DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 12/12/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Phénytoïne sodique ....... 250,00 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

1) en neurologie

Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.

Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.

2) en cardiologie

Troubles du rythme ventriculaire lors d'une intoxication digitalique en cas de besoin : échec ou intolérance aux traitements de référence.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

1) en neurologie :

Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.

Dose de charge

Chez l'adulte : 18 mg/kg

Chez l'enfant : 10 à 15 mg/kg

Chez le nouveau-né : 8 à 12 mg/kg

Chez la personne âgée : 10 à 15 mg/kg

En cas d'inefficacité cette dose de charge peut être suivie par une ou plusieurs doses de 5 mg/kg, sans dépasser 30 mg/kg/24 heures et sous contrôle des taux plasmatiques.

Vitesse d'administration

1 mg/kg/min, sans dépasser 50 mg/min (chez l'adulte et chez l'enfant), 25 mg/min (chez la personne âgée).

La dose de charge sera administrée en 20-60 minutes.

Traitement d'entretien

Après 6-12 heures et tant que l'administration orale est impossible :

Chez l'adulte : 7 à 10 mg/kg/24 h

Chez le nouveau-né : 3 à 5 mg/kg/24 h

Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.

Chez les patients ne recevant pas déjà de phénytoïne par voie orale :

La posologie est la même que dans l'état de mal constitué (dose de charge, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues).

Chez les patients recevant déjà de la phénytoïne par voie orale :

Dose initiale de 9 mg/kg, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues.

2) en cardiologie :

200 à 1000 mg en IV lente sans dépasser 50 mg par minute.

Posologie dans les populations particulières

Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques : voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Patients âgés : la clairance de la phénytoïne tend à diminuer avec l'âge et il peut être nécessaire d'utiliser des doses plus faibles ou moins fréquentes (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Populations particulières Âge).

Mode dadministration

Voie intraveineuse exclusive.

La phénytoïne par voie parentérale peut être administrée en bolus intraveineux lent ou par perfusion intraveineuse. Une perfusion rapide peut être associée à des effets indésirables cardiovasculaires (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

En raison des risques de toxicité cardiaque et locale associés à la phénytoïne par voie intraveineuse, la phénytoïne par voie orale doit être utilisée dès que possible.

DILANTIN peut-être injecté directement, mais il est préférable de le diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration voisine de 5 mg/ml. DILANTIN ne doit pas être ajouté à du glucose ou des solutions contenant du glucose en raison du risque de précipitation. En raison du risque de toxicité locale, la solution sera injectée dans une grosse veine périphérique ou centrale avec une aiguille ou un cathéter de gros calibre, de préférence avec une seringue électrique. Une voie veineuse particulière lui sera réservée à cause d'un risque de précipitation si d'autres substances lui étaient ajoutées. Avant ladministration, la perméabilité du cathéter IV doit être testée avec une solution saline stérile. Chaque injection de DILANTIN solution injectable doit être suivie par une injection de solution saline stérile dans la même aiguille ou cathéter afin de limiter l'irritation veineuse locale due au pH de la solution de DILANTIN (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions demploi, toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).

Surveillance :

Vérifier le pouls et la tension artérielle, toutes les deux minutes. Une baisse de la tension artérielle, une bradycardie doivent impérativement faire ralentir le débit de l'injection.

Une surveillance continue ou subcontinue de l'électrocardiogramme est fortement conseillée, surtout chez les personnes âgées ou à risque. On cherchera à identifier tout signe de détresse respiratoire. Un dosage des taux sériques de phénytoïne peut être nécessaire lors de la prise en charge d'un état de mal épileptique et de l'établissement du traitement d'entretien.

D'autres mesures incluant l'administration concomitante par voie injectable dune benzodiazépine ou d'un barbiturique à demi-vie courte peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé en cas de :

·Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l'hydantoïne, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Par voie orale, la phénytoïne affecte lautomatisme ventriculaire. Lusage de phénytoïne est donc contre-indiqué en cas de bradycardie sinusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculoventriculaire du deuxième et du troisième degrés et de syndrome de Stokes-Adams.

·En association avec les substances actives suivantes : cobicistat, daclastavir, dasabuvir, delamanid, grazoprevir + elbasvir, isavuconazole, ledipasvir, lurasidone, midostaurine, millepertuis, ombistavir + paritaprévir, rilpivirine, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La voie intramusculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de mal épileptique car le pic plasmatique n'est pas atteint avant environ 24 heures.

Risque de précipitation dans les flacons ou les tubulures si DILANTIN est dilué dans un grand volume de liquide ou dans du sérum glucosé (voir rubrique 4.2).

Respecter la vitesse d'injection (voir rubrique 4.2) : 1 mg/kg/min, sans dépasser 50 mg/min (chez ladulte et chez lenfant), 25 mg/min (chez la personne agée).

Une hypotension survient lorsque l'on administre trop rapidement le produit.

Contrôler le taux plasmatique de phénytoïne dans les heures suivant la dose de charge pour ajuster le traitement d'entretien, surtout lorsqu'une interaction avec un autre médicament est possible.

En raison d'une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique ou chez ceux qui souffrent d'hypoalbuminémie, l'interprétation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne totale doit être faite avec précaution. La concentration de phénytoïne libre peut être élevée chez les patients avec une hyperbilirubinémie. Lévaluation de la concentration de phénytoïne libre peut être plus pertinente dans ces populations de patients.

En cas d'extravasation du produit, risque notable de réactions locales, pouvant aller jusqu'à la nécrose.

La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les absences et les crises myocloniques.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques.

En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

Les traitements par antiépileptiques ne doivent pas être brutalement interrompus à cause du risque d'augmentation de la fréquence des crises, incluant l'état épileptique.

Si une réduction de dose, une interruption ou une substitution par un médicament antiépileptique alternatif s'avèrent nécessaires, cela devra être réalisé progressivement sous contrôle du médecin. Cependant, lorsqu'un arrêt brutal s'impose, il est nécessaire de mettre rapidement en place un traitement alternatif de substitution. Dans le cas de réaction allergique ou d'hypersensibilité motivant cet arrêt, le traitement alternatif doit être un traitement antiépileptique n'appartenant pas à la classe des dérivés de l'hydantoïne.

Femmes en âge de procréer et femmes enceintes :

La phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en l'absence d'alternative thérapeutique moins tératogène, en raison de son potentiel tératogène (voir rubrique 4.6). En cas d'instauration d'un traitement par phénytoïne chez une femme en âge de procréer :

On s'assurera de l'absence de grossesse si possible, en particulier quand la phénytoïne est administrée pour prévenir les crises d'épilepsie après intervention neurochirurgicale ou chez les traumatisés crâniens graves ;

La patiente doit être complètement informée des risques associés à l'utilisation de phénytoïne pendant la grossesse ;

La patiente doit utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à un mois après l'arrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DILANTIN peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux contenant des strogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée (voir rubrique 4.5).

Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement, à intervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manière urgente lorsqu'une femme en âge de procréer, traitée par phénytoïne, envisage une grossesse ou en cas de grossesse.

Effets cardiovasculaires

Une hypotension peut survenir.

