DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop

Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 04/09/2019

Ce médicament fait lobjet dune surveillance supplémentaire qui permettra lidentification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Valproate de sodium. 57,64 mg

Pour 1 ml.

Ce médicament contient du sodium (voir rubrique 4.4).

Excipients à effet notoire : saccharose, sorbitol, sodium, parahydrobenzoates.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Sirop.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Chez l'adulte : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

·Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

·Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

·Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.

·Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant :

·Prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles, présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, en absence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par benzodiazépines.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Enfants de sexe féminin et femmes en âge de procréer

Le traitement par valproate doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie.

Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin et les femmes en âge de procréer sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux autres traitements.

Dans ce cas, le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvable et granulés LP sont particulièrement adaptées à l'administration chez les enfants de moins de 11 ans.

Posologie

Posologie moyenne par 24 heures :

·nourrissons et enfants : 30 mg par kg (les formes sirop, solution buvable ou granulés à libération prolongée seront de préférence utilisées) ;

·adolescents et adultes : 20 à 30 mg par kg (les formes comprimés ou comprimé chrono ou granulés à libération prolongée seront de préférence utilisées).

La prescription s'effectue en milligrammes.

Le flacon de sirop est accompagné d'une seringue pour administration orale qui s'introduit dans le bouchon adaptateur.

Mode d'administration

Voie orale.

Administrer le sirop uniquement avec la seringue pour administration orale (piston blanc) présente dans la boîte.

La dose quotidienne est à administrer de préférence au cours des repas :

·en 2 prises chez les patients de moins de 1 an,

·en 3 prises chez les patients de plus de 1 an.

Mise en route du traitement

·S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement le valproate de sodium pour atteindre la dose optimum en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.

·S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'ascension de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la posologie optimum en une semaine environ.

·En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications  

·Femmes enceintes, sauf en cas dabsence dalternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.6).

·Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

·Antécédent dhypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Hépatite aiguë.

·Hépatite chronique.

·Antécédent personnel ou familial dhépatite sévère, notamment médicamenteuse.

·Porphyrie hépatique.

·Patient ayant des troubles connus du cycle de lurée (voir rubrique 4.4).

·Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant lenzyme mitochondriale polymérase ᵧ (POLG), par ex. le syndrome dAlpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés davoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).

·Association au millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Programme de prévention de la grossesse

Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir rubrique 4.6). Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin et les femmes en âge de procréer sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement nest possible, se conformer au programme de prévention de la grossesse ci-après.

DEPAKINE est contre-indiqué dans les cas suivants :

·Chez les femmes enceintes, sauf en labsence dalternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.3 et 4.6).

·Chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Conditions du programme de prévention de la grossesse

Le prescripteur doit sassurer que :

·les situations individuelles sont évaluées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de sassurer quelle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques ;

·le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin ;

·la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris lampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate ;

·la patiente comprend la nécessité deffectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin ;

·la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité dutiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Contraception » de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate ;

·la patiente comprend la nécessité quun médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de lépilepsie réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement ;

·la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès quelle envisage une grossesse afin den discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant darrêter la contraception ;

·la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse ;

·la patiente a reçu la brochure dinformation patiente ;

·la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à lutilisation du valproate (formulaire annuel daccord de soins).

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère quil existe des raisons incontestables indiquant quil ny a aucun risque de grossesse.

Enfants de sexe féminin

·Les prescripteurs doivent sassurer que les parents/soignants des enfants de sexe féminin comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez lenfant de sexe féminin qui utilise du valproate.

·Le prescripteur doit sassurer que les parents/soignants des enfants de sexe féminin ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris lampleur de ces risques, pour les enfants exposés au valproate in utero.

·Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager lensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité dutiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les enfants de sexe féminin, et cela avant la puberté ou lâge adulte.

Test de grossesse

Une grossesse doit être exclue avant linstauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans lobtention dun test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique dune sensibilité dau moins 25 mUI/mL), confirmé par un professionnel de santé, afin déliminer toute possibilité dutilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Ce test de grossesse doit être répété à intervalles réguliers pendant le traitement.

Contraception

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles nutilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode dont lefficacité ne dépend pas de lutilisateur, telle quun dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. Lensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas daménorrhée.

Médicaments contenant des strogènes

Une utilisation concomitante avec des médicaments contenant des strogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des strogènes, peut potentiellement entraîner une diminution de lefficacité du valproate (voir rubrique 4.5). Les médecins prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle de lépilepsie) à linitiation ou à larrêt des médicaments contenant des strogènes.

A linverse, le valproate ne réduit pas lefficacité des contraceptifs hormonaux.

Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste

Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier sil constitue toujours le traitement le plus approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel daccord de soins au moment de linstauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit sassurer que la patiente a compris son contenu. Le formulaire daccord de soins doit être dûment complété et signé par le prescripteur et la patiente (ou son représentant légal).

Planification de grossesse

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de lépilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager lensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique 4.6). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour lenfant à naître, afin de laider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

En cas de grossesse

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et denvisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir rubrique 4.6).

Le pharmacien doit sassurer que

·la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu ;

·les patientes sont informées de ne pas arrêter delles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une rossesse.

Documents dinformation

Afin daider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition ftale au valproate, le titulaire de lautorisation de mise sur le marché leur fournit des documents dinformation visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité (malformations congénitales) et ftotoxicité (troubles neuro-développementaux) du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant lutilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure dinformation patiente doivent être fournies à toutes les patientes qui utilisent du valproate.

Un formulaire annuel daccord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de linstauration du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et la patiente (ou son représentant légal).

Convulsions aggravées

Comme avec les autres antiépileptiques, la prise de valproate peut être suivie, au lieu dune amélioration, dune aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité des convulsions (incluant létat de mal épileptique) ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient. En cas de convulsions aggravées il doit être recommandé au patient de consulter immédiatement son médecin (voir rubrique 4.8). Ces convulsions sont à distinguer de celles qui peuvent survenir lors d'une interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie - voir rubriques 4.4 et 4.8) ou d'un surdosage.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).

