EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable


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source: ANSM - Mis à jour le : 09/04/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Epoprosténol sodique 0,531 mg

Quantité correspondant à époprosténol 0,500 mg

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:

Poudre lyophilisée de couleur blanc àblanc-cassé

Solvant pour usage parentéral

Solution limpide et incolore (pH 10,3 10,7)

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypertension artérielle pulmonaire

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est indiqué pour le traitement de lhypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (HTAP idiopathique ou héréditaire et HTAP associée aux maladies du tissu conjonctif) chez les patients présentant des symptômes de classe fonctionnelle III et IV selon la classification de lOMS, pour améliorer la capacité deffort (voir la rubrique 5.1).

Dialyse rénale

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est indiqué pour une utilisation en hémodialyse dans les cas durgence, lorsque lutilisation de lhéparine présente un risque élevé de provoquer ou dexacerber les saignements ou lorsque lhéparine est contre-indiquée pour une autre raison (voir la rubrique 5.1).

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Voie dadministration :

Perfusion continue par voie intraveineuse uniquement.

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement doit être uniquement initié et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension pulmonaire.

Recherche de dose à linitiation du traitement :

Le traitement sera initié dans une structure hospitalière disposant d'un équipement de réanimation adapté.

L'initiation du traitement nécessite une étape d'augmentation progressive de la dose, pouvant être réalisée par voie intraveineuse périphérique ou centrale, afin de déterminer le débit de perfusion au long cours.

La perfusion est débutée avec un débit de 2 nanogrammes/kg/min et augmentée par paliers de 2 nanogrammes/kg/min séparés par un intervalle minimum de 15 minutes, jusqu'à l'observation d'une réponse hémodynamique optimale et/ou l'apparition deffets pharmacologiques limitant l'augmentation de la dose.

Dans le cas où le débit initial de perfusion de 2 nanogrammes/kg/min nest pas toléré par le patient, une dose plus faible tolérée par le patient doit être identifiée pour débuter le traitement.

Perfusion continue au long cours :

La perfusion continue au long cours dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS doit se faire au moyen dun cathéter veineux central. Des perfusions par voie intraveineuse périphérique peuvent être temporairement utilisées jusqu'à la mise en place d'une voie d'abord centrale. Les perfusions au long cours seront débutées avec un débit inférieur de 4 nanogrammes/kg/min au débit de perfusion maximal toléré déterminé lors de la phase de recherche de dose à l'initiation du traitement. Dans le cas où le débit de perfusion maximal toléré est inférieur à 5 nanogrammes/kg/min, la perfusion au long cours doit être débutée à un débit correspondant à la moitié du débit maximal toléré.

Ajustements posologiques :

Les débits de perfusion au long cours seront modifiés en fonction de la persistance, la récidive ou l'aggravation des symptômes d'hypertension artérielle pulmonaire ou bien de la survenue d'effets indésirables liés à des doses trop élevées dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

En général, des augmentations de la dose utilisée à linitiation du traitement s'avèrent nécessaires au cours du temps. Les augmentations de dose doivent être envisagées si les symptômes d'hypertension artérielle pulmonaire persistent, ou réapparaissent après une amélioration. Le débit de perfusion doit alors être augmenté par paliers de 1 à 2 nanogrammes/kg/min, en respectant un intervalle de temps suffisant d'au moins 15 minutes pour permettre l'évaluation de la réponse clinique. Une fois le nouveau débit de perfusion ajusté, le patient devra être gardé en observation, avec surveillance pendant plusieurs heures de la pression artérielle en position debout et couchée et du rythme cardiaque afin de s'assurer de la bonne tolérance de la nouvelle dose.

Au cours de la perfusion au long cours, la survenue d'effets pharmacologiques dose-dépendants similaires à ceux observés lors de la phase de recherche de dose peut nécessiter une diminution du débit de perfusion, mais les effets indésirables peuvent parfois aussi se résorber sans ajustement posologique. La diminution du débit de perfusion doit se faire de façon progressive par paliers de 2 nanogrammes/kg/min en respectant un intervalle minimum de 15 minutes. Elle sera poursuivie jusqu'à disparition des effets indésirables qui limitent la dose. L'interruption brutale de la perfusion dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ou les diminutions brusques et importantes du débit de perfusion doivent absolument être évitées car elles entraînent un risque d'effet rebond dont l'évolution peut être fatale (voir rubrique 4.4). Sauf dans les situations menaçant le pronostic vital à court terme (ex : perte de connaissance, collapsus, etc), le débit de perfusion dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ne doit être ajusté que sous le contrôle d'un médecin.

Dialyse rénale

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est destiné à la perfusion continue uniquement, soit par voie intravasculaire ou dans lecircuit dalimentation en sang de l'appareil dedialyse.

Le schéma posologique de perfusion suivant sest avéré efficace chez l'adulte:

·Avant la dialyse : 4 nanogrammes/kg/min par voie intraveineuse pendant 15minutes.

·Pendant la dialyse : 4 nanogrammes/kg/min dans la ligne artérielle dudialyseur.

La perfusion doit être arrêtée à la fin de ladialyse.

La dose recommandée pour la dialyse rénale ne pourra être dépassée que si la pression artérielle dupatient est attentivementsurveillée.

Sujetsâgés

Aucune information spécifique concernant l'utilisation dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS chez les patients de plus de 65 ans dansle cadre d'une dialyse rénale ou en traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'est disponible.Une prudence particulière est recommandée chez les patients âgés, en raison de la fréquence plus élevéede dysfonctionnement hépatique, rénal (dans le cas de l'hypertension artérielle pulmonaire) ou cardiaque etde pathologies ou traitements médicamenteuxassociés.

Populationpédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'époprosténol chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas encore étéétablies.

Mode dadministration :

Préparation de la solution injectable dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS administrée par voie intraveineuse :

Les solutions reconstituées, préparées en temps réel, ne doivent pas être administrées au-delà d'unepériode de 12 heures lorsqu'elles sont maintenues à température ambiante (entre 15°C et 25°C). Elles doiventêtre conservées à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de lalumière.

La solution reconstituée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut être réfrigérée entre 2°C et 8°C sans dépasser une durée destockage de 40 heures, avant d'être utilisée à température ambiante. Dans ce cas, la solution ne doit pas êtreutilisée pendant plus de 8 heures lorsqu'elle est administrée à températureambiante.

La solution reconstituée doit être examinée avant ladministration. Elle ne doit pas être administrée en casde décoloration ou de présence departicules.

Pour des informations supplémentaires sur la reconstitution et la dilution du médicamentavant administration, voir la rubrique6.6.

L'époprosténol ne doit pas être administré par injection enbolus.

4.3. Contre-indications  

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est contre-indiqué chez les patients:

·ayant une hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés àla rubrique6.1.

·ayant une insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventriculegauche.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ne doit pas être utilisé en traitement au long cours chez les patients ayant présenté undème pulmonaire pendant la phase de recherche de dose à l'initiation dutraitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

En raison du pH élevé des solutions finales pour perfusion, il convient de rester vigilant afindéviter l'extravasation au cours de l'administration et le risque de lésions tissulairesconsécutives.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Les effets cardiovasculairessurvenant pendant la perfusion disparaissent dans les 30 minutes suivant l'arrêt del'administration.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est un puissant inhibiteur de l'agrégation plaquettaire ; par conséquent, un risque accrude complications hémorragiques doit être pris en compte, en particulier chez les patients ayant des facteursde risque associés de saignement (voir rubrique4.5).

La survenue d'une hypotension excessive pendant l'administration dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS nécessite une réduction dela dose ou l'arrêt de la perfusion. L'hypotension en cas de surdosage peut être importante et entraîner uneperte de connaissance (voir rubrique4.9).

