution, dETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, peut être administrée sans être davantage diluée ou elle peut être diluée avec une solution glucosée à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Les produits administrés par voie parentérale doivent être visuellement inspectés afin de vérifier labsence de particule ou de changement de couleur avant ladministration. En présence de particules ou de changement de couleur, la solution reconstituée doit être jetée.

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est à usage unique, exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Utiliser la solution uniquement si elle est transparente. Une solution trouble ou ayant changé de couleur doit être jetée.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 560 256 0 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·34009 560 257 7 0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

·34009 562 451 5 4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

·34009 562 452 1 5 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

·34009 562 453 8 3 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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source: ANSM - Mis à jour le : 15/11/2017

Dénomination du médicament

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Etoposide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUEETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Anticancereux et Immunosuppresseurs, code ATC : L01CB01.

Létoposide appartient à une classe de médicaments appelés des cytostatiques, utilisés dans le traitement du cancer.

ETOPOSIDE MYLAN est utilisé dans le traitement de certains types de cancer, chez ladulte :

- cancer testiculaire

- cancer du poumon à petites cellules

- cancer du sang (leucémie aiguë myéloïde)

- tumeur dans le système lymphatique (lymphome de Hodgkin, lymphome non-hodgkinien)

- cancers du système reproducteur (néoplasies trophoblastiques gestationnelles et cancer de lovaire)

ETOPOSIDE MYLAN est utilisé dans le traitement de certains types de cancer, chez lenfant :

- cancer du sang (leucémie aiguë myéloïde)

- tumeur dans le système lymphatique (lymphome de Hodgkin, lymphome non-hodgkinien)

Votre médecin vous expliquera pour quelle raison il vous a prescrit ETOPOSIDE MYLAN. Il est habituellement utilisé, en association avec d'autres médicaments.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Nutilisez jamais ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous êtes allergique à létoposide ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·si vous avez récemment été vacciné avec un vaccin vivant, notamment contre la fièvre jaune ;

·si vous allaitez ou prévoyez dallaiter

·chez les prématurés et nouveau-nés à terme, en raison de la présence d'alcool benzylique.

Si vous développez ou si vous suspectez lun des effets ci-dessus, parlez-en à votre médecin qui vous conseillera.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

- Si vous avez une quelconque infection.

- Si vous avez récemment reçu une radiothérapie ou une chimiothérapie.

- Si vous avez un taux faible dune protéine dans le sang, appelée albumine.

- Si vous avez des problèmes de reins ou de foie.

Un traitement anticancéreux efficace peut détruire les cellules cancéreuses rapidement et en grand nombre. Cependant dans de très rares cas, il se peut également que des substances nocives soient libérées de ces cellules cancéreuses et passent dans le sang. Si cela arrive, cela peut causer des problèmes au foie, aux reins, au cur ou au sang, pouvant entraîner la mort en labsence de traitement.

Pour éviter cela, votre médecin devra régulièrement vous prescrire des analyses de sang pour contrôler le taux de ces substances au cours du traitement par ce médicament.

Ce médicament peut provoquer une diminution du nombre de certaines cellules du sang, ce qui pourrait vous rendre plus sensible aux infections ou altérer la capacité de votre sang à coaguler, si vous vous coupez. Des examens sanguins seront réalisés au début du traitement et avant chaque dose afin de sassurer que cela narrive pas.

Si vous souffrez dinsuffisance hépatique ou rénale, votre médecin pourra également prescrire des examens sanguins régulièrement pour contrôler ces organes.

Cette spécialité est réservée à lusage hospitalier.

Le traitement par ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être réalisé sous le contrôle d'un médecin qualifié, ayant l'habitude d'utiliser des agents de chimiothérapie anticancéreuse dont vous devrez strictement respecter les directives pour votre traitement. Ce médecin contrôlera régulièrement votre sang.

Si vous ressentez une douleur ou une sensation de brûlure au point d'injection durant l'administration, ceci pourrait indiquer une extravasation, c'est-à-dire que létoposide fuit hors du vaisseau sanguin. Avertissez votre médecin.

Conduite à tenir en cas d'extravasation sous perfusion intraveineuse :

·arrêter la perfusion aux premiers signes de brûlures,

·injecter par voie sous-cutanée un corticoïde (100 à 300 mg d'hydrocortisone ou 4 à 12 mg de dexaméthasone) autour de la lésion,

·appliquer une pommade à l'hydrocortisone à 1 % sur la zone infiltrée, jusqu'à disparition de l'érythème,

·appliquer des pansements secs, pendant 24 heures, sur la zone infiltrée.