Hépatopathies

Conditions de survenue

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement. Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque (voir conditions de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :

·d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

·d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection

Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique 4.4), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co- prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Patients présentant la maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladie mitochondriale sous-jacente causée par des mutations de lADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant lenzyme mitochondriale polymérase γ (POLG).

Notamment, des cas dinsuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés par des mutations du gène POLG, par ex. le syndrome dAlpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura occipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (voir la rubrique 4.3).

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à la lamotrigine et aux pénems (voir rubrique 4.5).

Troubles cognitifs ou extrapyramidaux

Des troubles cognitifs ou extrapyramidaux peuvent être associés à une imagerie datrophie cérébrale. Un tel tableau clinique peut ainsi être confondu avec une pathologie de type démence ou maladie de Parkinson. Ces troubles sont réversibles à larrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Information liée à la présence de sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 100 mg de valproate de sodium, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

Information liée aux excipients à effet notoire

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 105 mg de sorbitol par ml. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient des « parahydroxybenzoates » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Précautions demploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique 4.3) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Il est à souligner que comme avec la plupart des antiépileptiques on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en labsence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de lévolution des paramètres.

Chez lenfant de moins de 3 ans, il est conseillé de nutiliser le valproate quen monothérapie, après avoir évalué lintérêt thérapeutique par rapport au risque dhépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe dâge (voir rubrique 4.4).

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, puis à 15 jours et en fin de traitement, ainsi quavant une intervention chirurgicale et en cas dhématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).

Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir rubrique 4.4) et du risque hémorragique.

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.

Bien que ce médicament soit reconnu comme nentraînant quexceptionnellement des manifestations dordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A linstauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

Lexcrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sous forme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabétiques.

Les patients ayant un déficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate.

La prise dalcool est déconseillée pendant la durée du traitement par DEPAKINE.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Associations déconseillées

+ Lamotrigine

Risque majoré des réactions cutanées graves (Syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

+ Pénems

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lacide valproïque, pouvant devenir indétectables.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Acetazolamide

Augmentation de lhyperammoniémie, avec risque accru dencéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Aztreonam

Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de lacide valproïque, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt.

+ Médicaments contenant des strogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des strogènes

Les strogènes sont des inducteurs des isoformes de lUDP-Glucuronosyl Transférase (UGT) impliquées dans la glucuro-conjugaison du valproate et peuvent augmenter sa clairance ; ceci pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (voir rubrique 4.4). Envisager une surveillance des concentrations sériques du valproate.

A linverse, en raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.

+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable)

Risque daugmentation des concentrations plasmatiques de la nimodipine de 50 %. Par conséquent, la posologie de la nimodipine doit être réduite en cas dhypotension.

+ Phénobarbital, et par extrapolation primidone

Augmentation de lhyperammoniémie, avec risque accru dencéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Phénytoïne, et par extrapolation fosphénytoïne

Augmentation de lhyperammoniémie, avec risque accru dencéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Propofol

Possible augmentation des concentrations sanguines de propofol. Une réduction de la dose de propofol est à envisager en cas dassociation avec le valproate.

+ Rifampicine

Risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine.

Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.

+ Rufinamide

Possible augmentation des concentrations de rufinamide, notamment chez lenfant de moins de 30 kg.

Chez lenfant de moins de 30 kg : ne pas dépasser la dose totale de 600 mg/j après la période de titration.

+ Topiramate

Augmentation de lhyperammoniémie, avec risque accru dencéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

+ Zidovudine

Risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque.

Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.

+ Zonisamide

Augmentation de lhyperammoniémie, avec risque accru dencéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière.

Autres formes d'interactions

+ Lithium

DEPAKINE na pas deffet sur la lithémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Le valproate est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4) :

·pendant la grossesse, sauf en cas dabsence dalternative thérapeutique appropriée ;

·chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.

Grossesse

Tératogénicité et effets neuro-développementaux

L'utilisation du valproate, qu'il soit en monothérapie ou en polythérapie, est associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles suggèrent quune polythérapie antiépileptique, incluant le valproate, est associée à un risque de malformations congénitales plus élevé quune monothérapie par valproate.

·Malformations congénitales

Les données d'une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) montrent que lincidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse est de 10,73 % (IC à 95 % : 8,16-13,29). Ce risque de malformations majeures est plus élevé que celui de la population générale, qui est de 2 à 3 %. Le risque est dose-dépendant mais aucune dose excluant ce risque na pu être déterminée.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lordre de 2 à 3%), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps.

·Troubles neuro-développementaux

Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro- développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque semble dose-dépendant mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque. La période à risque pourrait concerner toute la grossesse.

Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40 % d'entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans lacquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d'âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel.

Les données sur lévolution de ces troubles à long terme sont limitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de lautisme) (environ 3 fois plus fréquent) et d'autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à celui des populations témoins.

Des données limitées à ce jour suggèrent que les enfants exposés in utero au valproate sont plus susceptibles de développer des symptômes de trouble du déficit de lattention/hyperactivité (TDAH).

Femmes en âge de procréer

Chez lesfemmes en âge de procréer, le traitement par DEPAKINE ne doit pas être utilisé sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement nest possible, DEPAKINE ne peut être instauré quà condition de respecter le programme de prévention de la grossesse (voir rubrique 4.4), notamment :

·quelles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique dune sensibilité dau moins 25 mUI/ml négatif à linstauration du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement) ;

·quelles utilisent au moins une méthode de contraception efficace ;

·et quelles soient informées des risques liés à lutilisation de valproate pendant la grossesse.

Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moins annuellement).