La pression artérielle et le rythme cardiaque doivent être surveillés pendant l'administration dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

En fonction du rythme cardiaque initial du patient et de la concentration de la solutiond'époprosténol, l'administration dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut entraîner soit une augmentation soit une diminution de lafréquence cardiaque.

Les effets dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sur le rythme cardiaque peuvent être masqués par l'utilisation concomitantede médicaments ayant une activitécardiovasculaire.

La plus grande prudence est recommandée chez les patients ayant unecoronaropathie.

Des augmentations des taux sériques de glucose ont été apportées (voir rubrique4.8).

Hypertension artériellepulmonaire

L'apparition d'un dème pulmonaire pendant la phase d'augmentation de dose à l'initiation du traitement chez un patient présentant une hypertension pulmonaire, doit faire évoquer l'existence d'une maladie veino- occlusive pulmonaire sous-jacente. EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ne doit pas être utilisé en traitement au long cours chez les patients ayant présenté un dème pulmonaire pendant la phase d'initiation du traitement (voir rubrique 4.3).

Sauf dans les situations menaçant le pronostic vital à court terme, l'arrêt ou l'interruption brutale de la perfusion d'époprosténol doivent être évités. L'interruption brusque de la perfusion d'époprosténol peut entraîner un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire se traduisant par des sensations vertigineuses, une asthénie, une augmentation de la dyspnée, et dont lissue peut être fatale (voir rubrique 4.2).

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est administré en perfusion continue à l'aide d'un cathéter veineux central à demeure, par l'intermédiaire d'une pompe pour perfusion ambulatoire. Par conséquent, il convient de s'assurer que le patient a la capacité de réaliser la reconstitution stérile du médicament, son administration et l'entretien du cathéter veineux central, ce qui impose laccès à une assistance soutenue et continue afin de lui apporter l'éducation thérapeutique et l'aide nécessaire.

La préparation de la solution pour perfusion et lentretien du cathéter doivent être effectués dans lerespect des règles dasepsie assurant la stérilité. Toute interruption, aussi brève soit-elle, de ladministrationdEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut entraîner une détérioration symptomatique brutale. La décision d'entreprendre un traitementde lhypertension artérielle pulmonaire par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS doit prendre en compte la bonne compréhension dupatient quant à la probabilité élevée de devoir maintenir le traitement par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS pendant une longue période,voire plusieurs années ; laptitude du patient à accepter et prendre soin d'un cathéter intraveineux à demeureet dune pompe pour perfusion doit donc être soigneusementévaluée.

Dialyse rénale

L'effet hypotenseur dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut être exacerbé pendant la dialyse rénale par l'utilisation dun tampon àbase dacétate dans le bain dedialyse.

Au cours de la dialyse rénale avec EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS, il convient de s'assurer, que le débit cardiaque augmente plusque le minimum nécessaire de sorte que l'approvisionnement en oxygène des tissus périphériques ne soitpas diminué.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS nest pas un anticoagulant usuel. EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS a été utilisé avec succès à la place de l'héparine dansla dialyse rénale. Cependant, pour une faible proportion de dialyses, une coagulation sest produite dansle circuit de dialyse, nécessitant l'arrêt de celle-ci. LorsquEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est utilisé seul, des mesures telles quele temps de coagulation activé sur sang total peuvent ne pas êtrefiables.

Le solvant ne contient pas de conservateur ; par conséquent, un flacon ne doit être utilisé qu'une fois,puis jeté.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient au moins 30 mg de sodium par dose administrée. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LorsquEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est administré à des patients recevant des anticoagulants concomitants, une surveillance dela coagulation selon les modalités courantes estpréconisée.

Les effets vasodilatateurs dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peuvent être augmentés par lutilisation concomitantedautres vasodilatateurs etréciproquement.

Comme cela a été rapporté avec d'autres analogues des prostaglandines, l'époprosténol peutréduire l'efficacité thrombolytique de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) en augmentant laclairance hépatique dut-PA.

Lorsque les anti-inflammatoires non stéroïdiens ("AINS") ou d'autres médicaments ayant un effetsur l'agrégation plaquettaire sont utilisés de façon concomitante, EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut potentiellement augmenter lerisque desaignement.

Une élévation des concentrations de digoxine peut apparaître après linitiation d'un traitement par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS chez des patients traités par digoxine. Bien que pouvant n'être que transitoires, ces augmentations peuvent avoir un retentissement cliniquement significatif chez des patients plus sensibles à la toxicité de la digoxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données sur l'utilisation de l'époprosténol chez la femme enceinte sontlimitées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects surles fonctions de reproduction (voir rubrique5.3).

Compte tenu de l'absence d'alternative médicamenteuse, l'époprosténol peut être utilisé chez lesfemmes choisissant de poursuivre leur grossesse en dépit du risque d'aggravation possible de l'hypertensionartérielle pulmonaire pendant lagrossesse.

Allaitement

Lexcrétion de l'époprosténol ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Un risquepour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

Fertilité

Il n'a pas été conduit d'étude de l'effet de l'époprosténol sur la fertilité humaine. Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité chez les animaux traités (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'hypertension artérielle pulmonaire elle-même ainsi que ses traitements peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il ny a pas de données sur l'effet dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS utilisé dans le cadre d'une dialyse rénale sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont listés par classe organe et par fréquence. Les fréquences de survenue deseffets indésirables sont définies comme suit :

·très fréquent : ≥ 1/10 (≥ 10 %) ;

·fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 (≥ 1 %et < 10 %) ;

·peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100 (≥ 0,1 % et < 1 %) ;

·rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 (≥ 0,01 %et < 0,1 %) ;

·très rare : < 1/10 000 (< 0,01 %) ;

·fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la basedes donnéesdisponibles.

·

Infections etinfestations

Fréquent

Sepsis, septicémie (le plus souvent liés au système d'administration dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS)1

Troubles hématologiques et du systèmelymphatique

Fréquent

Diminution du taux de plaquettes, saignements divers (ex: pulmonaire, gastro-intestinal, épistaxis, intracrânien,post- opératoire,rétropéritonéal)

Troublesendocriniens

Trèsrare

Hyperthyroïdie

Troublespsychiatriques

Fréquent

Anxiété,nervosité

Trèsrare

Agitation

Troublesneurologiques

Trèsfréquent

Céphalées

Troublescardiaques

Fréquent

Tachycardie2,bradycardie3

Fréquence indéterminée

Insuffisance cardiaque à débit élevé

Troublesvasculaires

Trèsfréquent

Bouffées vasomotrices au niveau du visage (observées mêmechez des patientsanesthésiés)

Fréquent

Hypotension

Trèsrare

Pâleur

Troubles respiratoires, thoraciques etmédiastinaux

Fréquence indéterminée

dèmepulmonaire

Troublesgastro-intestinaux

Trèsfréquent

Nausées, vomissements,diarrhée

Fréquent

Colique abdominale, parfois rapportée en tant quegêne abdominale

Peufréquent

Sécheressebuccale

Troubles cutanés etsous-cutanés

Fréquent

Eruptioncutanée

Peufréquent

Sudation

Troubles musculo-squelettiques etsystémiques

Trèsfréquent

Douleur de lamâchoire

Fréquent

Arthralgie

Troubles généraux et anomalies au sited'administration

Trèsfréquent

Douleur (nonspécifiée)

Fréquent

Douleur au site d'injection*, douleurthoracique

Rare

Infectionlocale*

Trèsrare

Erythème au niveau du site de perfusion*, occlusion ducathéter intraveineux*, sensation de fatigue générale,oppression thoracique

Investigations

Fréquence indéterminée

Augmentation de laglycémie

* Associé au système d'administration dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS

1Des infections sur cathéter et dues à des micro-organismes qui ne sont pastoujours considérés comme pathogènes (incluant les microcoques) ont étérapportées.