Des réactions cardiovasculaires sévères, notamment des arythmies incluant une bradycardie, un ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire et une fibrillation ventriculaire, ainsi que des décès ont été rapportés. Dans certains cas, ces arythmies cardiaques ont induit des asystolies/arrêts cardiaques et provoqué la mort. Les complications cardiaques graves ont été rapportées le plus souvent chez les sujets âgés ou les patients en très mauvais état général. Des effets indésirables cardiaques ont également été rapportés chez des adultes et des enfants sans cardiopathie sous-jacente ou comorbidités et aux doses et débits de perfusion recommandés. Par conséquent, une surveillance cardiaque étroite (y compris une surveillance de la fonction respiratoire) est nécessaire lors de ladministration de doses de charge de phénytoïne par voie IV. Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion ou darrêter ladministration.

La phénytoïne doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une hypotension et/ou une insuffisance cardiaque sévère.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la phénytoïne.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Syndrome d'hypersensibilité/réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (SHS/DRESS)

Le syndrome dhypersensibilité (SHS) ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été rapporté chez les patients prenant des antiépileptiques, y compris la phénytoïne. Certaines de ces réactions ont provoqué la mort ou engagé le pronostic vital.

Généralement mais pas toujours, le SHS/DRESS inclut une fièvre, une éruption cutanée et/ou une lymphadénopathie en association avec dautres atteintes dorganes, comme une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite, une myosite ou une pneumopathie. Les premiers symptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. Dautres manifestations courantes incluent une arthralgie, un ictère, une hépatomégalie, une leucocytose et une éosinophilie.

Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir le polymorphisme génétique attaché au CYP 450, survient en général après plus de 2 semaines d'exposition au médicament. Les publications et l'expérience suggèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment et serait plus sévère chez les patients noirs, ceux ayant des antécédents familiaux ou ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à un autre médicament antiépileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. La suspicion d'un tel symptôme doit entraîner l'arrêt immédiat du médicament, son remplacement par un médicament n'appartenant pas à la classe des hydantoïnes ainsi qu'une prise en charge adaptée.

Effets cutanés

La phénytoïne peut entraîner des événements indésirables graves cutanés rares et menaçant le pronostic vital, tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être suivis attentivement.

Le risque de survenue dun SSJ ou dune NET est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.

La survenue d'un rash, de prurit, a fortiori de bulles, ou la présence d'une fièvre associée impose l'arrêt du traitement. Un avis médical est indispensable pour évaluer la sévérité des lésions et procéder à la mise en place d'un traitement alternatif (cf. mention arrêt brutal). Après une réaction sévère ou si des signes cutanés réapparaissent lors d'une ré-administration à l'issue d'une éruption bénigne, la phénytoïne et les médicaments apparentés seront contre indiqués.

Comme cela a été démontré avec la carbamazépine, des études récentes suggèrent que le risque de survenue de ces réactions sévères serait aussi majoré lors de traitement par la phénytoïne chez les patients porteurs d'un variant héréditaire du gène HLA B, (HLA-B*1502). Cette variation est plus fréquente dans certaines populations chinoises. En conséquence, la vigilance doit être accrue chez les patients susceptibles d'être porteurs de cette variation génétique du fait de leurs origines. Un autre antiépileptique doit leur être proposé.

Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)

Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au niveau du site dinjection avec ou sans extravasation du produit. Des dèmes, des décolorations et des douleurs distales au site dinjection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés à la suite dune injection périphérique intraveineuse de phénytoïne. Lirritation des tissus mous peut varier dune légère sensibilité à une nécrose étendue et à une épidermolyse. Le syndrome peut ne se développer que plusieurs jours après linjection. Bien que la résolution des symptômes puisse être spontanée, des cas de nécrose de la peau et dischémie des membres ont été rapportés et ont requis certaines interventions comme une fasciotomie, une greffe de peau et dans de rares cas, une amputation.

Une administration incorrecte telle quune injection sous-cutanée ou péri-vasculaire doit être évitée.

Ladministration intramusculaire de phénytoïne peut causer une douleur, une nécrose et la formation dun abcès au niveau du site dinjection (voir rubrique 4.2 Posologie et mode dadministration).

Système nerveux central

Des concentrations élevées prolongées de phénytoïne au-delà des doses thérapeutiques peuvent entraîner, des états confusionnels tels que « délires », « psychoses » ou « encéphalopathies ou rarement, des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses et/ou une atrophie cérébelleuse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Ces interactions concernent pour la plupart la prise orale prolongée de phénytoïne et non son administration parentérale en urgence. Toutefois, de telles interactions peuvent modifier la concentration du médicament dans l'organisme dès l'administration d'une dose de charge et surtout pendant la phase suivante d'ajustement de la posologie. Une détermination des concentrations sériques est alors particulièrement utile. Si ces interactions se situent au stade de la transformation des médicaments par le foie, il conviendra de se méfier des molécules qui, comme la phénytoïne, sont des substrats du CYP2C.

Associations contre-indiquées

+ Cobicistat

Risque de diminution de lefficacité du cobicistat par augmentation de son métabolisme par linducteur.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par linducteur

+ Delamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de delamanid par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Grazoprevir + Elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et delbasvir par linducteur, avec possible retentissement sur lefficacité.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques disavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Ledipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Midostaurine

Diminution des concentrations de midostaurine par linducteur enzymatique.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

+ Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par linducteur.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par linducteur, avec possible retentissement sur lefficacité.

+ Voxilaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques du voxilaprévir par linducteur avec risque de perte defficacité.

Associations déconseillées

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de labiratérone, avec risque de moindre efficacité.

+ Amiodarone

Majoration du risque de troubles du rythme ventriculaire par potentialisation des effets antiarythmiques, ainsi que des effets indésirables neurologiques, par diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne par lamiodarone.

+ Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de lapixaban par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution de leffet thérapeutique.

+ Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques daprémilast par diminution de son métabolisme par linducteur.

+ Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations daprépitant.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par linducteur.

+ Bocéprévir

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques de bocéprévir.

Si lassociation ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début dassociation.

+ Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec possibilité dapparition des signes habituels de surdosage.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Cyclophosphamide

Risque daugmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif du cyclophosphamide par le millepertuis, et donc de sa toxicité.

+ Cyprotérone (dans son utilisation comme contraceptif hormonal)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Cytotoxiques

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque de diminution de leffet thérapeutique.

+ Disulfirame

Augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes toxiques (inhibition de son métabolisme).

Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle des concentrations plasmatiques pendant le traitement par disulfirame et après son arrêt.

+ Docetaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par linducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Dolutégravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par linducteur.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation de son métabolisme sans modification notable du métabolite actif.

+ Estroprogestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de lassociation, et un cycle suivant larrêt de linducteur.

+ Etoposide

Diminution des concentrations plasmatiques détoposide par linducteur.

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie détoposide pendant lassociation, et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation de son métabolisme hépatique par lanticonvulsivant.

Préférer un autre morphinique.

+ Idelalisib

Diminution des concentrations plasmatiques didélalisib par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Inhibiteurs de la 5-alpha réductase

Diminution des concentrations plasmatiques de linhibiteur de la 5- alpha réductase par linducteur enzymatique. Si lassociation ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Inhibiteur des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de lefficacité de linhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par linducteur.