Médicaments contenant des strogènes :

Les médicaments contenant des strogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des strogènes, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Si une grossesse est envisagée

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de lépilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager lensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception soit arrêtée (voir rubrique 4.4). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour lenfant à naître afin de laider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début de grossesse pourrait diminuer le risque dapparition d'anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. A titre dinformation, les données disponibles ne mettent pas en évidence daction préventive de lacide folique sur les malformations liées au valproate.

Femmes enceintes

Le valproate utilisé dans le traitement de lépilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en labsence dalternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin denvisager lensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l'état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère et lenfant à naître.

Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à lutilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler lépilepsie chez une femme enceinte :

·il est indispensable d'utiliser la dose minimale efficace

·il est recommandé de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. Lutilisation dune formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin déviter les pics plasmatiques (voir rubrique 4.2).

Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée :

·une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter déventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations

Avant laccouchement :

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Risque chez le nouveau-né

·De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan dhémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.

·Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

·Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse.

·Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de lalimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Suivi post-natal/chez lenfant

En cas dexposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de lenfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.

Allaitement

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau- nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (voir rubrique 4.8).

La décision dinterrompre l'allaitement ou de suspendre le traitement par DEPAKINE doit tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Des cas d'aménorrhée, dovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (voir rubrique 4.8). Chez l'homme, ladministration du valproate peut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.8). Les cas rapportés indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

4.8. Effets indésirables  

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 10 %) ; Fréquent (≥1 % - <10 %) ; Peu fréquent (≥ 0,1 % - <1 %) ; Rare (≥ 0,01 % - <0,1 %) ; Très rare (<0,01%) ; Indéterminée (ne peut être estimée daprès les données disponibles).

Affections congénitales, familiales et génétiques

·Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Fréquent : anémie, thrombopénie.

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique, ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

·Peu fréquent : leucopénie, pancytopénie.

·Rare : aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Investigations

·Fréquent : prises de poids*.

·Rare : diminution dau moins un facteur de coagulation, tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine, allongement du temps de céphaline activée, allongement du temps de thrombine, augmentation de lINR) (voir rubriques 4.4 et 4.6), déficit en vitamine B8 (biotine)/déficit en biotinidase.

* les prises de poids étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire lobjet dune surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

·Très fréquent : tremblements

·Fréquent : troubles extrapyramidaux**, stupeur*, sédation, convulsion*, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, sensations nauséeuses ou vertigineuses

·Peu fréquent : coma*, encéphalopathie*, léthargie*, syndromes parkinsoniens réversibles**, ataxie, paresthésie

·Rare : diplopie, troubles cognitifs dinstallation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après larrêt du traitement**

*Des cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie) sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.

**Ces symptômes peuvent être associés à une imagerie datrophie cérébrale.

Affections de loreille et du labyrinthe

·Fréquent : pertes daudition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·Peu fréquent : épanchement pleural.

Affections gastro-intestinales

·Très fréquent : nausées.

·Fréquent : vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite, douleurs épigastriques, diarrhées qui peuvent survenir chez certains patients en début de traitement, mais qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

·Peu fréquent : pancréatite dont lévolution peut être fatale et qui nécessite un arrêt précoce du traitement (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

·Fréquent : incontinence urinaire.

·Peu fréquent : insuffisance rénale.

·Rare : énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Fréquent : chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante, troubles de longle et du lit de longle.

·Peu fréquent : angiooedème, réactions cutanées, troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux).

·Rare : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome dhypersensibilité médicamenteuse.

Affections endocriniennes

·Peu fréquent : syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie de type androgénique, et/ou augmentation du taux dhormones androgènes).

·Rare : hypothyroïdie (voir rubrique 4.6).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Fréquent : hyponatrémie.

·Rare : hyperammoniémie* (voir rubrique 4.4), obésité.

*Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques peut être observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incl. kystes et polypes)

·Rare : syndrome myélodysplasique.

Affections vasculaires

·Fréquent : hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.8).

·Peu fréquent : vascularite cutanée.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

·Peu fréquent : hypothermie, dème périphérique non sévère.

Affections hépatobiliaires

·Fréquent : hépatopathies (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

·Fréquent : irrégularités menstruelles.

·Peu fréquent : aménorrhées.

·Rare : impact sur la spermatogénèse (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique 4.6), ovaires polykystiques.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·Peu fréquent : diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez des patients traités au long cours par DEPAKINE. Le mode daction de DEPAKINE sur le métabolisme osseux nest pas connu.

·Rare : lupus érythémateux aigu disséminé (voir rubrique 4.4), rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

*Ces effets sont observés essentiellement dans la population pédiatrique.

Affections psychiatrique

·Fréquent : état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de lattention*.

·Rare : comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, difficultés dapprentissage*.

*Ces effets sont observés essentiellement dans la population pédiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc cardio-vasculaire.

Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un dème cérébral ont été décrits.

Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiquée, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extra- rénale.

Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatrémie en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUE, code ATC : N03AG01

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anti- convulsivantes.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que:

·La biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 %.

·Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le L.C.R. et dans le cerveau.

·La demi-vie est de 15 à 17 heures.

·L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets indésirables en particulier dose-dépendants. Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.

·La concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours.

·La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.

·La voie majeure du métabolisme du valproate est la glucuro-conjugaison (environ 40%), principalement via lUGT1A6, lUGT1A9 et lUGT2B7.

·L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuro-conjugaison et bêta-oxydation.

·La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).

·Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P 450: contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les stroprogestatifs et les antivitamines K.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, saccharose, solution de sorbitol à 70 pour cent, glycérol, arôme artificiel cerise, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

Composition de l'arôme artificiel cerise : aldéhyde benzoïque, alcool isoamylique, butyrate d'isoamyle, acétate d'isoamyle, aldéhyde cinnamique, propionate d'isoamyle, butyrate d'éthyle, huile essentielle d'orange partiellement déterpénée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

·Avant ouverture: 2 ans.

·Après ouverture: 1 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

150 ml en flacon (verre brun) avec une seringue pour administration orale (PEBD/polystyrène) et adaptateur en PEBD.

