ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 10/01/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Entacapone . 200 mg

Pour chaque comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 0,136 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé orange clair, ovale, biconvexe, gravé « EE200 » sur une face et « M » sur lautre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Lentacapone est indiqué comme adjuvant aux traitements standard par lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa chez des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisées avec ces associations.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Lentacapone doit être utilisé uniquement en association avec la lévodopa / le bensérazide ou la lévodopa / la carbidopa. Les informations concernant la prescription des médicaments à base de lévodopa sont applicables à leur utilisation conjointe avec lentacapone.

Posologie

Prendre un comprimé de 200 mg avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la dopa décarboxylase.

La dose maximale recommandée est de 200 mg dix fois par jour, soit 2 000 mg dentacapone.

Lentacapone augmente les effets de la lévodopa. Aussi, pour réduire les réactions indésirables dopaminergiques de la lévodopa, comme les dyskinésies, les nausées, les vomissements et les hallucinations, il est souvent nécessaire dajuster la posologie de la lévodopa au cours des premiers jours ou des premières semaines de traitement par lentacapone. En fonction de létat clinique du patient, la dose quotidienne de lévodopa pourra être réduite denviron 10 à 30 % en augmentant lintervalle entre les prises et/ou en réduisant la quantité de lévodopa par prise.

Si le traitement par lentacapone est arrêté, il est nécessaire dajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, particulièrement la lévodopa, afin dobtenir un contrôle suffisant des symptômes parkinsoniens.

Lentacapone augmente légèrement plus (de 5 à 10 %) la biodisponibilité de la lévodopa à partir des préparations standard de lévodopa/bensérazide quà partir des préparations standard de lévodopa/carbidopa. En conséquence, pour les patients traités par les préparations standard de lévodopa/bensérazide, une réduction plus importante de la dose de lévodopa pourra être nécessaire lors de linstauration du traitement par lentacapone.

Insuffisance rénale : linsuffisance rénale ninfluence pas le profil pharmacocinétique de lentacapone et il nest donc pas nécessaire dajuster la posologie. Toutefois, une augmentation de lintervalle entre les prises pourra être envisagée chez les patients dialysés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés : aucun ajustement de la posologie dentacapone nest nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

ENTACAPONE MYLAN ne doit pas être utilisé chez lenfant en dessous de 18 ans compte tenu de labsence de données concernant la sécurité demploi et lefficacité.

Mode dadministration

Lentacapone est administré par voie orale simultanément avec chaque dose de lévodopa/carbidopa ou de lévodopa/ bensérazide.

Lentacapone peut être pris avec ou sans aliments (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Insuffisance hépatique.

·Phéochromocytome.

·Lutilisation concomitante de lentacapone et des inhibiteurs non sélectifs des monoamines oxydases (IMAO-A et IMAO-B), comme la phénelzine et la tranylcypromine, est contre-indiquée.

·Lutilisation concomitante de lentacapone et dune association dIMAO-A sélectif et dIMAO-B sélectif est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

·Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ou à des syndromes malins des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Le SMN, incluant la rhabdomyolyse et lhyperthermie, se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonie, tremblements), des troubles psychiques (par exemple, agitation, confusion, coma), une hyperthermie, des troubles du système nerveux autonome (tachycardie, variation de la pression artérielle) et par des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK). Dans certains cas, seuls quelques‑uns de ces symptômes et/ou observations peuvent apparaître.

Ni le SMN, ni la rhabdomyolyse nont été rapportés en association avec un traitement par lentacapone dans les études contrôlées lors de linterruption brutale du traitement. Depuis la mise sur le marché, des cas isolés de SMN ont été signalés, particulièrement suite à une diminution ou un arrêt brutal de lentacapone et dautres médicaments dopaminergiques associés. En cas de nécessité, linterruption de lentacapone et dautres traitements dopaminergiques sera progressive et dans le cas où des signes et/ou des symptômes apparaissent malgré un arrêt progressif de lentacapone, une augmentation de la dose de lévodopa pourra être nécessaire.

Lentacapone doit être administré avec précaution chez les patients atteints de cardiopathies ischémiques.

En raison de son mode daction, lentacapone peut interférer avec le métabolisme de médicaments contenant un groupement catéchol et potentialiser leur action. Lentacapone devra donc être administré avec prudence chez les patients traités par des médicaments métabolisés par la catéchol-0-méthyl transférase (COMT), comme le rimitérole, lisoprénaline, ladrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, lalpha-méthyldopa et lapomorphine (voir également rubrique 4.5).