+ Irinotecan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques ditraconazole, avec risque de perte defficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de livacaftor, avec risque de perte defficacité.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par linducteur.

+ Miansérine

Risque dinefficacité de la miansérine.

+ Naloxegol

Diminution des concentrations de naloxegol par linducteur.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de lantagoniste du calcium par augmentation de son métabolite hépatique par linducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lantagoniste du calcium pendant le traitement par linducteur et après son arrêt.

+ Olaparib

Diminution, éventuellement très importante selon linducteur, des concentrations plasmatiques de lolaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de loxycodone par augmentation de son métabolisme par linducteur.

Adaptation éventuelle de la posologie doxycodone.

+ Paclitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par linducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel, avec risque déchec du traitement, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque dinefficacité.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par linducteur.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Sertraline

Risque dinefficacité du traitement de lantidépresseur.

+ Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de simeprévir par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Sulfafurazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthizole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthoxazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque déchec du traitement antiinfectieux, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Ténofovir Alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par linducteur.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendant lassociation et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur.

+ Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique, avec risque de diminution de leffet thérapeutique.

+ Ulipristal

Risque de diminution de leffet de lulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.

+ Vinca-Alcaloïdes Cytotoxiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par linducteur, avec possible retentissement sur lefficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

+ Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole, avec risque de perte de lefficacité par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne dune part, et augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne par diminution de son métabolisme hépatique par le voriconazole, dautre part.

Si lassociation ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle des posologies pendant lassociation et après larrêt du voriconazole.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de lafatinib par augmentation de son métabolisme par ces substances.

Surveillance clinique pendant lassociation et 1 à 2 semaines après leur arrêt.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de lalbendazole et de son métabolite actif par linducteur, avec risque de baisse de son efficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de lalbendazole pendant le traitement avec linducteur enzymatique et après son arrêt.

+ Androgène

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant lassociation et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur.

+ Antagonistes de canaux calciques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par lanticonvulsivant et après son arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques, si besoin adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution (ou rarement augmentation avec la phénytoïne) de l'effet de lantivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de lantivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de laripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de laripiprazole pendant lassociation et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur.

+ Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par linducteur.

Surveillance d'éventuels signes évocateurs dune perte defficacité (saignements).

+ Ciprofloxacine

Variation, éventuellement importante, des concentrations de phénytoïne en cas de traitement par la ciprofloxacine.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de lanticonvulsivant pendant le traitement par ciprofloxacine et après son arrêt.

+ Clopidogrel

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Clozapine

Diminution des concentrations plasmatiques de clozapine avec risque de perte defficacité.

Surveillance clinique et adaptation posologique de la clozapine pendant lassociation et après larrêt de linducteur.

+ Cyprotérone (dans ses indications comme anti-androgène)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'association et après son arrêt.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par linducteur enzymatique. Si besoin adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Diazépam

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent augmenter avec signes de surdosage mais peuvent aussi diminuer ou rester stables.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide par linducteur.

Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant lassociation et 1 à 2 semaines après larrêt de linducteur.

+ Dolutégravir (en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par linducteur.

Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant lassociation et une semaine après son arrêt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la doxycycline.

+ Estrogènes non contraceptifs

Diminution de l'efficacité de l'estrogène.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme par le felbamate.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne et si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitement par le felbamate.

+ Fluconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques.

Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique et biologique étroite.

+ Fluoxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne.

Surveillance clinique et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique pendant le traitement par la fluoxétine et après son arrêt.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique de la phénytoïne pendant le traitement par la fluvoxamine et après son arrêt.

+ Folates

Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentation de son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation éventuelle de la posologie de la phénytoïne pendant la supplémentation folique et après son arrêt.

+ Furosémide

Diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50 %.

Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.

+ Glucocorticoïdes sauf hydrocortisone

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par lhydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.

+ Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.

+ Inhibiteurs de protéases boostés (par ritonavir)

Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Isoniazide

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Adaptation si besoin de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.

+ Ivabradine

Risque de diminution de lefficacité de livabradine, par augmentation de son métabolisme par linducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de livabradine pendant lassociation et après larrêt de linducteur.

+ Levonorgestrel

Avec le lévonorgestrel utilisé dans lindication contraception durgence, diminution importante des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, avec risque dinefficacité.En cas de prise dun médicament inducteur dans les 4 dernières semaines, lutilisation dune contraception durgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait senvisager.

Si ce nest pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est une autre option.

+ Maraviroc

En labsence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par linducteur.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition dun syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Métyrapone

Risque de faux négatif du test à la métyrapone, dû à une diminution de ses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Doubler la posologie de la métyrapone.

+ Méxilétine

Diminution de l'activité antiarythmique, des concentrations plasmatiques et de la demi-vie de la méxilétine (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et, éventuellement, des concentrations plasmatiques de la méxilétine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la méxilétine pendant le traitement par la phénytoïne, et après son arrêt.

+ Miconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques par inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par miconazole, et après son arrêt.

+ Minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Nintedanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintédanib pardiminution de son absorption par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Surveillance clinique pendant lassociation.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du posaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Progestatifs non contraceptifs, associes ou non à un estrogène

Diminution de l'efficacité du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation posologique de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

+ Quinine

Risque de perte de lefficacité de la quinine par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant le traitement par linducteur et après son arrêt.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par le sitiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, de l'anticonvulsivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne.

Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, si possible).

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire en cas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Ticlopidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée quen labsence d'inducteur.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplémentation si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Carbamazépine

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation du métabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).

Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam par l'anticonvulsivant.

+ Pérampanel

Diminution importante (jusquaux deux-tiers) des concentrations de pérampanel.

+ Phénobarbital, (et par extrapolation primidone)

1. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone et adjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition du métabolisme par compétition).

2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :

a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne ;

b) il peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées (inhibition du métabolisme par compétition).

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/ Contraception :

·La phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en labsence dalternative thérapeutique moins tératogène. En cas d'instauration d'un traitement chez une femme en âge de procréer, on s'assurera si possible de l'absence de grossesse, en particulier quand la phénytoïne est administrée pour prévenir les crises d'épilepsie après intervention neurochirurgicale ou chez les traumatisés crâniens graves. La patiente devra être informée du risque associé à lexposition à la phénytoïne au cours de la grossesse.

·Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusquà un mois après larrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DILANTIN peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux contenant des strogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée (voir rubrique 4.5).

·Si une grossesse est envisagée, larrêt du traitement doit être envisagé sauf en labsence dalternative thérapeutique moins tératogène.

Grossesse

Risque lié à lépilepsie et aux antiépileptiques en général :

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecin spécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement, de la nécessité danticiper un projet de grossesse. Lorsquune femme envisage une grossesse, la nécessité du traitement antiépileptique doit être réévaluée et un suivi adapté mis en place.

Une monothérapie doit être privilégiée chaque fois que possible. En effet, une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales quune monothérapie ; ce risque varie en fonction des antiépileptiques co-administrés.

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entrainer une aggravation de la maladie préjudiciable à la mère et au ftus.

Risque lié à la phénytoïne :

Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence un effet tératogène de la phénytoïne, incluant des malformations de type cranio-faciale.