150 ml en flacon (PVC brun) avec une seringue pour administration orale (PEBD/polystyrène) et adaptateur en PEBD.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pour ouvrir le flacon, il faut tourner le bouchon sécurité-enfant en appuyant. Le flacon doit être refermé après chaque utilisation.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 326 345 0 7: 150 ml en flacon (verre brun) avec une seringue pour administration orale.

·34009 326 346 7 5: 150 ml en flacon (PVC brun) avec une seringue pour administration orale.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.

Enfants et adolescents de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes : Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie. Renouvellement non restreint. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : la prescription initiale nécessite préalablement le recueil de l'accord de soins de la patiente ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.

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Médicament sous surveillance renforcée : Ce médicament fait l’objet d’une surveillance renforcée.

source: ANSM - Mis à jour le : 04/09/2019

Dénomination du médicament

DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop

Valproate de sodium

[Code QR (Quick Response) : lemballage et la notice doivent comporter un code QR, dont lemplacement sera choisi en prenant en compte la lisibilité générale.]

Encadré

Ce médicament fait lobjet dune surveillance supplémentaire qui permettra lidentification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

MISE EN GARDE

DEPAKINE PEUT NUIRE GRAVEMENT A LENFANT A NAITRE SIL EST PRIS PENDANT LA GROSSESSE.

Les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque élevé de troubles graves du développement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusquà 30 à 40 % des cas) et/ou de malformations (environ 10 % des cas).

Si vous êtes une fille, une adolescente, une femme en âge davoir des enfants :

·votre médecin spécialiste ne pourra pas vous prescrire de valproate, sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux autres traitements ;

·si aucun autre traitement nest possible, le valproate vous sera prescrit et dispensé sous des conditions très strictes dun programme de prévention de la grossesse ayant pour but déviter toute grossesse.

Si du valproate vous a été prescrit et que vous êtes une femme en âge davoir des enfants, vous devez notamment :

·utiliser au moins une méthode de contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée de votre traitement par DEPAKINE. Votre médecin discutera de cela avec vous mais vous devez également suivre les conseils donnés à la rubrique 2 de cette notice.

·prendre rendez-vous en urgence avec votre médecin spécialiste si vous envisagez une grossesse ou pensez être enceinte.

·ne pas arrêter de prendre DEPAKINE sans que votre médecin ne vous lait demandé ; cela pourrait aggraver votre maladie.

Assurez-vous davoir lu et compris la brochure dinformation patiente et davoir signé le formulaire annuel daccord de soins qui vous sera remis par votre médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de lépilepsie.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop ?

3. Comment prendre DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIEPILEPTIQUE, code ATC : N03AG01.

DEPAKINE appartient à une famille de médicaments appelés antiépileptiques.

Ce médicament est utilisé pour le traitement des différentes formes dépilepsie chez ladulte et lenfant. Chez lenfant, il est également utilisé pour le traitement préventif des convulsions liées à la fièvre.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop ?  

Ne prenez jamais DEPAKINE 57,64 mg/ml sirop :

·si vous êtes enceinte, sauf si aucun autre traitement de lépilepsie nest efficace pour vous (voir ci-dessous « Grossesse, allaitement et fertilité - Conseils importants à lattention des femmes »),

·si vous êtes une femme en âge davoir des enfants, sauf si aucun autre traitement de lépilepsie nest efficace pour vous et que vous êtes capable de respecter toutes les mesures du plan de prévention pour éviter une grossesse (voir ci-dessous « Grossesse, allaitement et fertilité - Conseils importants à lattention des femmes »).

·si vous êtes allergique à la substance active (valproate de sodium) ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6,

·si vous êtes allergique à un médicament de la même famille que le valproate (divalproate, valpromide),

·si vous avez une maladie du foie (hépatite aiguë ou chronique),

·si vous ou un membre de votre famille avez déjà eu une hépatite grave notamment liée à la prise dun médicament,

·si vous souffrez dune porphyrie hépatique (maladie héréditaire du foie),

·si vous avez un trouble du métabolisme connu, comme un trouble du cycle de lurée (voir rubrique « Avertissements et précautions »),

·si vous avez un problème génétique causant un trouble mitochondrial (par ex. le syndrome dAlpers-Huttenlocher)

·si vous prenez en même temps :

odu millepertuis (plante servant à traiter la dépression).

Avertissements et précautions

Ce médicament peut très rarement provoquer une atteinte du foie (hépatite) ou du pancréas

(pancréatite) pouvant être grave et mettre votre vie en danger.

Votre médecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller régulièrement le fonctionnement de votre foie, notamment au cours des 6 premiers mois de traitement.

Prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition des signes suivants :

·fatigue soudaine, perte d'appétit, abattement, somnolence, gonflement des jambes, malaise général,

·vomissements répétés, nausées, douleurs dans le ventre et à l'estomac, coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse),

·réapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement.

·Avant de prendre ce médicament, prévenez votre médecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance rénale), un lupus érythémateux disséminé (maladie rare), des déficits enzymatiques héréditaires en particulier un déficit enzymatique du cycle de l'urée pouvant entraîner une augmentation de la quantité d'ammonium dans le sang ou un problème génétique responsable dun trouble mitochondrial (y compris dans votre famille).

·Si vous devez subir une intervention chirurgicale, vous devez prévenir le personnel médical que vous prenez ce médicament.

·En début de traitement, le médecin s'assurera que vous n'êtes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique « Grossesse »).

·Comme avec les autres antiépileptiques, suite à la prise de ce médicament, les crises peuvent saggraver, survenir plus fréquemment ou des crises de type différent peuvent apparaitre. Dans ce cas, consultez immédiatement votre médecin.

·Ce médicament peut entraîner une prise de poids. Votre médecin vous conseillera de prendre certaines mesures diététiques et surveillera votre poids.

·Des pensées autodestructrices ou suicidaires ont également été observées chez un petit nombre de personnes traitées par des antiépileptiques tels que DEPAKINE. Si vous avez ce type de pensées, contactez immédiatement votre médecin.