Lentacapone est toujours administré comme adjuvant à la lévodopa. En conséquence, les précautions demploi de la lévodopa doivent également être prises en considération lors du traitement par lentacapone. Lentacapone augmente plus la biodisponibilité de la lévodopa à partir des préparations standard de lévodopa/bensérazide (de 5 à 10 % de plus) quà partir des préparations standard de lévodopa/carbidopa. En conséquence, les effets indésirables dopaminergiques peuvent être plus fréquents lorsque lentacapone est associé au traitement à base de lévodopa/bensérazide (voir également rubrique 4.8). Pour réduire les réactions indésirables dopaminergiques liées à la lévodopa, il est souvent nécessaire dajuster la posologie de la lévodopa durant les premiers jours ou les premières semaines suivant linstauration du traitement par lentacapone, en fonction de létat clinique du patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lentacapone est susceptible daggraver lhypotension orthostatique induite par la lévodopa.

Lentacapone doit être donné avec précautions aux patients qui prennent dautres médicaments pouvant entraîner une hypotension orthostatique.

Lors des études cliniques, les effets indésirables dopaminergiques, par ex. les dyskinésies, ont été plus fréquemment observés chez les patients qui recevaient lassociation entacapone plus agonistes dopaminergiques (comme la bromocriptine), la sélégiline ou lamantadine, que chez ceux qui recevaient lassociation placebo plus agonistes dopaminergiques, la sélégiline ou lamantadine. La posologie des autres médicaments antiparkinsoniens pourra donc nécessiter un ajustement lors de linstauration du traitement par entacapone.

Une somnolence et des accès de sommeil dapparition soudaine ont été observés lors de la prise dentacapone en association avec la lévodopa chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Une prudence particulière doit être recommandée en cas de conduite de véhicules ou dutilisation de machines (voir également la rubrique 4.7).

Pour les patients présentant une diarrhée, un suivi du poids est recommandé afin déviter une perte de poids potentielle excessive. Une diarrhée prolongée ou persistante survenant lors de la prise dentacapone peut être un signe de colite. En cas de diarrhée prolongée ou persistante, le médicament doit être arrêté et un traitement médical approprié ainsi que des investigations doivent être envisagés.

Trouble du contrôle des pulsions

Les patients devront être étroitement surveillés pour déceler des troubles de contrôle des pulsions. Les patients et leurs soignants doivent être informés que des troubles du comportement affectant le contrôle des pulsions, incluant le jeu pathologique, une augmentation de la libido et une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs ainsi que des frénésies ou pulsions alimentaires, peuvent survenir chez les patients traités par agoniste de la dopamine ou par dautres traitements dopaminergiques comportant de la lévodopa incluant ENTACAPONE MYLAN en association avec la lévodopa. Le traitement devra être revu si de tels symptômes apparaissent.

Pour les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie et une perte de poids sur une durée relativement courte, un examen médical général incluant une évaluation de la fonction hépatique doit être considéré.

Les comprimés dENTACAPONE MYLAN contiennent du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune interaction entre lentacapone et la carbidopa na été observée dans la fourchette posologique recommandée. Linteraction pharmacocinétique avec la bensérazide na pas été étudiée.

Au cours détudes en dose unique réalisées chez des volontaires sains, aucune interaction na été observée entre lentacapone et limipramine ou entre lentacapone et le moclobémide. De même, aucune interaction na été constatée entre lentacapone et la sélégiline au cours détudes à doses répétées réalisées chez des patients parkinsoniens. Cependant, lexpérience clinique est limitée pour lutilisation de lentacapone en association avec certains médicaments, comme les inhibiteurs de la MAO-A, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la recapture de le noradrénaline (comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine) et les médicaments, qui sont métabolisés par la COMT (par ex., substances contenant un groupement catéchol : rimitérol, isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa, apomorphine et paroxétine). Une association de ces médicaments à lentacapone doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lentacapone peut être utilisé avec la sélégiline (un inhibiteur sélectif de la MAO-B), mais les doses quotidiennes de sélégiline ne doivent pas dépasser 10 mg.

Lentacapone peut former des chélates avec le fer au niveau du tractus gastro-intestinal. Lentacapone et les préparations à base de fer devront donc être administrés à au moins 2 à 3 heures dintervalle (voir rubrique 4.8).