L'étoposide peut entraîner une myélodépression sévère (affection de la moelle osseuse) : le nombre de globules blancs dans le sang diminuera, ce qui vous rendra plus sensible aux infections (leucopénie). Les saignements pourront survenir plus facilement (thrombocytopénie).

L'étoposide ne doit pas être administré aux patients ayant un nombre de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou un nombre de plaquettes inférieur à 100000/mm3, à moins que ces valeurs ne soient la conséquence du cancer.

Si vous êtes ou avez déjà été traité avec dautres produits contre le cancer ou si vous avez été irradié, vous devez en parler à votre médecin car cet élément est pris en compte notamment pour déterminer la dose totale d'étoposide que vous allez recevoir.

Des leucémies aigües associées ou non à un syndrome myélodysplasique (cancer du sang) ont été rapportées chez des patients traités par des produits contre le cancer y compris avec létoposide.

Une anomalie de la bande chromosomique 11q23 (chromosomes anormaux) a été observée dans quelques cas de leucémie secondaire chez des patients qui avaient reçu des épipodophyllotoxines (classe de médicaments incluant létoposide).

Si vous présentez des signes dune réaction anaphylactique (réaction allergique grave pouvant être fatale) tels que des frissons, une fièvre, une accélération des battements du cur, un bronchospasme (spasme bronchique), une dyspnée (respiration difficile) et/ou chute de la tension artérielle, vous devez immédiatement prévenir votre médecin.

Létoposide ne doit être administré que par voie intraveineuse stricte en perfusion lente (généralement en 30 à 60 minutes). Létoposide peut entraîner une hypotension artérielle en cas d'administration intraveineuse trop rapide.

A chaque fois que lutilisation de létoposide est envisagée, votre médecin doit évaluer l'intérêt de vous administrer ce médicament. Il mesurera le bénéfice attendu de ce traitement par rapport aux risques potentiels.

La plupart des effets indésirables sont réversibles quand ils sont détectés tôt. En cas de survenue deffet indésirable grave, la dose sera diminuée ou le médicament sera arrêté et des actions correctives appropriées seront prises par votre médecin. La reprise du traitement doit se faire avec prudence, votre médecin réévaluera le besoin du médicament et surveillera attentivement une réapparition possible deffets indésirables.

La toxicité de létoposide peut augmenter chez des patients ayant une faible concentration d'albumine dans le sang.

Si vous avez une maladie du foie ou des reins, vos fonctions hépatiques et rénales seront régulièrement vérifiées, en raison dun risque daccroissement des effets secondaires.

Si vous avez une infection, même très légère, avant de recevoir létoposide, il est important également de le signaler, à votre médecin.

Si vous désirez avoir des enfants : les hommes comme les femmes doivent utiliser des mesures de contraception efficaces (pilule, préservatif) pendant le traitement et pendant les six mois qui suivent. Les hommes souhaitant concevoir des enfants ultérieurement doivent s'informer sur les possibilités de conservation du sperme avant de commencer le traitement par l'étoposide, car il existe un risque de diminution de la fertilité après le traitement (voir rubrique Grossesse et Allaitement).

Ce médicament contient du polysorbate 80. Chez les prématurés, un syndrome pouvant être fatal, caractérisé par une insuffisance hépatique et rénale (maladie du foie et des reins), une détérioration pulmonaire, une thrombopénie (quantité insuffisante de cellules présentes dans le sang servant à la coagulation sanguine) et une ascite (présence anormale de liquide dans le ventre), a été associé à une formulation injectable de vitamine E contenant du polysorbate.

Ce médicament contient 248 mg/ml déthanol (alcool), c'est-à-dire jusquà 3,4 g par dose, ce qui équivaut à 90 ml de bière, 35 ml de vin par dose.

Lutilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

La quantité dalcool dans ce médicament peut modifier les effets dautres médicaments.

Ce médicament contient 30 mg/ml d'alcool benzylique. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.

EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, notamment :

·Si vous prenez un médicament appelé cyclosporine (utilisé pour réduire lactivité du système immunitaire).

·Si vous êtes traité par cisplatine (utilisé pour soigner le cancer).

·Si vous prenez de la phénytoïne ou tout autre médicament antiépileptique.

·Si vous prenez de la warfarine (utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins).

·Si vous avez récemment reçu un vaccin vivant.

·Si vous prenez de la phénylbutazone, du salicylate de sodium ou de laspirine.

·Si vous prenez des anthracyclines (classe de médicaments utilisés pour traiter le cancer).