·Si vous avez un déficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie métabolique héréditaire), le risque de survenue de problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce médicament sera plus important.

·En cas dapparition de symptômes tels que des tremblements, rigidité des membres et difficultés pour marcher (troubles extrapyramidaux) ou de troubles de la mémoire et des capacités mentales, informez votre médecin. Une pathologie sous-jacente ou la responsabilité de DEPAKINE 57, 64 mg/ml, sirop doivent être recherchées. Un arrêt du traitement pourrait être nécessaire.

Prévenez votre médecin si votre enfant prend un autre traitement antiépileptique ou souffre dune autre maladie neurologique ou métabolique et de formes sévères dépilepsie.

Autres médicaments et DEPAKINE 57, 64 mg/ml, sirop

Vous ne devez jamais prendre ce médicament si vous prenez le médicament suivant :

·du millepertuis (médicament à base de plante servant à traiter la dépression).

Sauf avis contraire de votre médecin, vous ne devez pas prendre ce médicament si vous prenez :

·de la lamotrigine (autre médicament utilisé pour traiter des crises d'épilepsie) ;

·des pénems (antibiotiques pour traiter les infections bactériennes).

Informez votre médecin si vous prenez :

·des médicaments contenant de lacétazolamide (médicaments utilisés pour diminuer la pression au niveau de lil ou le taux de gaz carbonique dans le sang) ;

·des médicaments antibiotiques (médicaments contenant de laztréonam ou de la rifampicine) ;

·d'autres médicaments antiépileptiques (médicaments contenant de la carbamazépine, du felbamate, de la phénytoïne, de la fosphénytoïne, de la primidone, du phénobarbital, du rufinamide, du topiramate ou du zonisamide) ;

·de la nimodipine : DEPAKINE peut augmenter les effets de la nimodipine (médicament utilisé pour prévenir les complications qui peuvent survenir après un saignement au niveau du cerveau) ;

·des médicaments contenant des strogènes (y compris certaines pilules contraceptives) ;

·du propofol (médicament anesthésique) ;

·des médicaments contenant de la zidovudine (médicaments utilisés pour traiter linfection par le VIH (Virus de lImmunodéficience Humaine)) ;

·des médicaments contenant du lithium (médicaments utilisés pour traiter des troubles de lhumeur).

Chez lenfant spécifiquement de moins de 3 ans, vous devez éviter de donner des médicaments contenant de laspirine au cours du traitement.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

DEPAKINE 57, 64 mg/ml, sirop avec des aliments, boissons et de lalcool

La prise de boissons alcoolisées est déconseillée pendant la durée du traitement par DEPAKINE.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Conseils importants à l'attention des femmes

Le valproate est dangereux pour lenfant à naître sil est pris pendant la grossesse. Par conséquent :

·Si vous êtes une fille, une adolescente, une femme en âge davoir des enfants, votre médecin spécialiste ne pourra pas vous prescrire de valproate, sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement nest possible, le valproate vous sera prescrit et dispensé sous des conditions très strictes, décrites ci-dessous.

·Assurez-vous davoir lu la brochure dinformation patiente remise par votre médecin spécialiste. Votre médecin discutera avec vous du formulaire annuel daccord de soins et vous demandera de le signer et de le conserver. Vous devrez le présenter au pharmacien lors de chaque délivrance, ainsi que lordonnance du spécialiste. Ce formulaire atteste que lon vous a bien expliqué les risques et que vous acceptez de respecter les conditions ci-dessous. Votre pharmacien vous remettra par ailleurs une carte patiente qui vous rappelle les risques liés à la prise de valproate pendant la grossesse

Vous ne devez pas prendre DEPAKINE :

·Si vous êtes enceinte, sauf si aucun autre traitement de lépilepsie nest efficace pour vous.

·Si vous êtes une femme en âge davoir des enfants, sauf si aucun autre traitement de lépilepsie nest efficace pour vous et que vous êtes capable de respecter toutes les mesures du plan de prévention pour éviter une grossesse.

Risques liés à la prise de valproate pendant la grossesse

·Adressez-vous immédiatement à votre médecin spécialiste si vous prévoyez davoir un enfant, si vous êtes enceinte ou pensez lêtre.

·Le valproate expose à un risque pour lenfant à naître s'il est pris pendant la grossesse. Plus la dose est élevée, plus les risques sont importants ; toutefois, toutes les doses exposent à un risque.

·Sil est pris par une femme enceinte, le valproate provoque de graves malformations congénitales et nuit au développement de lenfant(intellectuel, moteur, comportemental) chez un nombre important denfants.

·Les malformations rapportées incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne vertébrale), des malformations de la face, de la lèvre supérieure et du palais, du crâne, du cur, des reins, des voies urinaires et des organes génitaux ainsi que des atteintes des membres.

·Si vous prenez du valproate pendant la grossesse, vous avez un risque plus élevé que les autres femmes d'avoir un enfant atteint de malformations nécessitant un traitement médical. Le valproate étant utilisé depuis de nombreuses années, il est établi que près de 10 bébés sur 100 nés de mères sous valproate présentent des malformations, contre 2 à 3 bébés sur 100 dans la population générale.

·On estime que jusqu'à 30 à 40 % des enfants d'âge préscolaire dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse présentent des problèmes de développement dans leur petite enfance. Les enfants concernés marchent et/ou parlent plus tardivement, et/ou ont des capacités intellectuelles plus faibles que les autres enfants et/ou ont des difficultés de langage et/ou de mémoire.

·Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqués chez les enfants exposés au valproate pendant la grossesse.

·Des données indiquent que les enfants exposés au valproate pendant la grossesse sont plus susceptibles de développer les symptômes du trouble de déficit de lattention/hyperactivité (TDAH).

·Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin spécialiste devra vous avoir expliqué les risques pour votre bébé en cas de grossesse pendant la prise de valproate. Si vous envisagez une grossesse par la suite, vous ne devez pas arrêter de prendre votre médicament ou votre méthode de contraception avant den avoir parlé avec votre médecin.

·Si vous êtes un parent ou soignant dune enfant de sexe féminin traitée par valproate, vous devez contacter le médecin spécialiste dès que votre enfant a ses premières règles.

·Certaines pilules contraceptives (pilules contenant des strogènes) peuvent abaisser les taux de valproate dans votre sang. Assurez-vous de discuter avec votre médecin de la méthode de contraception la plus appropriée pour vous.

Veuillez choisir la situation qui sapplique à votre cas parmi la liste ci-dessous et lire le paragraphe correspondant :

oJE COMMENCE UN TRAITEMENT PAR DEPAKINE

oJE PRENDS DEPAKINE ET JE NE PREVOIS PAS DAVOIR UN ENFANT

oJE PRENDS DEPAKINE ET JE PREVOIS DAVOIR UN ENFANT

oJE SUIS ENCEINTE ET JE PRENDS DEPAKINE

JE COMMENCE UN TRAITEMENT PAR DEPAKINE

S'il s'agit de votre première prescription de DEPAKINE, votre médecin spécialiste devra vous expliquer les risques du traitement pour lenfant à naître en cas de grossesse. Si vous êtes en âge davoir des enfants, vous devez utiliser au moins une méthode de contraception efficace, sans interruption, pendant toute la durée de votre traitement par DEPAKINE. Pour obtenir des conseils sur la contraception, adressez-vous à votre médecin généraliste, votre gynécologue ou à un centre de planning familial.

Messages clés :

·Avant de débuter le traitement, votre médecin devra sassurer quaucun autre traitement que le valproate nest possible pour vous.

·Avant de débuter le traitement, votre médecin vous demandera deffectuer un test de grossesse. Le résultat vu par votre médecin doit confirmer que vous nêtes pas enceinte lorsque vous débutez le traitement par DEPAKINE

·Vous devez utiliser au moins une méthode de contraception efficace (de préférence un dispositif intra-utérin ou un implant contraceptif) ou deux méthodes efficaces qui fonctionnent différemment (par exemple, une pilule hormonale et un préservatif) pendant toute la durée de votre traitement par DEPAKINE.

·Vous devez discuter des méthodes de contraception appropriées avec votre médecin. Votre médecin vous donnera des informations sur la prévention dune grossesse et pourra vous orienter vers un spécialiste qui vous donnera des conseils en matière de contraception.

·Vous devez consulter régulièrement (au moins une fois par an) un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie. Lors de cette consultation, votre médecin sassurera que vous êtes consciente des risques et que vous avez compris les informations liées aux risques du valproate pendant la grossesse.

·Si vous souhaitez avoir un enfant, parlez-en à votre médecin spécialisteavant darrêter votre contraception.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, prenez rendez-vous en urgence avec votre médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie.

JE PRENDS DEPAKINE ET JE NE PRÉVOIS PAS DAVOIR UN ENFANT

Si vous poursuivez le traitement par DEPAKINE et que vous ne prévoyez pas davoir un enfant, assurez-vous d'utiliser au moins une méthode de contraception efficace,sans interruption, pendant toute la durée du traitement par DEPAKINE Pour obtenir des conseils sur la contraception, adressez-vous à votre médecin généraliste, votre gynécologue ou à un centre de planning familial.

Messages clés :

·Votre médecin spécialiste doit sassurer régulièrement (au moins une fois par an) quaucun autre traitement que le valproate nest possible pour vous.

·Vous devez utiliser au moins une méthode de contraception efficace (de préférence un dispositif intra-utérin ou un implant contraceptif) ou deux méthodes efficaces qui fonctionnent différemment (par exemple, une pilule hormonale et un préservatif), pendant toute la durée de votre traitement par DEPAKINE.

·Vous devez discuter des méthodes de contraception appropriées avec votre médecin. Votre médecin vous donnera des informations sur la prévention dune grossesse et pourra vous orienter vers un spécialiste qui vous donnera des conseils en matière de contraception.

·Vous devez consulter régulièrement (au moins une fois par an) un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie. Lors de cette consultation, votre médecin sassurera que vous êtes consciente des risques et que vous avez compris les informations liées aux risques du valproate pendant la grossesse.

·Si vous souhaitez avoir un enfant, parlez-en à votre médecinavant darrêter votre contraception.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, prenez rendez-vous en urgence avec votre médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie.

JE PRENDS DEPAKINE ET JE PRÉVOIS DAVOIR UN ENFANT

Les bébés nés de mères traitées par valproate présentent un risque grave de malformations et de troubles du développement qui peuvent se révéler lourdement handicapants. Si vous prévoyez davoir un enfant, prenez dabord rendez-vous avec votre médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie.

Narrêtez pas de prendre DEPAKINE ou votre contraception avant d'en avoir parlé avec votre médecin. Votre médecin vous fournira des conseils supplémentaires et vous orientera vers un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie afin de pouvoir évaluer à temps les autres traitements possibles. Votre spécialiste pourra mettre en place différentes mesures pour que votre grossesse se déroule au mieux et que les risques pour vous et l'enfant à naître soient réduits autant que possible.

Votre spécialiste devra tout mettre en uvre pour arrêter ce traitement par DEPAKINE, longtemps avant que vous ne deveniez enceinte, afin de sassurer que votre maladie est stable. Pour les situations exceptionnelles où ce nest pas possible, voir le paragraphe suivant (« JE SUIS ENCEINTE ET JE PRENDS DEPAKINE»).

Si vous envisagez une grossesse, interrogez votre médecin sur la prise d'acide folique. Lacide folique pourrait diminuer le risque général de spina bifida et de fausse couche précoce inhérent à toute grossesse. Néanmoins, il est peu probable quil diminue le risque de malformations liées à lutilisation de valproate.

Messages clés :

·Narrêtez pas de prendre DEPAKINE sans que votre médecin ne vous lait demandé.