Lentacapone se lie au site II de liaison de lalbumine humaine, sur lequel se lient également un certain nombre dautres médicaments, dont le diazépam et libuprofène. Aucune étude dinteraction clinique avec le diazépam et les anti-inflammatoires non stéroïdiens na été conduite. Selon les études in vitro, aucun déplacement significatif nest attendu aux concentrations thérapeutiques de ces médicaments.

Du fait de son affinité in vitro au cytochrome P450 2C9 (voir rubrique 5.2), lentacapone peut potentiellement interférer avec les médicaments dont le métabolisme est dépendant de cette isoenzyme, tels que la S-warfarine. Toutefois, dans une étude dinteractions médicamenteuses chez des volontaires sains, lentacapone na pas modifié les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que lASC de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [CI90 11 % - 26 %]. Les valeurs dINR ont augmenté en moyenne de 13 % [CI90 6 % - 19 %]. Ainsi, un contrôle de lINR est recommandé quand un traitement par lentacapone est instauré chez les patients sous warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucun effet tératogène évident ou effet ftotoxique primaire na été observé lors des études chez lanimal, au cours desquelles les doses de lentacapone étaient notablement supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez lHomme. En labsence de données concernant lutilisation de lentacapone chez la femme enceinte, lentacapone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Au cours des études chez lanimal, lentacapone a été excrété dans le lait. La tolérance de lentacapone chez les nouveau-nés est inconnue. Les femmes traitées par lentacapone ne doivent pas allaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ENTACAPONE MYLAN, en association à la lévodopa, peut avoir une influence importante sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lentacapone, associé à la lévodopa, peut provoquer des vertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. Par conséquent, la prudence simpose lors de la conduite de véhicules ou lors de lutilisation de machines.

Les patients traités par lentacapone en association avec la lévodopa et présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil dapparition soudaine doivent être informés quils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou dautres personnes à un risque daccident grave ou de décès (par exemple, lutilisation de machines) jusquà la disparition de ces effets (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec lentacapone sont liés à laugmentation de lactivité dopaminergique et se produisent le plus souvent en début de traitement. La réduction de la posologie de la lévodopa permet de diminuer la sévérité et la fréquence de ces effets. Les autres effets indésirables les plus fréquents sont des symptômes gastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la constipation et de la diarrhée. Les urines peuvent prendre une coloration brun-rouge sous leffet de lentacapone, mais cest un phénomène bénin.

Habituellement, les effets indésirables liés à lentacapone sont dintensité légère à modérée. Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents ayant imposé larrêt du traitement par lentacapone ont été des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée 2,5 %, par exemple) ainsi que des effets indésirables liés à une augmentation de lactivité dopaminergique de la lévodopa (dyskinésies 1,7 % par exemple).

Selon les données rassemblées à partir détudes cliniques comprenant 406 patients traités par le médicament et 296 patients traités par placebo, les dyskinésies (27 %), les nausées (11 %), la diarrhée (8 %), les douleurs abdominales (7 %) et la sécheresse de la bouche (4,2 %) ont été rapportées significativement plus fréquemment avec lentacapone quavec le placebo.

Certains effets indésirables tels que les dyskinésies, les nausées et les douleurs abdominales peuvent être plus fréquents lors de ladministration de doses élevées dentacapone (1 400 à 2 000 mg par jour) que lors dadministration de doses plus faibles.

Les effets indésirables mentionnés dans le Tableau 1 ci-dessous sont ceux recueillis lors des études cliniques menées avec lentacapone et depuis sa mise sur le marché.

Tableau 1 : Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections psychiatriques

·Fréquent :

insomnies, hallucinations, confusion, rêves anormaux.

·Très rare :

agitation.

Affections du système nerveux

·Très fréquent :

dyskinésies.

·Fréquent :

aggravation du syndrome parkinsonien, vertiges, dystonie, hyperkinésie.

Affections cardiaques*

·Fréquent :

manifestations de cardiopathie ischémique autres que linfarctus du myocarde (par exemple, langor).

·Peu fréquent :

infarctus du myocarde.

Affections gastro-intestinales

·Très fréquent :

nausées.

·Fréquent :

diarrhée, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, constipation, vomissements.

·Très rare :

anorexie.

·Fréquence indéterminée :

colite.