·Si vous prenez des médicaments ayant un mécanisme daction similaire à ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et des boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si votre médecin vous la expressément indiqué.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Les patients, hommes et femmes, en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace (par ex. méthode barrière ou préservatif) pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après larrêt du traitement par ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Il est recommandé aux hommes traités par ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion de ne pas concevoir denfant pendant le traitement et jusquà 6 mois après le traitement. En outre, il est conseillé aux hommes de se faire conseiller sur la conservation du sperme avant de débuter le traitement.

Les patients, hommes et femmes, qui envisagent davoir un enfant après leur traitement par ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doivent en discuter avec leur médecin ou leur infirmier.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines na été réalisée. Toutefois, si vous vous sentez fatigué, nauséeux, avez des étourdissements ou la tête qui tourne, vous en devez pas conduire ou utiliser des machines sans en avoir discuté avec votre médecin.

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de léthanol (248 mg/ml) et de lalcool benzylique (30 mg/ml)

3. COMMENT UTILISER ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion vous sera administré par un médecin ou un infirmier Il vous sera administré par perfusion lente dans une veine. Cela peut prendre de 30 à 60 minutes.

Posologie

La dose que vous recevrez sera calculée par votre médecin et sera unique pour votre situation. La dose habituelle, basée sur létoposide, est de 50 à 100 mg/m2 de surface corporelle, tous les jours pendant 5 jours consécutifs ou de 100 à 120 mg/m2 de surface corporelle aux jours 1, 3 et 5. Ce schéma de traitement peut être répété, en fonction des résultats dexamens sanguins, mais pas avant quun intervalle dau moins 21 jours se soit écoulé après le premier cycle de traitement.

Pour les enfants traités pour un cancer du sang ou du système lymphatique, la dose utilisée est de 75 à 150 mg/m2 de surface corporelle, tous les jours pendant 2 à 5 jours.

Dans les protocoles d'intensification thérapeutique (leucémies aiguës, lymphomes malins) :

·40 à 60 mg/kg en dose unique, lorsque l'étoposide est associé à l'irradiation corporelle totale fractionnée,

ou

·40 mg/kg en dose unique ou 300 à 400 mg/m2 pendant 3 jours consécutifs, lorsque l'étoposide est associé à d'autres chimiothérapies, 3 à 8 jours avant la greffe, en perfusion sur 4 heures.

Ajustement de la dose

Le médecin peut parfois prescrire une dose différente, en particulier si vous recevez ou avez reçu dautres traitements pour votre cancer ou si vous avez des problèmes de reins.

Les patients ne doivent pas commencer un nouveau cycle de traitement par étoposide si le nombre de neutrophiles (certains globules blancs) est inférieur à 1500/mm3 ou un nombre de plaquettes (cellules sanguines nécessaires à la coagulation) inférieur à 100000/mm3, à moins que ces valeurs ne soient la conséquence du cancer.

Après la dose initiale, les doses suivantes doivent être ajustées si le nombre des neutrophiles (certains globules blancs) est inférieur à 500/mm3 pendant plus de 5 jours ou associé à une fièvre ou une infection, si le nombre de plaquettes (cellules sanguines nécessaires à la coagulation) est inférieur à 25000/mm3, s'il survient toute autre toxicité sévère ou si la clairance rénale devient inférieure à 50 ml/min.

Mode d'administration

Voie intraveineuse stricte en perfusion.

L'étoposide, comme toutes les autres solutions injectables non aqueuses, doit être prélevé au moyen d'une seringue en verre ou en polypropylène.

L'étoposide peut être dilué dans des solutions injectables de chlorure de sodium à 0;9 %, de glucose à 5 %.

Une solution diluée non limpide ne doit pas être utilisée.

Précautions demploi

Une hypotension artérielle a été parfois observée suite à une administration intraveineuse rapide. Il est recommandé dadministrer la solution détoposide en 30 à 60 minutes.

Comme pour tous les autres produits potentiellement toxiques, la préparation et la manipulation de ce produit doivent être faites avec prudence. Des réactions cutanées liées à une exposition accidentelle à l'étoposide peuvent se produire. L'utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la peau ou dune muqueuse avec la solution d'étoposide, laver immédiatement et abondamment la peau ou la muqueuse avec de l'eau et du savon.

Létoposide est administré par perfusion intraveineuse lente. LÉTOPOSIDE NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ PAR INJECTION INTRAVEINEUSE RAPIDE.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, il est nécessaire dajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine qui reflète le degré dinsuffisance rénale.

Clairance de la créatinine

Dose détoposide

>50 ml/min

100% de la dose

15-50 ml/min

75% de la dose

<15 ml/min

Pas de données disponibles chez ces patients. Une diminution supplémentaire de la dose est recommandée (en fonction de la tolérance et de leffet clinique du médicament).