Dans lespèce humaine, la phénytoïne entraîne un risque de malformations environ 2-3 fois supérieur à celui de la population générale (qui est de 2-3%).Un syndrome particulier est évoqué pour la prise dhydantoïnes au premier trimestre. Les malformations les plus souvent rencontrées sont des anomalies craniofaciales (dont fentes labiales et/ou palatine, dysmorphies faciales), hypoplasie des phalanges distales et des ongles, retard de la croissance intra-utérin (dont microcéphalie) et des malformations cardiovasculaires. Par ailleurs, des cas d'hypospadias ont également été rapportés.

Quelques cas daffections malignes notamment des neuroblastomes ont été signalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. Cependant le rôle respectif du traitement et des facteurs confondants nest pas déterminé dans ces cas.

Les études relatives au risque neuro-développemental chez les enfants exposés in utero à la phénytoïne sont contradictoires mais celles-ci ainsi que les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez les enfants exposés in utero à la phénytoïne ne permettent pas dexclure un risque.

Chez lhumain, la phénytoïne traverse le placenta et les concentrations maternelles et néonatales sont similaires.

Compte tenu de ces données, la phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en labsence dalternative thérapeutique moins tératogène.

Chez les femmes en âge de procréer :

·Il est recommandé davoir recours à des alternatives thérapeutiques moins tératogènes ;

·En cas dinstauration dun traitement par phénytoïne :

oOn s'assurera si possible que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte, en particulier quand la phénytoïne est administrée pour prévenir les crises d'épilepsie après intervention neurochirurgicale ou chez les traumatisés crâniens graves ;

oLes patientes doivent être informées des risques de lutilisation de phénytoïne pendant la grossesse et de la nécessité danticiper un projet de grossesse ;

oLes patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à un mois après larrêt du traitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DILANTIN peut conduire à un échec des contraceptifs oraux contenant des strogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doit donc être utilisée (voir rubrique 4.5).

Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :

·Une visite préconceptionnelle est recommandée

·Larrêt du traitement doit être envisagé sauf en labsence dalternative thérapeutique moins tératogène

·La patiente doit être pleinement informée des risques

·Si après réévaluation, le traitement par phénytoïne devait absolument être maintenu pendant la grossesse :

oIl conviendrait dutiliser la dose minimale efficace. Un contrôle régulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajuster la posologie.

oUne surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformations décrites ci-dessus doit être instaurée (voir rubrique 4.6 « Risques liés à la phénytoïne »).

Avant laccouchement/ Chez le nouveau-né : les antiépileptiques inducteurs enzymatiques, dont la phénytoïne :

·ont pu provoquer un syndrome hémorragique,chez le nouveau-né de mère traitée, pouvant survenir lors de laccouchement ou dans les premiers jours de vie. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère le mois précédent l'accouchement et un apport adapté par voie parentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez le nouveau-né semblent efficaces. Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né.

·pourraient entraîner des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation en vitamine D au cours du 3e trimestre semble pouvoir prévenir.

Suivi post natal / Chez lenfant : en cas dexposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de lenfant est à instaurer afin de permettre une prise en charge adaptée le plus tôt possible en cas de nécessité.

Les crises dépilepsie peuvent saggraver pendant la grossesse en raison de modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé de contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie (voir rubrique 4.2, paragraphe « Surveillance du traitement »). A noter quil convient généralement de revenir à la posologie initiale après laccouchement.

Allaitement

Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faibles concentrations dans le lait humain. Lallaitement est donc déconseillé aux femmes traitées par phénytoïne.

Fertilité

Dans les études animales, la phénytoïne na eu aucun effet direct sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

DILANTIN a une influence importante sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les signes de toxicité liés à l'utilisation intraveineuse de ce produit se traduisent essentiellement par un collapsus cardiovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central.

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques.

Fréquence indéterminée : Syndrome d'hypersensibilité/réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (SHS/DRESS) (voir rubrique 4.4), lupus érythémateux systémique, péri-arthérite noueuse, anomalies des immunoglobulines.

L'existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de la phénytoïne par l'une ou l'autre de ces molécules.

Affections cardio-vasculaires

Des cas de fibrillation ventriculaire et de dépression de la conduction ventriculaire et auriculaire ont été rapportés. Ces complications sévères sont plus fréquemment rencontrées chez le patient âgé ou gravement malade.

Des cas dasystolies / arrêts cardiaques, de bradychardie, et dhypotension ont été rapportés (Voir rubrique 4.4)

Affections du système nerveux

Le plus souvent : nystagmus, ataxie, paroles mal articulées, coordination ralentie, confusion mentale et aussi insomnie, vertiges, maux de tête.

Rarement : dyskinésie incluant chorée, dystonie, tremblements similaires à ceux induits par les phénothiazines et autres neuroleptiques.

Exceptionnellement : neuropathie périphérique à prédominance sensitive en cas de traitement prolongé.

Des cas datrophie cérébelleuse ont été rapportés et semblent plus fréquents en cas dexposition prolongée et/ou à des concentrations élevées.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements et constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Le plus souvent : éruption fébrile.

Rarement : manifestations plus sévères d'évolution fatale incluant, lupus érythémateux, dermatite bulleuse exfoliatrice ou purpura, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose toxique de l'épiderme.

Hypertrophie gingivale, épaississement des lèvres, hypertrichose et maladie de La Peyronie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, dostéopénie, dostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traités à long terme par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux na pas été identifié.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose et pancytopénie avec ou sans aplasie médullaire parfois d'évolution fatale.

Exceptionnellement : anémie macrocytaire et mégaloblastique.

De rares cas de lymphadénopathies ont été rapportés à type d'hyperplasie lymphoïde, pseudolymphome et lymphome malin.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Au niveau du site dinjection, des irritations locales, des inflammations, des sensibilités, des nécroses cutanées et des épidermolyses ont été rapportées avec ou sans extravasation du produit.

Des dèmes, des décolorations et des douleurs distales au site dinjection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés (Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions demploi Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).

Investigations

Anomalies de lexamen de la fonction thyroïdienne.

Autres

Dysgueusie, hépatite, atteinte hépatique et ont aussi été décrites.

Affections congénitales, familiales et génétique

Malformation congénitales, autres anomalies du développement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Population pédiatrique

De façon générale, le profil des effets indésirables de la phénytoïne est similaire entre les enfants et les adultes. Lhyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les patients pédiatriques et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mort par défaillance respiratoire et apnée. Le nystagmus apparaît généralement pour des taux plasmatiques de 20 µg/ml ; l'ataxie pour des taux plasmatiques de 30 µg/ml et la défaillance respiratoire vers 40 µg/ml. Une détermination des taux sériques est particulièrement utile lorsque l'on suspecte l'existence d'interactions médicamenteuses.

Des cas de dysfonction cérébelleuse et datrophie cérébelleuse irréversibles ont été rapportés.

Traitement

L'évacuation du toxique par hémodialyse peut être envisagée. Le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUES, code ATC : N03AB02

La phénytoïne est un anticonvulsivant.