Affections hépatobiliaires

·Rare :

anomalies des tests de la fonction hépatique.

·Fréquence indéterminée :

hépatite de type cholestatique (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Rare :

rash érythémateux ou maculopapuleux.

·Très rare :

urticaire.

·Fréquence indéterminée :

coloration anormale de la peau, des cheveux, de la barbe et des ongles.

Affections du rein et des voies urinaires

·Très fréquent :

coloration des urines.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

·Fréquent :

Fatigue, hypersudation, chute.

·Très rare :

Perte de poids.

* Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations de cardiopathie ischémique (0,43 % et 1,54 % respectivement) sont issues dune analyse de 13 études en double aveugle impliquant 2 082 patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose et recevant de lentacapone.

Des cas isolés de somnolence diurne excessive et daccès de sommeil dapparition soudaine ont été rapportés sous entacapone en association à la lévodopa.

Troubles du contrôle des impulsions :

Jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, frénésie ou pulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de lENTACAPONE MYLAN associé à de la lévodopa (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de SMN ont été signalés suite à une diminution ou un arrêt brutal de lentacapone et dautres médicaments dopaminergiques.

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été signalés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas isolés de surdosage pour lesquels la dose quotidienne rapportée la plus élevée était de 16 000 mg ont été rapportés après la commercialisation. Dans ces cas, les symptômes et signes aigus de surdosage rapportés incluaient une confusion, une diminution de l'activité, une somnolence, une hypotonie, une coloration anormale de la peau et une urticaire. Le traitement de l'intoxication aiguë est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : médicaments antiparkinsoniens, autres agents dopaminergiques, code ATC : N04 BX 02.

Mécanisme daction

Lentacapone appartient à une nouvelle classe thérapeutique, la classe des inhibiteurs de la catéchol Ométhyltransférase (COMT). Cest un inhibiteur spécifique et réversible de la COMT qui agit principalement au niveau périphérique, et qui est destiné à être administré en association avec des médicaments contenant de la lévodopa.

Lentacapone diminue la biotransformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-0MD) par inhibition de lenzyme COMT. Ceci conduit à une augmentation de lASC (Aire sous la Courbe) de la lévodopa. La quantité de lévodopa disponible au cerveau est augmentée. Lentacapone prolonge donc la réponse clinique à la lévodopa.

Effets pharmacodynamiques

Lentacapone inhibe lenzyme COMT principalement dans les tissus périphériques. Linhibition de la COMT dans les hématies est proportionnelle à la concentration plasmatique de lentacapone indiquant clairement que linhibition de la COMT est réversible.

Efficacité et sécurité clinique

Dans deux études en double aveugle de phase III portant sur un total de 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose, lentacapone ou un placebo a été administré avec chaque dose de lévodopa/inhibiteurs de la dopa décarboxylase. Les résultats figurent dans le Tableau 2. Ont été mesurés dans létude I, la période ON quotidienne (en heures) à partir des carnets du patient et dans létude II, la proportion quotidienne de période ON.

Tableau 2 : Période ON quotidienne (moyenne ±D.S.)

Etude I : Période ON quotidienne (h)

Entacapone (n=85)

Placebo (n=86)

Différence

Valeur initiale

9,3 ±2,2

9,2 ±2,5

Semaines 8-24

10,7 ±2,2

9,4 ±2,6

1 h 20 min (8,3 %) IC95% 45 min, 1 h 56 min

Etude II : Proportion de période ON (%) quotidienne

Entacapone (n=103)

Placebo (n=102)

Différence

Valeur initiale

60,0 ±15,2

60,8 ±14,0

Semaines 8-24

66,8 ±14,5

62,8 ±16,80

4,5 % (0 h 35 min) IC95% 0,93 % ; 7,97 %

Des diminutions correspondantes des périodes OFF ont été observées.

La réduction des périodes OFF par rapport au niveau initial était de -24 % dans le groupe entacapone et de 0 % dans le groupe placebo dans létude I. Les valeurs correspondantes pour létude II étaient de -18 % et de -5 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Caractéristiques générales du principe actif

Absorption

Les variations intra- et interindividuelles de labsorption de lentacapone sont importantes.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes environ 1 heure après ladministration dun comprimé de 200 mg dentacapone. Le produit est sujet à un effet de premier passage hépatique important. La biodisponibilité de lentacapone est denviron 35 % après administration dune dose orale. La nourriture na pas dinfluence significative sur labsorption de lentacapone.