2Des cas de tachycardie ont été rapportés en réponse à l'administration dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS àdes doses inférieures ou égales à 5 nanogrammes/kg/min.

3Des cas de bradycardie parfois accompagnée d'hypotension orthostatique,sont survenus chez des volontaires sains à des doses dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS supérieuresà 5 nanogrammes/kg/min. Une bradycardie associée à une chute importante dela pression artérielle systolique et diastolique a été observée suite àladministration intraveineuse d'une dose dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS équivalente à 30 nanogrammes/kg/min chezdes volontaires sainsconscients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

La principale manifestation d'un surdosage en époprosténol est unehypotension.

En général, les événements observés après un surdosage dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS consistent en une amplification deseffets pharmacologiques du médicament (ex : hypotension et complications delhypotension).

En cas de surdosage, réduire la dose ou arrêter la perfusion et instaurer des mesures appropriées si nécessaire ; par exemple, remplissage vasculaire et/ou ajustement du débit de la pompe.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques ; Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaireà l'exclusion de l'héparine, code ATC :B01AC09.

Mécanisme daction

L'époprosténol sodique, le sel monosodique de l'époprosténol, est une prostaglandine naturellementprésente dans l'organisme et produite au niveau de la paroi interne des vaisseaux sanguins (intima). L'époprosténolest l'inhibiteur le plus puissant de l'agrégation plaquettaire connu à ce jour. Il est également unvasodilatateur puissant.

L'activité de l'époprosténol s'exerce principalement par la stimulation de l'adénylate cyclase, qui conduità des augmentations de l'adénosine 3-5 monophosphate cyclique (AMPc) intracellulaire. Unestimulation séquentielle de l'adénylate cyclase, suivie de l'activation de la phosphodiestérase, a été observée auniveau des plaquettes, chez lhomme. Des niveaux élevés dAMPc régulent les concentrations intracellulairesde calcium en stimulant l'élimination du calcium ; l'agrégation plaquettaire est ainsi inhibée par la réductionde calcium intracytoplasmique, qui interfère ainsi sur la morphologie, l'agrégation et la sécrétionplaquettaire.

Effets pharmacodynamiques

Laperfusionde4nanogrammes/kg/minpendant30minutesn'apasentraînéd'effetsignificatifsurlerythme cardiaque ou sur la pression artérielle, mais des bouffées vasomotrices au niveau du visage peuventsurvenir à cesdoses.

Hypertension artériellepulmonaire

Des perfusions intraveineuses d'époprosténol d'une durée allant jusqu'à 15 minutes ont montrédes augmentations dose-dépendantes de l'index cardiaque (IC) et du volume déjection systolique, ainsi quedes diminutionsdose-dépendantesdelarésistancevasculairepulmonaire(RVP),delarésistancepulmonaire totaleetdelapressionartériellesystémiquemoyenne(PASm).Leseffetsdel'époprosténolsurlapression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) chez les patients atteints dHTAP se sont révélés variableset mineurs.

Leffet de perfusions continues au long cours d'époprosténol chez des patients atteints d'HTAPidiopathique ou familiale a été étudié dans deux études prospectives en ouvert, randomisées, d'une durée de 8et12 semaines (respectivement n = 25 et n = 81) comparant l'époprosténol associé à untraitement conventionnel et un traitement conventionnel seul. Le traitement conventionnel différait selon les patientset incluait certains ou l'ensemble des traitements suivants : anticoagulants pour la quasi-totalité despatients, vasodilatateurs oraux, diurétiques et digoxine chez la moitié voire les deux tiers des patients etune oxygénothérapie pour environ la moitié des patients. Tous les patients étaient en classe fonctionnelle IIIou IV (classification "New York Heart Association - NYHA"), à l'exception de 2 patients enclasse fonctionnelle II. Etant donné leur similitude, les résultats des deux études décrites ci-après ont étéregroupés. Les valeurs médianes à partir des résultats regroupés sur les tests de marche de 6 minutes effectuésà l'inclusion dans les groupes "traitement conventionnel" et "époprosténol plus traitementconventionnel" étaient respectivement de 266 mètres et 301mètres.

Des améliorations par rapport aux valeurs d'inclusion de l'index cardiaque (0,33 vs. -0,12 l/min/m2),du volume déjection systolique (6,01 vs. -1,32 ml/battement), de la saturation en oxygène au niveauartériel (1,62 vs. -0,85 %), de la pression artérielle pulmonaire moyenne (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), de la pressiondans l'oreillette droite moyenne (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), de la résistance pulmonaire totale (-4,52 vs. 1,41unités Wood), de la résistance vasculaire pulmonaire (-3,60 vs. 1,27 unités Wood), et de la résistancevasculaire systémique (-4,31 vs. 0,18 unités Wood) se sont révélées statistiquement différentes entre les patientsayant reçu de l'époprosténol au long cours et ceux n'en ayant pas reçu. La pression artérielle systémiquemoyenne ne s'est pas révélée significativement différente entre les deux groupes (-4,33 vs. -3,05 mm Hg).Ces améliorations hémodynamiques semblent avoir persisté lorsque l'époprosténol était administré pendantau moins 36 mois dans une étude non randomisée enouvert.

Une amélioration statistiquement significative a été observée dans la capacité à l'effort (p = 0,001),mesurée par un test de marche de 6 minutes chez des patients recevant une perfusion continued'époprosténol intraveineux associée un traitement conventionnel (n = 52) pendant 8 ou 12 semaines comparativementà ceux recevant le traitement conventionnel seul (n = 54) (l'analyse combinée à la semaine 8 et à la semaine12 a montré des variations par rapport aux valeurs à l'inclusion médiane : 49 vs. -4 mètres ; moyenne : 55vs -4 mètres). Des améliorations sont apparues dès la première semaine de traitement. A la fin de la périodede traitement dans l'étude de 12 semaines, la survie était améliorée chez les patients en classefonctionnelle NYHA III et IV. Huit des 40 patients (20 %) ayant reçu le traitement conventionnel seul sont décédés,alors qu'aucun décès n'a été observé chez les 41 patients recevant l'époprosténol (p =0,003).

Des perfusions continues au long cours d'époprosténol chez des patients atteints d'une HTAP associée àune sclérodermie ont été étudiées dans une étude prospective en ouvert, randomisée, d'une durée de 12semaines, comparant l'époprosténol associé à un traitement conventionnel (n = 56) versus un traitementconventionnel seul (n = 55). Tous les patients étaient en classe fonctionnelle NYHA III ou IV, à l'exception de 5 patientsen classe fonctionnelle II. Le traitement conventionnel différait selon les patients et incluait certainsou l'ensemble des traitements suivants : anticoagulants pour la quasi-totalité des patients, oxygénothérapieet diurétiques pour deux tiers des patients, vasodilatateurs oraux pour 40 % des patients, et digoxine pourun tiers des patients. Le critère principal d'efficacité de l'étude était une amélioration du test de marchede 6 minutes. La valeur médiane à l'inclusion pour le groupe "traitement conventionnel" et legroupe "époprosténol plus traitement conventionnel" étaient respectivement de 240 mètres et 270 mètres.Après 12 semaines de traitement, une augmentation statistiquement significative de lindex cardiaque, ainsi quedes diminutions statistiquement significatives de la PAPm, PADm (pression moyenne de l'oreillettedroite), RVP, and PASm ont été observées chez les patients ayant reçu de lépoprosténol au longcours comparativement à ceux n'en ayant pasreçu.