·N'arrêtez pas dutiliser vos méthodes de contraception avant d'en avoir discuté avec votre médecin spécialiste et convenu ensemble d'un traitement ceci afin de sassurer que votre maladie est sous contrôle et que les risques pour votre bébé sont réduits.

·Prenez dabord rendez-vous avec votre médecin spécialiste. Lors de cette consultation, votre médecin sassurera que vous êtes consciente des risques et que vous avez bien compris les informations liées aux risques du valproate pendant la grossesse.

·Votre médecin spécialiste devra tout essayer pour arrêter le traitement par DEPAKINE, longtemps avant que vous ne deveniez enceinte.

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, prenez rendez-vous en urgence avec votre médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie.

JE SUIS ENCEINTE ET JE PRENDS DEPAKINE

Les bébés nés de mères traitées par le valproate présentent un risque grave de malformations et de troubles du développement intellectuel et moteur et du comportement qui peuvent se révéler lourdement handicapants. N'arrêtez pas de prendre DEPAKINE sans que votre médecin vous lait demandé; cela pourrait aggraver votre maladie. Si vous êtes enceinte ou pensez lêtre, prenez rendez-vous en urgence avec votre médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie :

·il vous donnera des conseils supplémentaires ;

·il devra tout essayer pour arrêter le traitement, et évaluer lensemble des autres thérapeutiques possibles.

Dans des situations exceptionnelles, si DEPAKINE est lunique option thérapeutique disponible pendant votre grossesse :

·votre médecin pourra vous orienter vers un spécialiste afin que vous et votre partenaire receviez de laide et des conseils concernant une grossesse sous valproate

·votre médecin spécialiste essaiera de diminuer la dose prescrite ;

·vous serez suivie étroitement, à la fois pour le traitement de votre maladie et la surveillance du développement de lenfant à naître.

·Interrogez votre médecin sur la prise d'acide folique. L'acide folique pourrait diminuer le risque général de spina bifida et de fausse couche précoce possible au cours de toute grossesse. Néanmoins, les données disponibles ne montrent pas qu'il diminue le risque de malformations liées à l'utilisation de valproate.

·avant laccouchement : votre médecin vous prescrira certaines vitamines pour éviter que ce médicament ne provoque des saignements durant les premiers jours de vie ou des troubles dans la formation des os de votre bébé.

·après laccouchement : une injection de vitamine K pourra également être prescrite à votre bébé, à la naissance, pour éviter des saignements.

·chez lenfant : prévenez le(s) médecin(s) qui suivra(ont) votre enfant que vous avez été traitée par valproate pendant votre grossesse. Il(s) mettra(ont) en place un suivi rapproché du développement neurologique de votre enfant afin de lui apporter des soins spécialisés le plus tôt possible, si nécessaire

Messages clés :

·Si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être, prenez rendez-vous en urgence avec votre médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie.

·N'arrêtez pas de prendre DEPAKINE sans que votre médecin spécialiste ne vous lait demandé.

·Votre médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de lépilepsie doit évaluer toutes les possibilités pour arrêter ce traitement.

·Votre médecin spécialiste doit vous donner des informations complètes sur les risques liés à la prise de DEPAKINE pendant la grossesse, notamment les risques de malformations et les effets sur le développement des enfants.

·Assurez-vous dêtre orientée vers un médecin spécialisé en surveillance prénatale afin de détecter déventuelles de malformations.

·Prévenez les médecins qui suivront votre enfant que vous avez pris DEPAKINE pendant votre grossesse, ils mettront en place un suivi rapproché de son développement neurologique.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce médicament sauf avis contraire de votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

DEPAKINE peut provoquer une somnolence, en particulier si vous prenez en même temps un autre médicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence.

Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nest pas encore contrôlée et que vous continuez à avoir des crises, vous ne devez pas conduire un véhicule ou utiliser une machine.

DEPAKINE 57, 64 mg/ml, sirop contient du sodium, du saccharose, du sorbitol et des parahydroxybenzoates.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 100 mg de valproate de sodium, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient 90 g de saccharose par flacon de 150 ml (soit environ 1 g par 100 mg). Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré. Ceci peut également être nocif pour les dents en cas de traitement prolongé.

Ce médicament contient 105 mg de sorbitol par ml. Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par lincapacité à décomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votre enfant) ne preniez ce médicament.

Ce médicament contient des « parahydroxybenzoates » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

3. COMMENT PRENDRE DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Instructions pour un bon usage

Le traitement par DEPAKINE doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste dans le traitement de lépilepsie. Le traitement ne doit pas être prescrit chez les filles, adolescentes, femmes en âge davoir des enfants sauf en cas dinefficacité ou dintolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement nest possible, le valproate vous sera prescrit et dispensé sous des conditions très strictes (indiquées dans le programme de prévention de la grossesse). Un spécialiste doit réévaluer au moins une fois par an la nécessité du traitement.

Posologie

·La dose quotidienne à utiliser est déterminée et contrôlée individuellement par votre médecin.

·La dose est habituellement répartie en :

o2 prises par jour chez les enfants âgés de moins de 1 an.

o3 prises par jour, chez les adultes et les enfants âgés de plus de 1 an

§Prenez votre dose de préférence au cours de vos repas

Mode dadministration

Le flacon de sirop est accompagné dune seringue pour administration orale (piston blanc) qui sintroduit dans le bouchon adaptateur.

·Administrez le sirop uniquement avec la seringue présente dans cette boîte.

Ouverture du flacon

Pour ouvrir le flacon, il faut tourner le bouchon sécurité-enfant en appuyant. Le flacon doit être refermé après chaque utilisation.

Lors de la première ouverture de ce flacon :

1. Ouvrez le flacon (voir description sur le schéma précédent).

2. Placez lembout adaptateur de la seringue pour administration orale sur louverture du flacon et appuyez pour lenfoncer.