Distribution

Après absorption par le tractus gastro-intestinal, lentacapone est rapidement distribué dans les tissus périphériques avec un volume de distribution de 20 litres à létat déquilibre (Vdss). Environ 92 % de la dose est éliminée lors de la phase β avec une demi-vie délimination courte de 30 minutes. La clairance totale de lentacapone est denviron 800 ml/min.

Lentacapone est fortement lié aux protéines plasmatiques, principalement à lalbumine. Dans le plasma humain, la fraction non liée est denviron 2,0 %, dans la fourchette des concentrations thérapeutiques. À ces mêmes concentrations, lentacapone ne modifie pas la fixation de molécules fortement liées aux protéines plasmatiques (p. ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). Lentacapone nest pas non plus déplacé de manière significative par ces médicaments pour des concentrations thérapeutiques ou plus élevées.

Biotransformation

Une faible quantité dentacapone, qui est lisomère (E), est convertie en isomère (Z). Lisomère (E) représente 95 % de lASC de lentacapone. Lisomère (Z) et les autres métabolites retrouvés à létat de trace constituent les 5 % restants.

Des données provenant détudes in vitro utilisant des préparations hépatiques microsomales humaines indiquent que lentacapone inhibe le cytochrome P450 2C9 (IC50~4 μM). Lentacapone a montré une inhibition faible ou nulle des autres types disoenzymes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) (voir rubrique 4.5).

Élimination

Lélimination de lentacapone seffectue principalement par voie métabolique non rénale. Il est estimé quenviron 80 à 90 % de la dose est excrétée dans les fèces, bien que ceci nait pas été démontré chez lHomme. Environ 10 à 20 % sont excrétés dans les urines. Lentacapone sous forme inchangée nest détecté quà létat de traces dans les urines. La majeure partie (95 %) du produit excrétée dans les urines est retrouvée sous forme glycuroconjuguée. Seulement 1 % environ des métabolites retrouvés dans les urines résultent dun métabolisme oxydatif.

Autres populations particulières

Patients âgés

Les propriétés pharmacocinétiques de lentacapone sont similaires chez les adultes jeunes et âgés.

Insuffisance hépatique

La biotransformation du médicament est ralentie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh Classe A et B). Il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques de lentacapone dans les phases dabsorption et délimination (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Linsuffisance rénale naltère pas la pharmacocinétique de lentacapone. Cependant, des prises plus espacées pourront être envisagées chez les patients dialysés.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse nont pas révélé de risque particulier pour lHomme. Dans les études de toxicité à doses répétées, des anémies, probablement principalement dues aux propriétés chélatrices du fer de lentacapone, ont été observées. Concernant la toxicité sur la reproduction, une diminution du poids ftal ainsi quun léger retard du développement osseux ont été observés chez les lapins pour des taux dexposition systémique inclus dans la fourchette thérapeutique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, mannitol, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium, huile végétale hydrogénée.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), glycérol, stéarate de magnésium, saccharose, polysorbate 80, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

Flacons : Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé maximum 100 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

30, 60, 100, 100x1, 200, 300 ou 400 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

30, 50, 60, 100, 250, 500 comprimés pelliculés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·222 765-3 ou 34009 222 765 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·222 767-6 ou 34009 222 767 6 2 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·222 768-2 ou 34009 222 768 2 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·222 769-9 ou 34009 222 769 9 1 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·222 770-7 ou 34009 222 770 7 3 : 300 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·582 508-2 ou 34009 582 508 2 8 : 400 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/ Aluminium).

·222 771-3 ou 34009 222 771 3 4 : 30 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

·222 773-6 ou 34009 222 773 6 3 : 50 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

·222 774-2 ou 34009 222 774 2 4 : 60 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

·222 775-9 ou 34009 222 775 9 2 : 100 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

·275 163-8 ou 34009 275 163 8 2 : 250 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

·582 509-9 ou 34009 582 509 9 6 : 500 comprimés en flacon blanc (HDPE) avec bouchon blanc opaque (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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source: ANSM - Mis à jour le : 10/01/2018

Dénomination du médicament

ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé

Entacapone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : médicaments antiparkinsoniens, autres agents dopaminergiques - code ATC : N04 BX 02

ENTACAPONE MYLAN contient de lentacapone et est utilisé en association avec la lévodopa pour traiter la maladie de Parkinson. ENTACAPONE MYLAN améliore lefficacité du traitement par la lévodopa en diminuant les symptômes parkinsoniens. ENTACAPONE MYLAN na aucun effet sur la maladie de Parkinson sans lévodopa.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé ?  