Sur 12 semaines, une différence statistiquement significative (p < 0,001) dans les valeurs de test demarche de 6 minutes par rapport à linclusion a été observée dans le groupe "époprosténol plustraitement conventionnel", comparativement au groupe "traitement conventionnel seul" (médiane : 63,5vs. -36,0 mètres ; moyenne : 42,9 vs. -40,7mètres).

Des améliorations ont été observées chez certains patients à la fin de la première semaine de traitement.Les augmentations de la capacité à l'effort ont été accompagnées d'améliorations statistiquement significativesde la dyspnée, selon lindice de dyspnée de Borg. A la semaine 12, la classe fonctionnelle NYHAétait améliorée chez 21 des 51 patients (41 %) traités par l'époprosténol alors qu'aucune amélioration n'aété observée chez les 48 patients recevant le traitement conventionnel seul. Toutefois, dans les deux groupesde traitement, la classe fonctionnelle n'a pas subi de modification pour un nombre plus élevé depatients (28/51 [55 %] avec l'époprosténol et 35/48 [73 %] avec le traitement conventionnel seul) ; unedégradation de la classe fonctionnelle a été observée chez 2/51 (4 %) patients traités par époprosténol et 13/48 (27%) patients sous traitement conventionnelseul.

Aucune différence statistique n'a été observée en termes de survie sur la période de 12 semaines chezles patients atteints dHTAP associée à une sclérodermie et traités par époprosténol, comparativement àceux sous traitement conventionnel seul. A la fin de la période de traitement, le nombre de décès rapportés étaitde 4 sur 56 (7 %) pour les patients traités par époprosténol, versus 5 sur 55 (9 %) pour les patientssous traitement conventionnelseul.

Dialyse rénale

Les effets de l'époprosténol sur l'agrégation plaquettaire sont dose-dépendants lorsqu'il est administré entre 2 et 16 nanogrammes/kg/min par voie intraveineuse. Une inhibition significative de l'agrégationplaquettaire induite par l'adénosine diphosphate est observée à des doses égales ou supérieures à 4nanogrammes/kg/min.

Il a été montré que les effets sur les plaquettes disparaissent dans les 2 heures suivant l'arrêt de laperfusion d'époprosténol, et que les modifications hémodynamiques reviennent à leur niveau initial dans les 10minutes suivant larrêt d'une perfusion d'époprosténol de 60 minutes à une dose comprise entre 1et 16nanogrammes/kg/min.

Des doses circulantes plus élevées d'époprosténol (20 nanogrammes/kg/min) dispersent lesagrégats circulants de plaquettes et augmentent jusqu'à deux fois le temps de saignementcutané.

L'époprosténol potentialise l'activité anticoagulante de l'héparine d'environ 50 %, réduisantpotentiellement la libération du facteur neutralisant del'héparine.

Six études contrôlées versus héparine et cinq études dans un contexte d'urgence ont exploré, enutilisant plusieurs techniques, la place de l'époprosténol dans la prise en charge générale de la dialyse rénale.Les principaux critères d'efficacité incluaient lépuration de lurée sanguine et de la créatinine, ainsique lélimination du fluide (ultrafiltration) pendant la dialyse, et la coagulation dans le circuitextra-corporel.

Au cours des principales études contrôlées et des études dans un contexte d'urgence, des cas decoagulation majeure (dialyse définitivement arrêtée ou nécessitant un remplacement de rein artificiel) sont survenusdans approximativement 9 % (n = 56) de toutes les dialyses avec époprosténol et dans moins de 1 % (n = 1)des dialyses avec héparine. La plupart des dialyses avec époprosténol (67 %) nécessitant le remplacement durein artificiel ont été menées à terme par la suite sous époprosténol, sans coagulation. Toutefois, 9 dialyses sur27 sous époprosténol ont échoué malgré de multiplestentatives.

Indépendamment des difficultés techniques, survenant rarement avec l'un ou l'autre traitement,aucune coagulation majeure limitant la dialyse ne s'est produite dans 93 % de toutes les dialyses aveclépoprosténol et dans 99 % de toutes les dialyses aveclhéparine.

Des coagulations mineures (suffisantes pour nécessiter une intervention, mais n'imposant ni l'arrêtpermanent de la dialyse ni le changement du rein artificiel) ont été rapportées plus fréquemment au cours desdialyses avec lépoprosténol quavec les dialyses avec lhéparine. Aucune coagulation mineure n'a été rapportéedans le groupe des dialyses utilisant l'héparine versus 5 % (n = 32) dans le groupe des dialysesutilisant l'époprosténol.

Une coagulation visible (ne nécessitant pas dintervention) a été rapportée dans 31 % des dialysessousépoprosténol et dans 5 % des dialyses soushéparine.

Afin d'établir que les patients dialysés rénaux à risque accru d'hémorragie saignent moins fréquemmentavec l'époprosténol qu'avec l'héparine, 2 études majeures prospectives et contrôlées ont été réalisées.Chaque patient a été randomisé afin de bénéficier d'une séquence de dialyses sous héparine ou époprosténol, àsavoir jusqu'à 6 dialyses par sujet dans une étude, et jusqu'à 3 dialyses par sujet dans l'autreétude.

Le risque de saignement a été défini comme suit:

·Risque très élevé - présence de saignement actif au moment où la dialyse estinitiée.

·Risque élevé sujet ayant eu, dans les 3 jours précédant la dialyse, un saignement actif serésorbant pendant la phase de pré-dialyse ou patient ayant eu une plaie chirurgicale ou traumatique dansles 3 jours précédant ladialyse.

Douze patients à risque très élevé d'hémorragie ont reçu 35 dialyses avec lépoprosténol et 11 patientsont reçu 28 dialyses avec lhéparine au cours d'études contrôlées. Seize patients ont reçu 24 dialysesavec lépoprosténol dans des étudesd'urgence.

Dans des études contrôlées, lorsque toutes les dialyses ont été combinées pour chaque traitement(héparine ou époprosténol), des saignements ont été observés chez un plus grand nombre de patients dans legroupe héparine que dans le groupe époprosténol, le jour précédant la dialyse (n = 13/17 vs. 8/23), le jour dela dialyse (n = 25/28 vs. 16/35) et le jour suivant la dialyse (n = 16/24 vs.5/24).

Chez les patients pour lesquels les saignements ont perduré, lévolution de la sévérité des saignements aété évaluée. La sévérité des saignements chez ces patients s'est révélée plus fréquemment amélioréeavec l'époprosténol, le jour précédant la dialyse et le jour de la dialyse (pré-dialyse : n = 4/8 ; dialyse : n =6/16), qu'avec l'héparine (pré-dialyse : n = 4/13 ; dialyse : n =4/25).

Toutefois, le contraire a été observé au cours des jours suivant la dialyse avec l'époprosténol (n =1/5) comparativement à l'héparine (n = 8/16). Une aggravation de la sévérité des saignements a étéobservée pendant seulement un jour de dialyse avec l'époprosténol (n = 1/16) versus 5 jours de dialyse (n = 5/25)et 2 jours de pré-dialyse (n = 2/13) avecl'héparine.

Les patients chez lesquels aucun saignement n'a clairement pu être mis en évidence juste avant leurpremière dialyse dans l'étude, mais qui ont saigné dans les 3 jours auparavant ont été classés à hautrisque dhémorragie. Dix-neuf patients ont reçu 51 dialyses avec lhéparine et 19 patients ont reçu 44 dialysesavec lépoprosténol au cours d'étudescontrôlées.

Lorsque toutes les dialyses ont été combinées, une légère majorité de patients ont saigné pendant lapériode de pré-dialyse (n = 12/25 vs. 8/32), pendant la dialyse (23/44 vs. 15/51) et après la dialyse (8/34 vs.5/44) comparativement aux patients du groupe héparine pendant les mêmespériodes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Du fait de son instabilité chimique, de son effet important et de sa courte demi-vie, il n'a pas été identifié de méthode assez précise pour mesurer la quantité d'époprosténol dans les liquides biologiques.