Si vous avez utilisé plus dETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû

LETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion étant administré par un médecin ou un infirmier, un surdosage est peu probable. Toutefois, si cela arrivait, votre médecin soignerait les symptômes qui en découleraient.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, votre pharmacien ou un infirmier. Si vous oubliez dutiliser ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin ou un infirmier si vous présentez lun des symptômes suivants : gonflement de la langue ou de la gorge, difficultés à respirer, accélération du rythme cardiaque, bouffées de chaleur, rougeur ou éruption cutanée. Ce peut être les signes dune réaction allergique sévère.

Des lésions graves du foie, des reins ou du cur ont été observées lorsque ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est pris avec dautres médicaments contre le cancer. Ces lésions sont dues à une maladie appelée syndrome de lyse tumorale causée par le passage dans la circulation sanguine de substances nocives issues des cellules cancéreuses.

Les autres effets secondaires observés avec ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion sont :

Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus dune personne sur 10) :

·affections du sang (cest pourquoi vous effectuerez des analyses de sang entre les cycles de traitement). chute de cheveux temporaire

·nausées et vomissements

·douleurs abdominales

·perte dappétit

·changement de couleur de la peau (pigmentation)

·constipation

·sensation de faiblesse (asthénie)

·mauvais état général (malaise)

·lésion du foie (hépatotoxicité),

·élévations des enzymes hépatiques

·ictère (élévation de la bilirubine)

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher une personne sur 10 à une personne sur 100) :

·leucémie aigüe,

·rythme cardiaque irrégulier (arythmies) ou crise cardiaque (infarctus du myocarde)

·étourdissements

·diarrhée

·réactions au site de perfusion

·réactions allergiques sévères,

·tension artérielle élevée,

·tension artérielle basse,

·irritation des lèvres, ulcérations de la bouche ou la gorge

·problèmes de peau, tels que démangeaisons ou éruption

·inflammation dune veine

·Infection.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher une personne sur 100 à une personne sur 1000) :

·fourmillements ou engourdissement des mains et des pieds

·saignement.

Effets indésirables rares (pouvant toucher une personne sur 1000 à une personne sur 10 000) :

·reflux acide,

·rougeurs,

·difficultés à déglutir,

·altération du goût

·réactions allergiques sévères

·convulsions (crise)

·cécité transitoire

·réactions graves de la peau et/ou des muqueuses, dont cloques douloureuses et fièvre, avec détachement de la peau (syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique)

·fièvre

·somnolence ou fatigue

·problèmes respiratoires

·une éruption cutanée, semblable à un coup de soleil, peut apparaître sur la peau qui a été préalablement exposée à une radiothérapie, et peut être grave (réactivation dune radiodermite)

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

·syndrome de lyse tumorale (complications liées au passage dans le sang de substances libérées par les cellules cancéreuses traitées)

·gonflement du visage et de la langue

·infertilité

·difficultés à respirer

Toxicité sanguine

Une myélodépression (affection de la moelle osseuse) avec une issue fatale a été rapportée après ladministration détoposide. La myélodépression entraîne le plus souvent une limitation de la dose. La moelle osseuse se rétablit habituellement dans les 20 jours. Aucune toxicité cumulée na été signalée.

Le taux sanguin le plus bas (nadir) des granulocytes (certains globules blancs) et des plaquettes (cellules sanguines nécessaires à la coagulation) a tendance à être atteint 10 à 14 jours après ladministration détoposide et plus tôt avec ladministration intraveineuse quavec ladministration orale.

Une leucopénie et une thrombopénie pouvant être sévères peuvent survenir.

Une fièvre et des infections peuvent également survenir en cas de neutropénie (baisse de certains globules blancs).

Toxicité gastro-intestinale

Les réactions gastro-intestinales les plus importantes sont les nausées et les vomissements qui sont généralement soulagés par un traitement antiémétique.

Une anorexie et une inflammation de la muqueuse buccale en cas dadministration intraveineuse, ainsi quune diarrhée, peuvent également survenir.

Chute des cheveux

Une chute des cheveux progressive et évoluant parfois jusquà une calvitie totale, peut survenir très fréquemment.

Variations de la pression artérielle

Hypotension artérielle (Diminution de la pression artérielle) :

Une hypotension artérielle passagère a été signalée suite à une administration intraveineuse rapide. La survenue d'hypotension n'a pas été associée à une toxicité cardiaque ou des modifications du tracé de lélectrocardiogramme (enregistrement du tracé électrique du cur).