La phénytoïne diminue l'automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Elle raccourcit les périodes réfractaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La demi-vie plasmatique de la phénytoïne après injection intraveineuse se situe entre 10 et 15 heures. Une bonne efficacité thérapeutique sans effet toxique est obtenue pour des concentrations plasmatiques de 10 à 20 µg/ml.

Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étant saturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner une augmentation importante des concentrations circulantes par réduction de la vitesse d'élimination. Les métabolites sont sécrétés par la bile, sont réabsorbés et éliminés par voie urinaire sous forme de métabolites principalement le 5-(p-hydroxyphenyl) 5-phényl hydantoïne.

Populations particulières

Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques : voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Patients âgés : La clairance de la phénytoïne tend à diminuer avec l'âge (elle est réduite de 20% chez les patients de plus de 70 ans, comparativement aux patients âgés de 20 à 30 ans). Les besoins posologiques en phénytoïne sont très variables et doivent être individualisées (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration - Patients âgés).

5.3. Données de sécurité préclinique  

La DL 50 par voie IV chez la souris est de 90 mg/kg. Par voie orale la DL 50 chez la souris se situe vers 490 mg/kg.

Carcinogénèse :

Dans une étude de carcinogénèse transplacentaire menée chez des rongeurs adultes, la phénytoïne a été administrée à la dose de 30 à 600 ppm à des souris et 240 à 2400 ppm à des rats. Les tumeurs hépatocellulaires étaient plus fréquentes aux doses les plus hautes chez les souris et chez les rats. Dans des études complémentaires, des souris ont reçu des doses de phénytoïne de 10 mg/kg, 25 mg/kg ou 45 mg/kg et des rats ont reçu des doses de phénytoïne de 25 mg/kg, 50 mg/kg ou 100 mg/kg dans leur alimentation pendant 2 ans. Une augmentation de lincidence des tumeurs hépatocellulaires a été observée chez les souris ayant reçu 45 mg/kg de phénytoïne. Aucune augmentation de lincidence des tumeurs na été observée chez les rats.

La signification clinique de ces résultats tumoraux chez les rongeurs nest pas connue. Les études de génotoxicité ont montré que la phénytoïne navait pas deffet mutagène sur des bactéries ou sur des cellules de mammifères in vitro. Elle est clastogène in vitro, mais pas in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Propylène glycol, alcool, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Du fait du risque de précipitation, DILANTIN ne peut être dilué que dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%. DILANTIN ne doit pas être ajouté à du glucose ou des solutions contenant du glucose en raison du risque de précipitation.

Un autre site d'injection sera utilisé pour administrer tout autre produit nécessaire pour le traitement.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture, après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température comprise entre 15°C et 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.

5 ml en flacon (verre) ; boîte de 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

S'assurer que la solution est limpide. Si la solution a été conservée au réfrigérateur, le dépôt qui s'est formé disparaît après retour à la température normale.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·560 553-5 ou 34009 560 553 5 7 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.

·560 554-1 ou 34009 560 554 1 8 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

Date de première autorisation : 09 juillet 1997

Date de dernier renouvellement : 09 juillet 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

Médicament réservé à lusage hospitalier et à lusage en situation durgence selon larticle R 5121-96 du code de la santé publique


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source: ANSM - Mis à jour le : 12/12/2018

Dénomination du médicament

DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

Phénytoïne sodique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?

3. Comment utiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUES - code ATC : N03AB02.

Ce médicament est préconisé :

1) en neurologie :

·pour le traitement de létat de mal épileptique de ladulte et de lenfant, en monothérapie ou en association,

·pour la prévention des crises dépilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand ladministration orale de la phénytoïne est impossible.

2) en cardiologie :

·dans les troubles du rythme ventriculaire lors dune intoxication digitalique, en cas de besoin : échec ou intolérance aux traitements de référence.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?  

Nutilisez jamais DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à la phénytoïne, aux dérivés de lhydantoïne, ou à lun des autres composants du produit contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·Si vous souffrez de lun des problèmes cardiaques suivants : bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième et du troisième degré et syndrome de Strokes-Adams.

·En association avec les substances suivantes : cobicistat, daclastavir, dasabuvir, delamanid, grazoprevir + elbasvir, isavuconazole, ledipasvir, lurasidone, midostaurine, millepertuis, ombistavir + paritaprévir, rilpivirine, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable.

Utilisation pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer: DlLANTIN peut provoquer des anomalies chez l'enfant à naître lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants ou enceinte, votre médecin ne vous prescrira pas ce médicament, sauf en cas d'échec des traitements moins à risque pour l'enfant à naître. Avant de commencer le traitement, votre médecin vous informera des risques, s'assurera que vous n'êtes pas enceinte et que vous utilisez une contraception efficace. Votre médecin ne doit pas interrompre brutalement votre traitement, car cela pourrait être dangereux pour vous et pour votre enfant à naître si vous êtes enceinte (voir rubrique Grossesse).

·Ce médicament nest pas efficace dans toutes les formes dépilepsie.

·La vitesse dinjection (voir rubrique 3 - Comment utiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable?) doit être respectée car il existe un risque dhypotension (chute de tension) lorsque DILANTIN est administré trop rapidement.

·Ladministration de DILANTIN peut provoquer une diminution de la pression artérielle et des problèmes cardiaques graves, entraînant parfois le décès. Ces effets indésirables peuvent être plus graves chez les patients âgés, ou les patients gravement malades.

·En cas d'hypotension (baisse de la pression artérielle) ou d'insuffisance cardiaque, une surveillance rapprochée est nécessaire. Des troubles du rythme et de la conduction cardiaque, parfois graves ont été rapportés après l'administration de phénytoïne. Une hypotension peut aussi survenir après administration IV de fortes doses et/ou débit de perfusion élevé de phénytoïne et même aux doses et débits recommandés. Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion ou d'arrêter l'administration.

·Pendant linjection, certains examens de surveillance seront réalisés (vérification du pouls et de la tension artérielle, électrocardiogramme surtout chez les personnes âgées ou à risque, examens sanguins). Dautres mesures incluant ladministration concomitante (en même temps) par voie injectable dune benzodiazépine ou dun barbiturique peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

·En cas dextravasation du produit (passage de liquide en dehors de la veine), il y a un risque important de réactions locales, pouvant aller jusquà la nécrose (lésion sévère de la peau).

·En début de traitement, la fréquence des crises dépilepsie peut augmenter ou un nouveau type de crises peut apparaître.

·Ce médicament contient de petites quantités déthanol (alcool), inférieures à 100 mg par dose.

·L'interprétation des concentrations plasmatiques de phénytoïne doit être faite avec précaution chez les patients avec une altération de la fonction rénale et/ou hépatique, ou ceux qui présentent un taux faible dalbumine ou un taux élevé de bilirubine, deux protéines présentes dans le sang.

·Un traitement antiépileptique ne doit pas être interrompu brutalement car cela risque daugmenter la fréquence des crises. Si une réduction de dose, une interruption ou une substitution par un médicament antiépileptique alternatif savèrent nécessaires, cela devra être réalisé progressivement sous contrôle de votre médecin. Dans le cas où votre médecin décide larrêt du traitement en raison dune réaction allergique, le traitement alternatif sera un traitement antiépileptique nappartenant pas à la même classe de médicament.

·Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont été observées chez un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques tels que DILANTIN. Si vous avez ce type de pensées, contactez immédiatement votre médecin.

Des concentrations élevées prolongées de phénytoïne au-delà des doses thérapeutiques peuvent entraîner, des états confusionnels tels que "délires", "psychoses" ou "encéphalopathies" ou, rarement, des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses et/ou une atrophie cérébelleuse. Les antiépileptiques (tels que DILANTIN) sont susceptibles dentraîner un syndrome de Stevens Johnson (décollement de la peau pouvant rapidement sétendre à tout le corps), ou une nécrolyse épidermique toxique (destruction de la peau) pouvant être mortels. Cela se traduit par de la fièvre, des rougeurs sur la peau, des ulcères dans la bouche, la gorge, le nez et au niveau des organes génitaux, une conjonctivite et une augmentation de la taille des ganglions. Une atteinte du foie est possible. Ces syndromes sont souvent accompagnés de symptômes grippaux. Léruption cutanée peut évoluer vers la formation de cloques généralisées ou de desquamation de la peau. Le risque de survenue de ces syndromes est le plus élevé pendant les premières semaines de traitement.

·Des éruptions cutanées sévères pourraient aussi survenir de façon plus fréquente chez certains patients dorigine chinoise.

·Des réactions allergiques ou un syndrome dhypersensibilité (fièvre, éruption, augmentation du volume des ganglions, pouvant être accompagnés de douleurs dans les articulations, une jaunisse, une augmentation du volume du foie, ou une altération de la formule sanguine), ont été rapportés.

Les patients les plus à risque de développer ce syndrome sont les patients noirs, ceux ayant des antécédents familiaux ou personnels ainsi que les patients présentant une diminution des mécanismes de défense de lorganisme.

Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption cutanée ou dautres signes tels que démangeaisons, cloques, légère éruption cutanée, fièvre car dans ces cas larrêt du traitement est très souvent nécessaire et vous ne pourrez plus jamais être traité par DILANTIN.

·Des dèmes, des décolorations de la peau ou des douleurs des extrémités au site dinjection ont été observés chez certains patients. Contactez rapidement votre médecin si vous présentez ces symptômes.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

Certaines interactions peuvent modifier la concentration du médicament dans l'organisme dès l'administration d'une dose de charge et surtout pendant la phase suivante d'ajustement de la posologie. Une détermination des concentrations de médicament dans le sang est alors particulièrement utile.

Tous les médicaments ne sont pas détaillés dans la liste ci-dessous. Parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien, en cas de doute.

Vous ne devez jamais prendre ce médicament en même temps que les substances suivantes : cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanid, grazoprevir + elbasvir, isavuconazole, ledipsavir, lurasidone, midostaurine, millepertuis, ombitasvir + paritaprévir, rilpivirine, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir.

Vous ne devez généralement pas prendre ce médicament, sauf avis contraire de votre médecin en même temps que :

·les estroprogestatifs, progestatifs et la cyprotérone (contraceptifs);

·lulipristal, une pilule du lendemain ;

·certains médicaments antibiotiques: le sulfaméthoxazole, sulfafurazole, sulfaméthizol (voie générale), la télithromycine ;

·certains médicaments anti-ulcéreux: cimétidine;

·le naloxegol utilisé contre la constipation ;

·certains médicaments utilisés dans les cures de désintoxication alcoolique: disulfirame;

·laprépitant utilisé contre les nausées et les vomissements survenant dans le cadre dune chimiothérapie ;

·le bocéprévir et le simeprevir, utilisés dans le traitement de lhépatite C ;

·le dolutégravir et le ténofovir utilisés dans le traitement du VIH ;

·le bosentan et le macitentan, utilisés dans un certain type de maladie grave des poumons ;

·les médicaments cytotoxiques, les inhibiteurs des tyrosines kinases, labiratérone, le cyclophosphamide, le docetaxel, létoposide, lidelalisib, lirinotécan, lolaparib, le paclitaxel, le regorafenib, les vinca-alcaloïdes cytotoxiques, le vismodegib, utilisés dans le traitement du cancer ;

·lamiodarone, le dabigatran, le dronédarone, la nimodipine, la ranolazine, utilisés pour certains problèmes cardiaques ;

·lapixaban, le rivaroxaban, et le ticagrélor utilisés contre la thrombose (caillot dans le sang)

·linhibiteur de la 5 alpha réductase utilisé en urologie ;le fentanyl utilisé dans le cadre dune anesthésie ou dune analgésie (pour soulager la douleur) ;

·loxycodone utilisé pour soulager la douleur ;

·la miansérine, la sertraline, des médicaments contre la dépression ;

·la quétiapine utilisé dans le traitement de la psychose ;

·le praziquantel, destiné à lutter contre les vers ;

·litraconazole et le voriconazole destinés à lutter contre certains champignons;

·la bedaquiline utilisé dans le traitement de la tuberculose

·livacaftor utilisé dans le traitement de la mucoviscidose;

·lapremilast utilisé dans le traitement du psoriasis

·le vémurafénib utilisé dans le traitement du mélanome (cancer de la peau).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

DILANTIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge d'avoir des enfants sauf en l'absence d'alternative moins à risque pour l'enfant à naître.Votre médecin ne doit pas interrompre brutalement votre traitement, ceci pourrait entraîner la réapparition des crises, qui auraient des conséquences graves pour vous et/ou votre enfant à naître.

Dans la population générale, le risque qu'un enfant naisse avec une malformation est de 2-3%. Ce risque est augmenté d'environ 2 à 3 fois chez les femmes prenant ce médicament, avec en particulier des malformations de la face, de la lèvre supérieure et du palais, du crâne, des ongles et des doigts et du cur et de l'orifice de l'urètre (hypospadias). Des troubles neuro-développementaux ont été rapportés chez des enfants exposés à la phénytoïne pendant la grossesse. Les études sur ce risque sont contradictoires, mais ne permettent pas de l'exclure. Quelques cas d'affections cancéreuses notamment des neuroblastomes (tumeurs) ont été rapportés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse, mais le rôle respectif du traitement et des facteurs confondants n'est pas déterminé dans ces cas.

Femmes en âge davoir des enfants :

·Avant de commencer le traitement, hors situation d'urgence, votre médecin s'assurera que vous n'êtes pas enceinte. Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à un mois après l'arrêt. Ce médicament peut rendre inefficace les contraceptifs oraux (pilule contraceptive), dans ce cas, il faudra utiliser en plus un autre moyen de contraception (par exemple un préservatif). Pour cela, demandez conseil à votre médecin.