L'époprosténol administré par voie intraveineuse est rapidement distribué du sang aux tissus.

A une température et un pH physiologiques normaux, l'époprosténol se dégrade spontanément en 6-oxo- prostaglandine F1 alpha, mais il subit également une dégradation enzymatique en d'autres produits.

Après administration d'époprosténol radiomarqué chez l'homme, au moins 16 métabolites ont été retrouvés, dont 10 ont été identifiés structurellement.

A la différence de beaucoup d'autres prostaglandines, l'époprosténol n'est pas métabolisé au niveau de la circulation pulmonaire.

La demi-vie de dégradation spontanée en 6-oxo-protaglandine F1 alpha chez l'homme ne devrait pas excéder 6 minutes, et est probablement de lordre de 2 à 3 minutes, d'après les estimations faites à partir des résultats in vitro des taux de dégradation de l'époprosténol sur sang humain total.

Suite à l'administration d'époprosténol radiomarqué chez l'homme, le taux de radioactivité retrouvé dans les urines et les fèces était respectivement de 82 % et 4 %

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, nont pas révélé de risque particulier pour lhomme.

Aucune étude animale au long cours na été effectuée pour déterminer le potentiel carcinogène de l'époprosténol.

Évaluation du risque environnemental

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre pour solution pour perfusion

Mannitol

Glycine

Chlorure desodium

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement dupH)

Solvant pour usage parentéral

Glycine

Chlorure desodium

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement dupH)

Eau pour préparationsinjectables

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés àla rubrique4.2.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24h à 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler les solutions reconstituées d'EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

Jeter toute solution reconstituée préalablement congelée.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de poudre : Poudre en flacon (verre de type I).

Falcon de solvant : 50 ml de solvant en flacon (verre de type I).

Filtre.

Les conditionnements suivants sont disponibles :

·Un flacon de 0,5 mg de poudre et un flacon de solvant et un filtre.

·Un flacon de 0,5 mg de poudre et deux flacons de solvant et un filtre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Taille des conditionnements:

Hypertension artériellepulmonaire

Les quatre conditionnements suivants sont disponibles pour une utilisation dans le traitementde lhypertension artérielle pulmonaire:

Un flacon de 0,5 mg de poudre et un ou deux flacon(s) de solvant et unfiltre.

Un flacon de 1,5 mg de poudre et un ou deux flacon(s) de solvant et un filtre.

Dialyse rénale

Seul le conditionnement de 0,5 mg est adapté à une utilisation en dialyse rénale.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La stabilité de la solution dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS dépend du pH. Seul le solvant fourni doit être utilisé pour reconstituerla solution avec la poudre lyophilisée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS et seules les solutions pour perfusion recommandéesdoivent être utilisées dans les proportions indiquées pour toute dilution supplémentaire afin de maintenir lepH requis.

Reconstitution, dilution et calcul du débit de perfusion:

La préparation de la perfusion et le calcul du débit de perfusion requièrent une attentionparticulière.

Respecter les instructions figurantci-dessous.

La reconstitution et la dilution dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS doivent être effectuées dans des conditions d'asepsie stricteassurant la stérilité, immédiatement avant l'utilisation clinique de lasolution.

Dialyse rénale

Le conditionnement adapté à une utilisation en dialyse rénale contient 0,5 mg de poudre lyophilisée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS et 50 ml de solvant.

Reconstitution de la solution

1.Utiliser uniquement le solvant fourni pour lareconstitution.

2.Prélever environ 10 ml du solvant dans une seringue stérile et l'injecter dans le flaconcontenant 0,5 mg de poudre lyophilisée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS puis agiter doucement jusqu'à dissolution de lapoudre.

3.Prélever la solution dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ainsi obtenue avec la seringue et la réinjecter dans le volume desolvant restant ; bienmélanger.

Cette solution correspond à la solution dite "solution concentrée" et contient 10 000 nanogrammes/mldEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS. Seule cette solution concentrée peut être utilisée pour une dilution avantutilisation.

Lorsque 0,5 mg de poudre pour perfusion intraveineuse dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est reconstitué avec 50 ml de solvant,la solution injectable finale a un pH d'environ 10,5 et contient environ 30 mg d'ionssodium.

Dilution

La solution concentrée doit être diluée avant utilisation. Elle peut être diluée avec une solution de chlorurede sodium à 0,9 % m/v, à condition de ne pas excéder un ratio de 6 volumes de solution de chlorure desodium 0,9 % m/v pour 1 volume de solution concentrée, par exemple 50 ml de solution concentrée diluée avecun maximum de 300 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 %m/v.

Les autres solvants communément utilisés pour la voie intraveineuse ne sont pas adaptés pour diluerla solution concentrée car ils ne permettent pas datteindre le pH requis. Les solutions dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sontmoins stables avec un pHfaible.

Pour diluer la solution concentrée, la prélever avec une seringue de gros volume puis fixer le filtre fournisur laseringue.

Transférer la solution concentrée directement dans la solution de perfusion choisie en exerçant unepression ferme sans être excessive ; le temps nécessaire à la filtration des 50 ml de solution concentrée est engénéral de 70 secondes. Bienmélanger.

Le filtre ne doit être utilisé qu'une seule fois, puis jeté aprèsusage.

Lorsqu'elle est reconstituée et diluée comme indiqué ci-dessus, la solution pour perfusion dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS a unpH d'environ 10 et conserve 90 % de son efficacité initiale pendant environ 12 heures à25°C.

Calcul du débit de perfusion

Le débit de perfusion peut être calculé au moyen de la formule suivante:

Débit deperfusion (ml/min)

dose (nanogrammes/kg/min) x poids corporel(kg)

concentration de la solution(nanogrammes/ml)

Débit de perfusion (ml/h) = Débit de perfusion (ml/min) x60

Formules de débit de perfusion -exemples

Utilisé en dialyse rénale, EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut être administré sous forme de solution concentrée (a) ou sousforme diluée(b).

a)Utilisation de la solution concentrée, c'est-à-dire 10 000 nanogrammes/ml dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS:

Dose (nanogrammes

/kg/min)

Poids corporel(kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0,18

0,24

0,30

0,36

0,42

0,48

0,54

0,60

2

0,36

0,48

0,60

0,72

0,84

0,96

1,08

1,20

3

0,54

0,72

0,90

1,08

1,26

1,44

1,62

1,80

4

0,72

0,96

1,20

1,44

1,68

1,92

2,16

2,40

5

0,90

1,20

1,50

1,80

2,10

2,40

2,70

3,00

Débits de perfusion enml/h

b)Dilué : Une dilution communément utilisée est :

10 ml de solution concentrée + 40 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 %m/v.

Concentration obtenue = 2 000 nanogrammes/ml de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS:

Dose(nanogrammes

/kg/min)

Poids corporel(kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0,90

1,20

1,50

1,80

2,10

2,40

2,70

3,00

2

1,80

2,40

3,00

3,60

4,20

4,80

5,40

6,00

3

2,70

3,60

4,50

5,40

6,30

7,20

8,10

9,00

4

3,60

4,80

6,00

7,20

8,40

9,60

10,80

12,00

5

4,50

6,00

7,50

9,00

10,50

12,00

13,50

15,00

Débits de perfusion enml/h

Dans le cas où une pompe pouvant délivrer de petits volumes constants de perfusion est utilisée, desaliquots de solution concentrée peuvent être dilués dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %m/v.