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé :

·si vous êtes allergique à lentacapone ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Les symptômes d'allergie comprennent : un essoufflement, une respiration sifflante ou des difficultés à respirer, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps, des éruptions cutanées, des démangeaisons ou de l'urticaire sur la peau ;

·si vous avez un phéochromocytome, une tumeur de la glande surrénale (une glande située proche des reins) car cela peut augmenter le risque dhypertension sévère ;

·si vous prenez certains antidépresseurs connus sous le nom dinhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO), comme la phénelzine et la tranylcypromine (contactez votre médecin ou votre pharmacien pour savoir si votre traitement antidépresseur est compatible avec ENTACAPONE MYLAN) ;

·si vous prenez des inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase de type A (comme le moclobémide) avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B (comme la sélégiline) ;

·si vous avez une maladie du foie ;

·si vous avez souffert dune réaction rare aux médicaments antipsychotiques appelée syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Voir rubrique 4 de cette notice (Quels sont les effets indésirables éventuels ?) pour les symptômes du SMN ;

·si vous avez déjà souffert dun trouble musculaire rare appelé rhabdomyolyse qui na pas été provoqué par un traumatisme. La rhabdomyolyse provoque des douleurs, une sensibilité et une faiblesse musculaire, une sensibilité à la pression et peut conduire à des problèmes rénaux.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ENTACAPONE MYLAN :

·si vous avez déjà eu une crise cardiaque ou toute autre maladie du cur ;

·si vous prenez un médicament qui peut diminuer votre pression sanguine lorsque vous vous levez dune chaise ou de votre lit (sensation de vertige ou étourdissements) ;

·si vous ressentez une douleur musculaire inexpliquée, une sensibilité ou une faiblesse musculaire, ou une sensibilité à la pression ;

·si vous présentez une diarrhée chronique, consultez votre médecin car il peut sagir dune inflammation du côlon (gros intestin) ;

·si vous présentez une diarrhée, un suivi du poids est recommandé afin déviter une perte de poids potentiellement excessive ;

·si vous présentez une perte progressive de lappétit, une faiblesse, un épuisement et une perte de poids sur une durée relativement courte. Votre médecin pourra décider de pratiquer un examen médical général incluant une évaluation de la fonction hépatique.

Veuillez informer votre médecin si vous, votre famille ou la personne qui vous soigne trouvez que vous avez développé des pulsions ou des envies de vous comporter de façon inhabituelle, ou si vous ne pouvez pas résister à vos pulsions, à diriger ou contrôler vos tentations d'exercer certaines activités susceptibles de nuire à vous-même ou à autrui. Ces comportements sont appelés troubles du contrôle des pulsions et peuvent inclure le jeu addictif, des excès alimentaires ou des excès de dépense dargent, une libido anormalement élevée ou une augmentation des pensées ou des sentiments sexuels. Votre médecin peut avoir besoin de revoir vos traitements.

Comme les comprimés dENTACAPONE MYLAN doivent être pris en association avec des médicaments contenant de la lévodopa, veuillez lire également la notice de ces médicaments avec attention.

La dose des autres médicaments qui traitent la maladie de Parkinson doit être ajustée avant de commencer à prendre ENTACAPONE MYLAN. Suivez les instructions que le médecin vous a données.

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est une réaction sévère mais rare à certains médicaments, et peut survenir en particulier lorsque ENTACAPONE MYLAN et dautres médicaments qui traitent la maladie de Parkinson sont arrêtés brutalement ou si leur dose est diminuée rapidement (pour les caractéristiques du SMN, voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Votre médecin vous conseillera darrêter progressivement le traitement avec ENTACAPONE MYLAN ainsi que les autres médicaments qui traitent la maladie de Parkinson.

ENTACAPONE MYLAN pris avec de la lévodopa peut provoquer une somnolence et des accès de sommeil dapparition soudaine. Si cela arrive, vous ne devez pas conduire ou utiliser des outils ou des machines (voir rubrique « Conduite de véhicules et utilisation de machines »).