·En cas de désir de grossesse, n'interrompez pas votre contraceptif ou votre traitement avant d'en avoir parlé avec votre médecin spécialiste. Il mettra en place les mesures nécessaires pour que votre grossesse se déroule au mieux pour vous et l'enfant à naître.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou envisagez une grossesse :

·Votre médecin envisagera un arrêt du traitement ou jugera de l'utilité éventuelle de le poursuivre en l'absence d'alternative moins à risque pour l'enfant à naître, auquel cas :

opendant la grossesse, votre médecin adaptera la dose pour obtenir la dose minimale qui est efficace pour vous et mettra en place une surveillance spécialisée adaptée à votre maladie et au suivi de votre enfant à naître.

oavant l'accouchement : votre médecin vous prescrira certaines vitamines pour éviter que ce médicament ne provoque des saignements durant les premiers jours de vie ou des troubles dans la formation des os de votre bébé.

oaprès l'accouchement : une injection de vitamine K pourra également être prescrite à votre bébé, à la naissance, pour éviter des saignements. Si vous avez pris DILANTIN en fin de grossesse, une surveillance adaptée sera mise en place pour détecter l'éventuelle survenue de troubles chez le nouveau-né.

ochez l'enfant : prévenez le(s) médecin(s) qui suivra(ont) votre enfant que vous avez été traitée par phénytoïne pendant votre grossesse. ll(s) mettra(ont) en place un suivi rapproché du développement neurologique de votre enfant afin de lui apporter des soins spécialisés le plus tôt possible, si nécessaire.

Allaitement

Ce médicament passe dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il convient déviter dallaiter pendant le traitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La conduite de véhicules ou lutilisation de machines est déconseillée.

DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable contient de petites quantités déthanol (alcool), inférieures à 100 mg par dose.

3. COMMENT UTILISER DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?  

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Voie intraveineuse exclusive.

Posologie

1) en neurologie :

·Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association.

Dose de charge

Chez l'adulte : 18 mg/kg

Chez l'enfant : 10 à 15 mg/kg

Chez le nouveau-né : 8 à 12 mg/kg

Chez la personne âgée : 10 à 15 mg/kg

En cas d'inefficacité cette dose de charge peut être suivie par une ou plusieurs doses de 5 mg/kg, sans dépasser 30 mg/kg/24 heures et sous contrôle des taux plasmatiques.

Vitesse d'administration

1 mg/kg/min, sans dépasser 50 mg/min (chez l'adulte et chez l'enfant), 25 mg/min (chez la personne âgée).

La dose de charge sera administrée en 20-60 minutes.

Traitement d'entretien

Après 6-12 heures et tant que l'administration orale est impossible :

Chez l'adulte : 7 à 10 mg/kg/24 h

Chez le nouveau-né : 3 à 5 mg/kg/24 h

·Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible.

Chez les patients ne recevant pas déjà de phénytoïne par voie orale :

La posologie est la même que dans l'état de mal constitué (dose de charge, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues).

Chez les patients recevant déjà de la phénytoïne par voie orale :

Dose initiale de 9 mg/kg, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues.

2) en cardiologie :

200 à 1000 mg en IV lente sans dépasser 50 mg par minute.

Populations particulières

Chez les patients âgés ou chez les patients atteints de maladie rénale ou hépatique, il faut envisager une diminution de la dose ou du débit de perfusion, ou des doses moins fréquentes. Une surveillance médicale attentive est nécessaire.

Mode dadministration

Voie intraveineuse exclusive.

La phénytoïne par voie parentérale peut être administrée en bolus intraveineux lent ou par perfusion intraveineuse. Une perfusion rapide peut être associée à des effets indésirables cardiovasculaires.

En raison des risques de toxicité cardiaque et locale associés à la phénytoïne par voie intraveineuse, lutilisation de la phénytoïne par voie orale doit être privilégiée dès que possible.

DILANTIN peut être injecté directement, mais il est préférable de le diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration voisine de 5 mg/ml. DILANTIN ne doit pas être ajouté à du glucose ou des solutions contenant du glucose en raison du risque de précipitation. La solution sera injectée dans une grosse veine avec une aiguille ou un cathéter de gros calibre, de préférence avec une seringue électrique. Une voie veineuse particulière lui sera réservée à cause dun risque de précipitation si dautres substances lui étaient ajoutées. Chaque injection de DILANTIN solution injectable doit être suivie par une injection de chlorure de sodium isotonique dans la même aiguille ou cathéter afin de diminuer lirritation veineuse locale due au pH de la solution de DILANTIN.

Surveillance

Le pouls et la tension artérielle doivent être vérifiés toutes les deux minutes. Une baisse de la tension artérielle, une bradycardie doivent impérativement faire ralentir le débit de linjection. Une surveillance continue ou subcontinue de lélectrocardiogramme est fortement conseillée, surtout chez les personnes âgées ou à risque. On cherchera à identifier tout signe de détresse respiratoire. Un dosage des concentrations sériques de phénytoïne peut être nécessaire lors de la prise en charge dun état de mal épileptique et de létablissement du traitement dentretien.

Dautres mesures incluant ladministration concomitante par voie injectable dune benzodiazépine ou dun barbiturique à demi-vie courte peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

Fréquence dadministration

Ce médicament est un médicament durgence.

Durée du traitement

Selon lavis du médecin.

Si vous avez utilisé plus de DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable que vous nauriez dû

En cas de surdosage, les symptômes suivants ont été rapportés : troubles digestifs, somnolence, coma, hypotension et apnée.

Des cas de dysfonction cérébelleuse et datrophie cérébelleuse irréversibles ont également été rapportés.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Le traitement est symptomatique.

Lévacuation du toxique par hémodialyse peut être envisagée

Si vous oubliez dutiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

Sans objet.

Si vous arrêtez dutiliser DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

Larrêt du traitement doit se faire de manière progressive ; en effet larrêt brutal du traitement (ou la diminution importante des doses) peut entraîner la réapparition des crises.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les signes de toxicité liés à lutilisation intraveineuse de ce produit se traduisent essentiellement par un collapsus cardio-vasculaire (syndrome dapparition brutale caractérisé notamment par un refroidissement des extrémités, des sueurs, un pouls rapide et imperceptible, une chute de la tension artérielle) et/ou une dépression du système nerveux central.

- Affection du système immunitaire : des réactions allergiques ou un syndrome dhypersensibilité (fièvre, éruption, augmentation du volume des ganglions, pouvant être accompagnés de douleurs dans les articulations, une jaunisse, une augmentation du volume du foie, ou une altération de la formule sanguine), ont été rapportés.

lupus érythémateux systémique, péri-arthérite noueuse, anomalies des immunoglobulines

Affections cardiovasculaires : des troubles de la fonction cardiaque ont été rapportés (fibrillation ventriculaire, dépression de la conduction ventriculaire et auriculaire). Ces complications sévères sont plus fréquemment rencontrées chez le patient âgé ou gravement malade.

Des cas darrêts cardiaques, de bradychardie (ralentissement du rythme cardiaque), et dhypotension (baisse de la tension artérielle) ont été rapportés.

Affections psychomotrices et neurologiques : le plus souvent : mouvements involontaires des yeux, difficulté à coordonner les mouvements, paroles mal articulées, coordination ralentie, confusion mentale et aussi insomnie, vertiges, maux de tête, sensations de picotement et de fourmillement, somnolence ; rarement : mouvements anormaux incluant chorée, contracture musculaire, tremblements similaires à ceux induits par les phénothiazines et autres neuroleptiques ; exceptionnellement : atteinte des nerfs des membres périphériques à prédominance sensitive en cas de traitement prolongé. Des cas datrophie cérébelleuse ont été rapportés et semblent plus fréquents en cas dexposition prolongées et/ou à des concentrations élevées.

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements et constipation.