Hypertension artérielle pulmonaire

Les quatre conditionnements suivants sont disponibles pour une utilisation dans le traitementde l'hypertension artérielle pulmonaire:

·Un flacon contenant 0,5 mg dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sous forme de poudre lyophilisée et stérile, fourni avec unou deux flacon(s) de solvant de 50 ml et unfiltre.

·Un flacon contenant 1,5 mg dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sous forme de poudre lyophilisée et stérile fourni avec un ou deux flacons de solvants de 50 ml et un filtre.

Dans un premier temps, un conditionnement contenant du solvant pour usage parentéral doit êtreutilisé. Dans le cas d'un traitement au long cours par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS, la concentration finale de la solution peutêtre augmentée par l'ajout d'un flacon supplémentaire de 0,5 mg ou 1,5 mg de poudre lyophilisée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS. Seuls des flacons d'une quantité identique à ceux inclus dans le conditionnement d'initiation dutraitement peuvent être utilisés pour augmenter la concentration finale de lasolution.

Reconstitution de la solution :

La reconstitution doit être effectuée conformément aux instructions détaillées pour la dialyse rénale.

Lorsquun conditionnement contenant 1,5 mg dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est reconstitué avec 50 ml de solvant, la concentration obtenue est de 30 000 nanogrammes/ml.

Dilution:

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut être utilisé soit sous forme de solution concentrée soit sous forme diluée dans le traitementde l'hypertension artérielle pulmonaire. Seul le solvant fourni peut être utilisé pour une dilution de lasolution reconstituée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

Une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ne doit pas être utilisée lorsquEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est utilisé dansle traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ne doit pas être administré avec d'autressolutions ou d'autres médicaments à usage parentéral lorsqu'il est utilisé dans lhypertension artériellepulmonaire.

Pour diluer la solution concentrée, la prélever avec une seringue de gros volume puis fixer le filtrestérile fourni sur laseringue.

Transférer la solution concentrée directement dans le solvant en exerçant une pression ferme sansêtre excessive ; le temps nécessaire à la filtration des 50 ml de solution concentrée est en général de 70secondes. Bienmélanger.

Le filtre ne doit être utilisé qu'une seule fois, puis jeté aprèsusage.

Les concentrations communément utilisées dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire sontles suivantes:

·5 000 nanogrammes/ml Un flacon contenant 0,5 mg dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS reconstitué et dilué pour unvolume total de 100 ml dans lesolvant.

·10 000 nanogrammes/ml Deux flacons contenant 0,5 mg dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS reconstitués et dilués pourun volume total de 100 ml dans lesolvant.

·15 000 nanogrammes 1,5 mg dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS reconstitué et dilué pour un volume total de 100 ml dans le solvant.

Calcul du débit de perfusion:

Le débit de perfusion peut être calculé au moyen de la formule suivante:

Débit deperfusion (ml/min)

dose (nanogrammes/kg/min) x Poids corporel(kg)

concentration de la solution(nanogrammes/ml)

Débit de perfusion (ml/h) = Débit de perfusion (ml/min) x60

Des exemples de concentrations communément utilisées dans l'hypertension artérielle pulmonaire sont décritsci- dessous.

Débits de perfusion pour une concentration de 5 000nanogrammes/ml :

Exemple de dosage en utilisant une concentration de 5 000nanogrammes/ml

Dose(nanogrammes/kg/min)

Poids corporel(kg)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2

1,0

1,2

1,4

1,7

1,9

2,2

2,4

4

1,0

1,4

1,9

2,4

2,9

3,4

3,8

4,3

4,8

6

1,4

2,2

2,9

3,6

4,3

5,0

5,8

6,5

7,2

8

1,0

1,9

2,9

3,8

4,8

5,8

6,7

7,7

8,6

9,6

10

1,2

2,4

3,6

4,8

6,0

7,2

8,4

9,6

10,8

12,0

12

1,4

2,9

4,3

5,8

7,2

8,6

10,1

11,5

13,0

14,4

14

1,7

3,4

5,0

6,7

8,4

10,1

11,8

13,4

15,1

16,8

16

1,9

3,8

5,8

7,7

9,6

11,5

13,4

15,4

17,3

19,2

Débits de perfusion enml/h

Débits de perfusion pour une concentration de 15 000nanogrammes/ml

Exemple de dosage en utilisant une concentration de 15 000nanogrammes/ml

Dose(nanogrammes/kg/min)

Poids corporel(kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

4

1,0

1,1

1,3

1,4

1,6

6

1,0

1,2

1,4

1,7

1,9

2,2

2,4

8

1,0

1,3

1,6

1,9

2,2

2,6

2,9

3,2

10

1,2

1,6

2,0

2,4

2,8

3,2

3,6

4,0

12

1,4

1,9

2,4

2,9

3,4

3,8

4,3

4,8

14

1,7

2,2

2,8

3,4

3,9

4,5

5,0

5,6

16

1,9

2,6

3,2

3,8

4,5

5,1

5,8

6,4

Débits de perfusion enml/h

Des débits de perfusion plus élevés et par conséquent des solutions plus concentrées peuvent êtrenécessaires lors d'une administration dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS au longcours.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

INTSEL CHIMOS

1 rue Royale

162 bureaux de la colline

92210 saint cloud

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 577 922 9 9 : poudre en flacon (verre) + 1 flacon (verre) de 50 ml de solvant + filtre

·34009 577 923 5 0 : poudre en flacon (verre) + 2 flacons (verre) de 50 ml de solvant + filtre

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

Date de première autorisation :28 juillet 2010.

<Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.


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source: ANSM - Mis à jour le : 09/04/2018

Dénomination du médicament

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable

Epoprosténol

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou à votre pharmacien ou votre infimier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?

3. Comment prendre EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques ; Inhibiteurs de l'agrégation plaquettaireà l'exclusion de l'héparine, code ATC :B01AC09.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS contient la substance active appelée époprosténol, qui appartient à une classe de médicamentsappelés prostaglandines, qui réduit la coagulation du sang et élargit le diamètre des vaisseauxsanguins.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est utilisé pour traiter une maladie des poumons appelée "hypertension artérielle pulmonaire", quise caractérise par une pression élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons. EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS élargit le diamètredes vaisseaux sanguins afin d'abaisser la pression sanguine dans lespoumons.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est utilisé pour empêcher le sang de coaguler pendant la dialyse rénale lorsque l'héparine ne peutpas êtreutilisée.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?  Retour en haut de la page

Ne prenez jamais EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable :

·si vous êtes allergique à EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ou à l'un des autres composants contenus dans cemédicament (mentionnés à la rubrique6).

·si vous avez une insuffisancecardiaque.

·si du liquide commence à s'accumuler dans vos poumons, entraînant un essoufflement, aprèsavoir débuté cetraitement.

Si vous pensez être concerné par l'un de ces cas, ne prenez pas EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS tant que vous n'aurez pas vérifiécela avec votremédecin.

Avertissements et précautions

Votre médecin devra savoir, avant que vous ne commenciez votre traitement par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS :

·si vous avez un quelconque problème de saignement.

Lésion cutanée au sited'injection

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est injecté dans une veine. Il est important que le médicament ne sécoule pas hors de la veine versles tissus autour du point d'injection, car cela pourrait endommager la peau entraînant les symptômes suivants:

·sensibilité cutanée accrue

·sensation de brûlure

·picotements

·gonflement

·rougeur.

Ceci peut être suivi par la formation de cloques et une desquamation de la peau. Il est important debien vérifier la zone d'injection pendant toute la durée de votre traitement parEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

Contactez immédiatement l'hôpital pour avis si la zone autour du site d'injection devientsensible, douloureuse ou gonflée ou si vous remarquez la formation dune cloque ou unedesquamation.