Si une hypotension artérielle survient, elle répond généralement à l'interruption du traitement et/ou à un traitement de soutien. A la reprise de la perfusion, un temps de perfusion plus lent doit être choisi. Aucune hypotension retardée na été observée.

Hypertension artérielle (Augmentation de la pression artérielle) :

Des cas dhypertension artérielle ont été rapportés dans les études cliniques. Si une hypertension artérielle survient, un traitement de soutien approprié doit être instauré.

Réaction allergique

Des réactions anaphylactiques (réactions allergiques graves) ont été rapportées pendant ou immédiatement après l'administration intraveineuse d'étoposide. La pression artérielle se normalise le plus souvent dans les heures suivant l'arrêt de la perfusion.

Des réactions aiguës fatales, associées à un bronchospasme (spasme bronchique), ont été rapportées avec létoposide.

Complications métaboliques

Si votre maladie est de gravité très importante, il est possible que votre organisme ne parvienne pas à éliminer tous les déchets issus de la destruction des cellules par létoposide (syndrome de lyse tumorale). Il peut en résulter une insuffisance rénale, une hyperkaliémie (quantité excessive de potassium dans le sang), une acidose métabolique (quantité excessive dacide dans le sang), une hématurie (sang dans les urines), des cristaux uratiques dans lurine (cristaux dans les urines), une hyperuricémie (quantité excessive d'acide urique dans le sang), une hyperphosphatémie (quantité excessive de phosphore dans le sang), une hypocalcémie (quantité excessive de calcium dans le sang) et des problèmes cardiaques pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage et le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Après dilution : la solution peut être conservée au maximum 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

·La substance active est :

Etoposide.............. 20 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

·Les autres composants sont :

Acide citrique anhydre, alcool benzylique, polysorbate 80, macrogol 300, éthanol.

Quest-ce que ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion.

Boîte de 5 ou 10 flacons de 5 ml ou boîte de 1, 5 ou 10 flacons de 10 ml.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  

LABORATOIRES THISSEN S.A.

4-6, RUE DE LA PAPYREE

1420 BRAINE L'ALLEUD

BELGIQUE

ou

GENERICS LIMITED

STATION CLOSE, POTTERS BAR,

HERTS, EN6 1 TL

ANGLETERRE

ou

ONCOTEC PHARMA PRODUKTION GMBH

AM PHARMAPARK

06861 DESSAU-ROBLAU

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

A compléter ultérieurement par le titulaire

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Préparation de la solution intraveineuse

Les procédures pour la manipulation et lélimination des médicaments anticancéreux doivent être suivies.

Les solutions dETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doivent être préparées dans des conditions dasepsie.

La solution dETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peut être administrée sans être davantage diluée ou elle peut être diluée avec une solution glucosée à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Utiliser la solution uniquement si elle est transparente. Une solution trouble ou ayant changé de couleur doit être jetée.

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est à usage unique, exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être physiquement mélangée à un autre médicament.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Administration et doses

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est administré par perfusion intraveineuse lente (généralement sur une durée de 30 à 60 minutes) (voir rubrique 4.4). ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉ PAR INJECTION RAPIDE.

La dose recommandée dETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est de 50 à 100 mg/m2/jour (équivalent étoposide) aux jours 1 à 5 ou de 100 à 120 mg/m2 aux jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines, en association à dautres médicaments indiqués dans la maladie à traiter. La posologie doit être modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs des autres médicaments de lassociation ou des effets des radiothérapies ou chimiothérapies antérieures, qui peuvent avoir compromis les réserves médullaires.

Précautions dadministration : Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convient dêtre prudent lors de la manipulation et de la préparation de la solution dETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion. Des réactions cutanées associées à lexposition accidentelle à ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion peuvent survenir. Le port de gants est recommandé. Si la solution dETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à leau et au savon et rincer la muqueuse à leau claire.

Veiller à éviter lextravasation.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale.

Utilisation pédiatrique

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion a été utilisé chez les patients pédiatriques à des doses allant de 75 à 150 mg/m2/j (équivalent étoposide) pendant 2 à 5 jours en association dautres agents antinéoplasiques (voir rubrique 4.1). Consulter les protocoles et recommandations actuels spécialisés pour déterminer le schéma thérapeutique adéquat.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints dinsuffisance rénale, la modification suivante de la dose initiale doit être envisagée en fonction de la clairance de la créatinine mesurée.

Clairance de la créatinine mesurée

Dose détoposide

> 50 ml/min

100 % de la dose

15-50 ml/min

75 % de la dose

Les administrations suivantes doivent se faire en fonction de la tolérance du patient et de leffet clinique. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min et sous dialyse, il convient denvisager de réduire davantage la dose.

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