Enfants et adolescents

Il nexiste quune expérience limitée avec ENTACAPONE MYLAN chez les patients de moins de 18 ans. Dès lors, lutilisation dENTACAPONE MYLAN chez les enfants nest pas recommandée.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

Autres médicaments et ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même sil sagit dun médicament obtenu sans ordonnance ou à base de plantes.

En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez lun des médicaments suivants :

·le rimitérol, lisoprénaline, ladrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dobutamine, lalpha-méthyldopa, lapomorphine ;

·des antidépresseurs : antidépresseur tricyclique (comme lamitriptyline, la désipramine), la maprotiline, la venlafaxine, la paroxétine, des inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase de type A (comme la moclobémide) ;

·la warfarine (utilisée pour fluidifier le sang) ;

·les suppléments de fer. ENTACAPONE MYLAN peut rendre votre digestion du fer plus difficile. Donc, ne prenez pas en même temps ENTACAPONE MYLAN avec des suppléments de fer. Après la prise de lun des deux, attendez au moins 2 à 3 heures avant de prendre lautre.

ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ENTACAPONE MYLAN pendant la grossesse ou si vous allaitez.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Associé à la lévodopa, ENTACAPONE MYLAN peut diminuer votre tension artérielle, ce qui pourrait vous provoquer des étourdissements ou des sensations de vertige. Soyez particulièrement prudent si vous conduisez ou si vous utilisez des outils ou des machines.

Associé à la lévodopa, ENTACAPONE MYLAN peut vous rendre très somnolent ou parfois vous amener à des accès de sommeil dapparition soudaine. Si cela arrive, vous ne devez pas conduire ou utiliser des outils ou des machines.

ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé contient un sucre appelé saccharose.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

ENTACAPONE MYLAN est utilisé en association avec les médicaments à base de lévodopa (soit lévodopa/carbidopa, soit lévodopa/bensérazide). Dautres médicaments qui traitent la maladie de Parkinson peuvent aussi vous être prescrits en compléments.

La dose recommandée dENTACAPONE MYLAN est dun comprimé à 200 mg avec chaque dose de lévodopa. La dose maximale recommandée est de 10 comprimés par jour, cest-à-dire 2 000 mg dENTACAPONE MYLAN.Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.

Patients souffrant de problèmes rénaux

Si vous êtes sous dialyse suite à des problèmes rénaux, votre médecin peut vous demander despacer les prises.

Si vous avez pris plus de ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû

En cas de surdosage, veuillez consulter votre médecin ou adressez-vous immédiatement à lhôpital le plus proche.Les symptômes comprennent une confusion, une diminution de l'activité, une somnolence, une diminution du tonus musculaire, une décoloration de la peau et de l'urticaire.

Si vous oubliez de prendre ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé

Si vous oubliez de prendre votre comprimé dENTACAPONE MYLAN avec votre dose de lévodopa, vous devez poursuivre le traitement en prenant un comprimé dENTACAPONE MYLAN avec la dose de lévodopa suivante.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé

Narrêtez pas la prise dENTACAPONE MYLAN sauf si cest votre médecin qui vous le demande. Dans ce cas, votre médecin peut nécessiter de réajuster la posologie de vos autres traitements antiparkinsoniens. Un arrêt brutal dENTACAPONE MYLAN et des autres médicaments qui traitent la maladie de Parkinson peut entraîner des effets indésirables (voir rubrique 2 de cette notice Avertissements et précautions).

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables provoqués par ENTACAPONE MYLAN sont habituellement légers à modérés.

Certains effets indésirables sont souvent causés par laugmentation des effets du traitement par la lévodopa et se manifestent généralement en début de traitement. Si vous constatez de tels effets en début de traitement par ENTACAPONE MYLAN, contactez votre médecin afin quil ajuste éventuellement la posologie de la lévodopa.

Prévenez votre médecin si vous ressentez les effets indésirables suivants :

·Chez des patients traités par ENTACAPONE MYLAN associé à la lévodopa, des cas de somnolences excessives pendant la journée et des cas daccès de sommeil dapparition soudaine.

·Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN), réaction sévère rare à des médicaments utilisés pour traiter des troubles du système nerveux central, peuvent se produire lorsque ces médicaments sont interrompus ou arrêtés brusquement. Ceci est caractérisé par de la rigidité, des spasmes musculaires (myoclonie), des tremblements, une agitation, une confusion, un coma, une température corporelle élevée, un rythme cardiaque accéléré et une pression sanguine instable.