Effet de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sur la pression sanguine et le rythmecardiaque

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut accélérer ou ralentir les battements de votre cur. Votre pression sanguine (tensionartérielle) peut également devenir trop basse. Votre rythme cardiaque et votre pression sanguine (tensionartérielle) seront contrôlées pendant toute la durée de votre traitement par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS. Les symptômes d'unepression sanguine basse (hypotension) incluent des sensations vertigineuses etévanouissements.

Informez votre médecin si vous présentez ces symptômes. Votre dose pourra être réduite ou votreperfusion arrêtée.

Autres médicaments etEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre toutautre médicament, même s'il s'agit de médicament obtenu sansordonnance.

Certains médicaments peuvent modifier le mode d'action de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ou favoriser la survenued'effets indésirables. EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut également modifier l'action d'autres médicaments sils sont pris au mêmemoment. Ceux-ci incluent:

·les médicaments utilisés pour traiter une pression sanguineélevée

·les médicaments utilisés pour éviter la formation de caillotssanguins

·les médicaments utilisés pour dissoudre les caillotssanguins

·les médicaments utilisés dans le traitement de linflammation ou de la douleur (également appelésanti- inflammatoires non stéroïdiens ou"AINS")

·la digoxine (utilisée dans le traitement des maladies ducoeur).

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un de cesmédicaments.

Grossesse etallaitement

Si vous êtes enceinte ou allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez de l'être,demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament car vos symptômespourraient s'aggraver pendant lagrossesse.

Le passage ou non des composants de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS dans le lait maternel n'est pas connu. Vous devezarrêter d'allaiter votre enfant pendant votre traitement parEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

Conduite de véhicules et utilisation demachines

Votre traitement peut affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

Ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines à moins que vous ne voussentiez parfaitementbien.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS contient dusodium.

3. COMMENT PRENDRE EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?  Retour en haut de la page

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou devotre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas dedoute.

Votre médecin décidera de la quantité de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS dont vous avez besoin. La quantité qui vous estadministrée dépend de votre poids corporel et de votre type de maladie. Votre dose peut être augmentée oudiminuée selon lévolution de vos symptômes soustraitement.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est administré par perfusion lente continue dans uneveine.

Hypertension artériellepulmonaire

Le traitement devra être débuté à l'hôpital sous surveillance médicale afin de déterminer la dosede médicament qui vousconvient.

Le traitement sera débuté par une perfusion de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS. La dose sera augmentée progressivement jusqu'àce que vos symptômes s'atténuent et tant que vous tolérez les effets indésirables qui peuvent survenir. Unefois déterminée la dose qui vous convient, un cathéter permanent (tubulure) sera fixé dans l'une de vos veines.Le traitement sera ensuite administré par l'intermédiaire d'une pompe pourperfusion.

Dialyserénale

Une perfusion de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS vous sera administrée pendant la durée de votredialyse.

Utilisation de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS à domicile (uniquement pour le traitement de l'hypertensionartérielle pulmonaire)

Votre médecin ou votre infirmier(ère) vous montrera comment préparer et utiliser EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS pour quevous puissiez l'administrer vous-même à votre domicile. Ils vous indiqueront également comment arrêterle traitement si nécessaire. L'arrêt de la perfusion de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS doit être progressif. Il est très important quevous suiviez attentivement toutes leursinstructions.

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS se présente sous forme de poudre dans un flacon de verre. Avant utilisation, la poudre doitêtre dissoute dans le liquide fourni pour cet usage. Le liquide ne contient pas de conservateur. Tout liquiderestant doit êtrejeté.

Soins à apporter à la tubulure deperfusion

Si une tubulure de perfusion a été fixée dans l'une de vos veines, il est très important de garder cettezone propre, sinon vous pourriez développer une infection. Votre médecin ou votre infirmier(ère) vousmontrera comment nettoyer votre "tubulure" ainsi que la zone aux alentours. Il est très important que voussuiviez attentivement toutes leursinstructions.

Si vous avez pris plus de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS que vous n'auriezdû

Demander un avis médical de toute urgence si vous pensez que vous avez utilisé trop de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ouqu'une quantité trop importante vous a été administrée. Les symptômes du surdosage peuvent inclure maux detête, nausées, vomissements, rythme cardiaque rapide, chaleur ou picotements, ou impression de pertede connaissance imminente (sensation dévanouissement/sensationsvertigineuses).

Si vous oubliez de prendreEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié deprendre.

Si vous arrêtez de prendreEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS

L'arrêt du traitement par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS doit être progressif. Un arrêt trop rapide de la perfusion de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOSpeut entraîner des effets indésirables graves, comprenant des sensations vertigineuses, une sensation defaiblesse ou des difficultés respiratoires. Si vous rencontrez des problèmes avec la pompe pour perfusion oula tubulure dinjection tels qu'un arrêt ou un dysfonctionnement empêchant le traitement avec EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS,contactez immédiatement votre médecin, votre infirmier(ère) oul'hôpital.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations àvotre médecin, à votre pharmacien ou à votreinfirmier(ère).

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils nesurviennent pas systématiquement chez tout lemonde.

Si vous ressentez l'un des signes suivants, informez-en immédiatement votre médecin ou votreinfirmier(ère) car ils peuvent indiquer une infection du sang ou une pression sanguine basse ou un saignement grave:

·Vous avez la sensation que votre coeur bat plus vite ou vous ressentez une douleur au niveau dela poitrine ou êtesessoufflé.

·Vous avez des sensations vertigineuses ou avez l'impression que vous allez vous évanouir,plus particulièrement en positiondebout.

·Vous avez de la fièvre ou des frissons.

·Vous saignez plus souvent ou pluslongtemps.

Informez votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier(ère) si vous ressentez tout autreeffet indésirable, y compris ceux qui ne seraient pas mentionnés dans cettenotice.

Effets indésirables trèsfréquents

Ceux-ci peuvent concerner plus d'une personne sur 10:

·maux detête

·douleur de lamâchoire

·douleur

·vomissements

·nausées

·diarrhée

·rougeur du visage(flush)

Effets indésirablesfréquents

Ceux-ci peuvent concerner jusqu'à une personne sur 10:

·infection du sang(septicémie)

·augmentation du rythmecardiaque

·rythme cardiaquelent

·pression sanguinebasse

·saignements à des endroits variés et formation decchymoses (bleus) plus facilement que dhabitude,par exemple saignement de nez ou desgencives

·gêne ou douleurabdominale

·douleur au niveau de lapoitrine

·douleurarticulaire

·anxiété ounervosité

·éruptioncutanée

·douleur au sited'injection

Effets indésirables fréquents pouvant être révélés par une analyse desang

·diminution du nombre de plaquettes dans le sang (cellules favorisant la coagulationsanguine)

Effets indésirables peufréquents

Ceux-ci peuvent concerner jusqu'à une personne sur 100:

·transpiration

·bouche sèche

Effets indésirablesrares

Ceux-ci peuvent concerner jusqu'à une personne sur 1 000:

·infection au sited'injection

Effets indésirables trèsrares

Ceux-ci peuvent concerner jusqu'à une personne sur 10 000:

·sensation d'oppression dans la poitrine

·sensation de fatigue ou defaiblesse

·sensation d'agitation

·pâleur de lapeau

·rougeur au sited'injection

·hyperactivité de la glandethyroïde

·blocage ducathéter

Autres effetsindésirables

Le nombre de personnes concernées estindéterminé.

·accumulation de liquide dans les poumons (dèmepulmonaire)

·augmentation du taux de sucre (glucose) dans lesang

·pompage cardiaque excessif de sang entraînant essoufflement, fatigue, dèmes des jambes et de labdomen en raison dune accumulation de liquide, toux persistante

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable après la date de péremption mentionnée sur létiquette du flacon ou la boîte.