Peau et muqueuses : le plus souvent : éruption avec fièvre ; rarement : manifestations plus sévères pouvant aller jusquà la mort (lupus érythémateux (maladie inflammatoire), dermatite bulleuse exfoliatrice (inflammation de la peau) ou purpura (« bleus » ou petites taches rouges sur la peau), syndrome de Stevens-Johnson, nécrose toxique de lépiderme) ; hypertrophie des gencives, épaississement des lèvres, pilosité importante et maladie de La Peyronie.

Muscle et squelette : des cas de problèmes osseux (diminution de la densité minérale osseuse, dostéopénie, dostéoporose) et de fractures ont été rapportés. Si vous suivez un traitement antiépileptique à long terme et que vous avez des antécédents dostéoporose ou que vous prenez des stéroïdes, parlez-en à votre médecin.

Sang : diminution ou éventuellement disparition dune ou plusieurs catégories de cellules sanguines, globules rouges, globules blancs, plaquettes (thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose et pancytopénie avec ou sans aplasie médullaire pouvant parfois aller jusquà la mort).

Exceptionnellement : anémie macrocytaire et mégaloblastique (atteinte des globules rouges).

De rares cas datteinte des ganglions lymphatiques ont été rapportés (lymphadénopathies à type dhyperplasie lymphoïde, pseudolymphome et lymphome malin).

Troubles généraux et anomalies au site dadministration : irritation locale, inflammation, sensibilité, nécrose cutanée (lésion sévère de la peau) et décollement de lépiderme ont été rapportés avec ou sans fuite du produit en dehors de la veine. dème, décoloration et douleur du site dinjection (décrit comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés.

Affections congénitales, familiales et génétiques : Malformations congénitales et autres anomalies du développement de l'enfant à naître.

Autres : des atteintes hépatiques (atteinte du foie dont hépatite), une altération du goût ont aussi été décrites.

Investigations : anomalies de lexamen de la fonction thyroïdienne.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

De façon générale, le profil des effets indésirables de la phénytoïne est similaire entre les enfants et les adultes. Lhyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les enfants et les adolescents, et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption cutanée ou dautres signes tels que démangeaisons, cloque, légère éruption cutanée, fièvre car dans ces cas larrêt du traitement est très souvent nécessaire.

5. COMMENT CONSERVER DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament doit être conservé à une température comprise entre 15°C et 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable  

·La substance active est :

Phénytoïne sodique........... 250,00 mg

Pour un flacon

·Les autres composants sont :

Propylène glycol, Alcool, Hydroxyde de sodium, Eau pour préparations injectables.

Quest-ce que DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable et contenu de lemballage extérieur  

Solution injectable en flacon. Boîte de 10.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

N°Information médicale, réclamations et pharmacovigilance : 01 42 31 07 10

Fabricant  

ACTAVIS ITALIA SPA

VIA PASTEUR 10

20014 NERVIANO (MI)

Italie

OU

PFIZER MANUFACTURING BELGIUM N.V.

RIJKSWEG 12

B-2870 PUURS

Belgique

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France) : www.ansm.sante.fr

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

MISES EN GARDE

·La voie intramusculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de létat de mal épileptique car le pic plasmatique nest pas atteint avant environ 24 heures.

·DlLANTIN peut être injecté directement, mais il est préférable de le diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%. DILANTIN ne doit pas être ajouté à du glucose ou des solutions contenant du glucose en raison du risque de précipitation.

·La concentration plasmatique de phénytoïne doit être contrôlée dans les heures suivant la dose de charge pour ajuster le traitement dentretien, surtout si une interaction avec un autre médicament est possible. Les interactions médicamenteuses concernent pour la plupart la prise orale prolongée de phénytoïne et non son administration parentérale en urgence. Toutefois, certaines interactions peuvent modifier la concentration du médicament dans lorganisme dès ladministration dune dose de charge et surtout pendant la phase suivante dajustement de la posologie. Une détermination des concentrations de médicament dans le sang est alors particulièrement utile.

POSOLOGIE

1) en neurologie

·Traitement de létat de mal épileptique de ladulte et de lenfant, en monothérapie ou en association

Dose de charge

Chez ladulte : 18 mg/kg

Chez lenfant : 10 à 15 mg/kg

Chez le nouveau-né : 8 à 12 mg/kg

Chez la personne âgée : 10 à 15 mg/kg

En cas dinefficacité cette dose de charge peut être suivie par une ou plusieurs doses de

5 mg/kg, sans dépasser 30 mg/kg/24 heures et sous contrôle des concentrations plasmatiques.

Vitesse dadministration : 1 mg/kg/min, sans dépasser 50 mg/min (chez ladulte et chez lenfant), 25 mg/min (chez la personne âgée).

La dose de charge sera administrée en 20-60 minutes.

Traitement dentretien

Après 6-12 heures et tant que ladministration orale est impossible :

Chez ladulte : 7 à 10 mg/kg/24 h

Chez le nouveau-né : 3 à 5 mg/kg/24 h

·Prévention des crises dépilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand ladministration orale de la phénytoïne est impossible

Chez les patients ne recevant pas déjà de phénytoïne par voie orale :

La posologie est la même que dans létat de mal constitué (dose de charge, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues).

Chez les patients recevant déjà de la phénytoïne par voie orale :

Dose initiale de 9 mg/kg, suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiques obtenues.

2) en cardiologie

200 à 1000 mg en IV lente sans dépasser 50 mg par minute.

Populations particulières

Chez les patients âgés ou chez les patients atteints de maladie rénale ou hépatique, il faut envisager une diminution de la dose ou du débit de perfusion, ou des doses moins fréquentes. Une surveillance médicale attentive est nécessaire.

MODE DADMINISTRATION

Voie intraveineuse exclusive.

DlLANTIN peut être injecté directement, mais il est préférable de le diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir une concentration voisine de 5 mg/ml. Dilantin ne doit pas être ajouté à du glucose ou des solutions contenant du glucose en raison du risque de précipitation.

En raison du risque de toxicité locale, la solution sera injectée dans une grosse veine périphérique ou centrale avec une aiguille ou un cathéter de gros calibre, de préférence avec une seringue électrique. Une voie veineuse particulière lui sera réservée à cause dun risque de précipitation si dautres substances lui étaient ajoutées. Avant ladministration, la perméabilité du cathéter IV doit être testée avec une solution saline stérile. Chaque injection de DILANTIN solution injectable doit être suivie par une injection de solution saline stérile dans la même aiguille ou cathéter afin de limiter lirritation veineuse locale due au pH de la solution de DILANTIN.

SURVEILLANCE

Vérifier le pouls et la tension artérielle toutes les deux minutes. Une baisse de la tension artérielle, une bradycardie doivent impérativement faire ralentir le débit de linjection.

Une surveillance continue ou subcontinue de lélectrocardiogramme est fortement conseillée, surtout chez les personnes âgées ou à risque. On cherchera à identifier tout signe de détresse respiratoire. Un dosage des concentrations sériques de phénytoïne peut être nécessaire lors de la prise en charge dun état de mal épileptique et de létablissement du traitement dentretien.

Dautres mesures incluant ladministration concomitante par voie injectable dune benzodiazépine ou dun barbiturique à demi-vie courte peuvent être nécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

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