·Un trouble musculaire rare mais grave (rhabdomyolyse) qui entraîne douleur, sensibilité et faiblesse des muscles et peut mener à des problèmes rénaux.

·Une incapacité à résister à l'envie d'accomplir une action qui pourrait être dangereuse, ce qui inclut :

oincapacité à résister à la pulsion du jeu malgré des conséquences sérieuses sur le plan personnel ou familial ;

oaltération ou augmentions des intérêts et comportements sexuels, très préoccupants pour le patient et autrui, par exemple des pulsions sexuelles ;

oenvies incontrôlables et excessives de faire du shopping ou de dépenser de largent ;

ofrénésie alimentaire (manger de grandes quantités de nourriture dans un court laps de temps) ou pulsion alimentaire (manger plus de nourriture que d'habitude et plus qu'il n'en faut pour satisfaire votre faim).

Si vous ressentez lun de ces comportements, parlez-en à votre médecin ; il discutera avec vous des moyens de gérer ou de réduire les symptômes.

·Une crise cardiaque (les symptômes comprennent des douleurs thoraciques qui peuvent donner la sensation de se déplacer vers d'autres parties de votre corps comme votre bras gauche, la mâchoire et le cou, un essoufflement, de l'anxiété, une sensation de tête légère et des nausées (sensation de malaise) ou vomissements. Il sagit dun effet indésirable peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100).

·inflammation du côlon (colite ; les symptômes comprennent une diarrhée prolongée ou persistante) ou une inflammation du foie (hépatite) avec jaunissement de la peau et du blanc des yeux. La fréquence de ces effets indésirables est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Autres effets indésirables

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

·mouvements incontrôlables avec des difficultés pour effectuer des mouvements volontaires (dyskinésies),

·nausées,

·coloration bénigne brun-rougeâtre des urines.

Fréquent (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·mouvements incontrôlables (hyperkinésies), aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson, contractions musculaires prolongées (dystonie),

·vomissements, diarrhée, douleur abdominale, constipation, sécheresse buccale,

·sensations vertigineuses, fatigue, augmentation de la transpiration, chutes,

·hallucinations (voir, entendre, avoir la sensation, sentir des choses qui ne sont pas réelles), insomnie, rêves très marquants, confusion,

·symptômes cardiaques ou artériels (par exemple, douleur thoracique, angine de poitrine).

Rare (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

·éruptions cutanéescaractérisées par des rougeurs ou des bosses sur la peau,

·résultats anormaux des tests de la fonction hépatique.

Très rare (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

·agitation,

·perte dappétit, perte de poids,

·urticaire.

Fréquences indéterminée/

·coloration anormale de la peau, des cheveux, de la barbe et des ongles.

Lors de ladministration de doses plus élevées dENTACAPONE MYLAN (1 400 à 2 000 mg par jour), certains des effets indésirables peuvent être plus fréquents :

·mouvements incontrôlables, avec des difficultés pour réaliser des mouvements volontaires (dyskinésies),

·sensation de malaise (nausées),

·douleurs abdominales.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur létiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé au maximum 100 jours.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé  

·La substance active est : entacapone.

Entacapone .......... 200 mg

Pour chaque comprimé

·Les autres composants sont :

Cellulose microcristalline, mannitol, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, huile végétale hydrogénée, stéarate de magnésium.

Le pelliculage contient :hypromellose, polysorbate 80, glycérol, stéarate de magnésium, saccharose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),dioxyde de titane (E171).

Quest-ce que ENTACAPONE MYLAN 200 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  

Comprimé pelliculé orange clair, ovale, biconvexe, gravé « EE200 » sur une face et « M » sur lautre face.

Les comprimés sont conditionnés sous plaquettes de 30, 60, 100, 100x1, 200, 300 ou 400 comprimés ou en flacons de 30, 50, 60, 100, 250 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  

MCDERMOTT LABORATORIES LIMITED TRADING AS GERARD LABORATORIES

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE,

GRANGE ROAD,

DUBLIN 13

Irlande

ou

MYLAN HUNGARY KFT

H-2900 KOMAROM

MYLAN UTCA 1

HONGRIE

ou

GENERICS [UK] LIMITED

STATION CLOSE, POTTERS BAR

HERTFORDSHIRE

EN6 1TL

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf

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Source :