À conserver à une température ne dépassant pas + 25°C, à labri de lhumidité et de la lumière.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24h à 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Ne pas congeler les solutions reconstituées dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS à 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable.

Jeter toute solution préalablement congelée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable  Retour en haut de la page

La substance active est :

Epoprosténol sodique....0,531 mg

Quantité correspondant à époprosténol.. 0,500 mg

Pour un flacon.

Les autres composants sont :

·Flacon de poudre : glycine, chlorure de sodium, mannitol, hydroxyde de sodium.

·Flacon de solvant : glycine, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS 0,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de poudre et solvant pour solution injectable

·Boîte de 1 flacon de poudre + 1 flacon de 50 ml de solvant + filtre.

Ou

·Boîte de 1 flacon de poudre + 2 flacons de 50 ml de solvant + filtre.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

INTSEL CHIMOS

1, rue royale

162 BUREAUX DE LA COLLINE

92210 saint-cloud

France

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

INTSEL CHIMOS

1, rue royale

162 BUREAUX DE LA COLLINE

92210 saint-cloud

France

Fabricant  Retour en haut de la page

KARMED HANDELSGESMBH

ARSENAL OBJEKT 3 - TOP 15

1030 WIEN

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {mois AAAA}.>

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.

Dialyse rénale

Un seul conditionnement est adapté à une utilisation en dialyse rénale:

·Un flacon contenant 0,5 mg de poudre et un flacon desolvant

Reconstitution de la solution:

1.Utiliser uniquement le solvant fourni pour lareconstitution.

2.Prélever environ 10 ml du solvant dans une seringue stérile et l'injecter dans le flacon contenant 0,5mg de poudre lyophilisée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS puis agiter doucement jusqu'à dissolution de lapoudre.

3.Prélever la solution dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ainsi obtenue avec la seringue et la réinjecter dans le volume desolvant restant ; bienmélanger.

Cette solution correspond à la solution dite "solution concentrée" et contient 10 000 nanogrammes/mldEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS. Seule cette solution concentrée peut être utilisée pour une dilution avantutilisation.

Lorsque 0,5 mg de poudre pour perfusion intraveineuse dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est reconstitué avec 50 ml de solvant,la solution injectable finale a un pH d'environ 10,5 et contient environ 30 mg d'ionssodium.

Dilution :

La solution concentrée doit être diluée avant utilisation. Elle peut être diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v, à condition de ne pas excéder un ratio de 6 volumes de solution de chlorure de sodium 0,9 % m/v pour 1 volume de solution concentrée, par exemple 50 ml de solution concentrée diluée avec un maximum de 300 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v.

Les autres solvants communément utilisés pour la voie intraveineuse ne sont pas adaptés pour diluer la solution concentrée car ils ne permettent pas datteindre le pH requis. Les solutions dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS sont moins stables avec un pH faible.

Pour diluer la solution concentrée, la prélever avec une seringue de gros volume puis fixer le filtre fourni sur la seringue.

Transférer la solution concentrée directement dans la solution de perfusion choisie en exerçant une pression ferme sans être excessive ; le temps nécessaire à la filtration des 50 ml de solution concentrée est en général de 70 secondes. Bien mélanger.

Le filtre ne doit être utilisé qu'une seule fois, puis jeté après usage.

Lorsqu'elle est reconstituée et diluée comme indiqué ci-dessus, la solution pour perfusion dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS a un pH d'environ 10 et conserve 90 % de son efficacité initiale pendant environ 12 heures à 25°C.

Calcul du débit de perfusion:

Le débit de perfusion peut être calculé au moyen de la formule suivante:

Débit deperfusion (ml/min)

dose (nanogrammes/kg/min) x poids corporel(kg)

concentration de la solution(nanogrammes/ml)

Débit de perfusion (ml/h) = Débit de perfusion (ml/min) x60

Dans le cas où une pompe pouvant délivrer de petits volumes constants de perfusion est utilisée, desaliquots de solution concentrée peuvent être dilués dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %m/v.

Hypertension artérielle pulmonaire

Les quatre conditionnements suivants sont disponibles pour une utilisation dans le traitement de lhypertension artérielle pulmonaire :

Un flacon de 0,5 mg de poudre et un ou deux flacons de solvant et un filtre.

Un flacon de 1,5 mg de poudre et un ou deux flacons de solvant et un filtre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être disponibles dans tous les pays.

Dans un premier temps, un conditionnement contenant du solvant pour usage parentéral doit être utilisé. Dans le cas d'un traitement au long cours par EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS, la concentration finale de la solution peut être augmentée par l'ajout d'un flacon supplémentaire de 0,5 mg ou 1,5 mg de poudre lyophilisée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS. Seuls des flacons d'une quantité identique à ceux inclus dans le conditionnement d'initiation du traitement peuvent être utilisés pour augmenter la concentration finale de la solution.

Reconstitution:

1.Utiliser uniquement le solvant fourni pour lareconstitution.

2.Prélever environ 10 ml du solvant avec une seringue stérile afin de l'injecter dans le flacon contenantla poudre lyophilisée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS et agiter doucement jusqu'à ce que la poudre soitdissoute.

3.Prélever la solution de EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS ainsi obtenue dans la seringue et la réinjecter dans le volume desolvant restant ; bienmélanger.

Cette solution correspond à la solution dite "solution concentrée" et contient soit 10 000nanogrammes/ml (pour le dosage à 0,5 mg), soit 30 000 nanogrammes/ml (pour le dosage à 1,5 mg) dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS. Seulecette solution concentrée peut être utilisée pour une dilution avantutilisation.

Lorsque 0,5 mg de poudre pour perfusion intraveineuse dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est reconstitué avec 50 ml de solvant,la solution injectable finale a un pH d'environ 10,5 et contient environ 30 mg d'ionssodium.

Dilution:

EPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS peut être utilisé soit sous forme de solution concentrée soit sous forme diluée dans le traitementde l'hypertension artérielle pulmonaire. Seul le solvant fourni peut être utilisé pour une dilution de lasolution reconstituée dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS.

Une solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ne doit pas être utilisée lorsquEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS est utilisé dansle traitement de l'hypertension artériellepulmonaire.

Pour diluer la solution concentrée, la prélever avec une seringue de plus gros volume puis fixer lefiltre stérile fourni sur laseringue.

Transférer la solution concentrée directement dans le solvant en exerçant une pression ferme sansêtre excessive ; le temps nécessaire à la filtration des 50 ml de solution concentrée est en général de 70secondes. Bienmélanger.

Le filtre ne doit être utilisé qu'une seule fois, puis jeté aprèsusage.

Les concentrations communément utilisées dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire sontles suivantes:

·5 000 nanogrammes/ml Un flacon contenant 0,5 mg dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS reconstitué et dilué pour unvolume total de 100 ml dans lesolvant.

·10 000 nanogrammes/ml Deux flacons contenant 0,5 mg dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS reconstitué et dilué pourun volume total de 100 ml dans lesolvant.

·15 000 nanogrammes/ml Un flacon contenant 1,5 mg dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS reconstitué et dilué pour un volume total de 100 ml dans le solvant.

Calcul du débit de perfusion:

Le débit de perfusion peut être calculé au moyen de la formule suivante:

Débit deperfusion (ml/min)

dose (nanogrammes/kg/min) x poids corporel(kg)

concentration de la solution(nanogrammes/ml)

Débit de perfusion (ml/h) = Débit de perfusion (ml/min) x60

Des débits de perfusion plus élevés, et par conséquent, des solutions plus concentrées peuventêtre nécessaires lors d'une administration dEPOPROSTENOL INTSEL CHIMOS au longcours.

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