Lembout adaptateur doit rester ainsi dans le flacon pendant toute la durée dutilisation.

Après chaque utilisation, le flacon doit être refermé avec le bouchon.

Utilisation de la seringue pour administration orale et de son piston blanc :

3. Enfoncez la seringue dans lembout adaptateur.

4. Retournez lensemble flacon + seringue. Tirez le piston vers le bas jusquà la dose prescrite. La dose se lit sur les graduations du piston.

5. Retournez lensemble flacon + seringue. Retirez la seringue de lembout adaptateur.

6. Refermez le flacon avec le bouchon.

7-8. Après administration du sirop, la seringue doit être nettoyée en aspirant et en rejetant 2 à 3 fois de leau.

Durée du traitement

Ninterrompez pas la prise de ce médicament sans avis médical.

Si vous avez pris plus de DEPAKINE 57, 64 mg/ml, sirop que vous nauriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou les urgences médicales.

Si vous oubliez de prendre DEPAKINE 57, 64 mg/ml, sirop :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre DEPAKINE 57, 64 mg/ml, sirop :

Narrêtez pas la prise de DEPAKINE sans lavis de votre médecin. Linterruption de votre traitement devra être réalisée de manière progressive. Si vous arrêtez de prendre DEPAKINE brutalement ou avant que votre médecin ne vous lait demandé, vous vous exposez à un risque accru de crises.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmière.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si l'un des effets suivants survient :

·une atteinte du foie (hépatite) ou du pancréas (pancréatite), pouvant être grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue, une perte d'appétit, un abattement, une somnolence, des nausées, des vomissements, des douleurs dans le ventre.

·une réaction allergique :

obrusque gonflement du visage et/ou du cou pouvant entraîner une difficulté à respirer et vous mettre en danger (dème de Quincke),

oréaction allergique grave (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse) associant plusieurs symptômes tels que de la fièvre, une éruption sur la peau, une augmentation de la taille des ganglions, une atteinte du foie, du rein, et des anomalies des examens sanguins telles qu'une augmentation du nombre de certains globules blancs (éosinophiles).

·une éruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (érythème polymorphe), éruption de bulles avec décollement de la peau pouvant s'étendre rapidement à tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson).

Autres effets indésirables possibles :

·Malformations congénitales et troubles du développement intellectuel et moteur (voir Section 2 Grossesse, allaitement et fertilité).

Très fréquent (touchant plus de 1 personne sur 10) :

·nausées,

·tremblements.

Fréquent (touchant jusquà 1 personne sur 10) :

·en début de traitement : vomissements, douleurs à l'estomac, diarrhées,

·prise de poids,

·maux de tête,

·somnolence,

·convulsions,

·troubles de la mémoire,

·confusion, agressivité, agitation, troubles de lattention, hallucinations (voir, entendre ou sentir des choses qui nexistent pas),

·troubles extrapyramidaux (ensemble de symptômes tels que des tremblements, une rigidité des membres et des difficultés pour marcher)*,

·incontinence urinaire (incapacité à retenir les urines),

·mouvements des yeux rapides et incontrôlables,

·perte de l'audition,

·affections de la gencive (troubles gingivaux), en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale),

·bouche douloureuse, enflée, aphtes et sensation de brûlure de la bouche (stomatite),

·chute des cheveux,

·troubles des règles (irrégularité menstruelle),

·saignements,

·sensations nauséeuses ou vertigineuses,

·troubles de longle et du lit de longle,

·diminution du nombre des plaquettes (thrombopénie), diminution du nombre de globules rouges (anémie),

·diminution de la quantité de sodium dans le sang (hyponatrémie, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique).

Peu fréquent (touchant jusquà 1 personne sur 100) :

·troubles de la vigilance, pouvant aller jusqu'au coma passager, qui régresse après diminution de la dose ou arrêt du traitement,

·difficultés à coordonner ses mouvements,

·syndrome parkinsonien réversible*,

·engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds,

·texture anormale des cheveux, changements de la couleur des cheveux, pousse anormale des cheveux,

·éruption de boutons ou de plaques sur la peau,

·pilosité excessive, particulièrement chez les femmes, virilisme, acné (hyperandrogénie),

·baisse de la température corporelle (hypothermie),

·gonflements des extrémités (dèmes),

·aménorrhée (absence de règles),

·augmentation du nombre et de la gravité des convulsions, apparition de crises convulsives de type différent,

·difficulté respiratoire et douleur dues à linflammation de la membrane protectrice des poumons (épanchement pleural),

·diminution de l'ensemble des cellules du sang : globules blancs, globules rouges et plaquettes (pancytopénie), diminution du nombre de globules blancs (leucopénie),

·des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (ostéopénie), une diminution de la masse osseuse (ostéoporose) et des fractures ont été rapportés. Consultez votre médecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue durée par un médicament anti-épileptique, d'antécédent d'ostéoporose ou de prise de corticostéroïdes.

·inflammation des vaisseaux sanguins.

Rare (touchant jusquà 1 personne sur 1000) :

·difficulté à retenir ses urines (énurésie),

·diminution de la mobilité des spermatozoïdes,

·fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques),

·troubles du comportement, augmentation de lactivité psychomotrice, difficultés dapprentissage,

·réaction auto-immune avec douleur des articulations, éruptions sur la peau et fièvre (lupus érythémateux disséminé),

·diminution de lactivité de la glande thyroïde (hypothyroïdie),

·douleurs musculaires, faiblesse musculaire pouvant être graves (rhabdomyolyse),

·obésité,

·atteinte des reins (insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi),

·augmentation du volume des globules rouges (macrocytose), diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose),

·appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie médullaire), anomalie de la production des cellules sanguines (myélodysplasie),

·diminution des facteurs de coagulation, anomalies des tests de coagulation (augmentation de lINR, allongement du TCA...),

·diminution de la quantité de vitamine B8 (biotine)/de biotinidase,

·augmentation de la quantité d'ammonium dans le sang,

·vision double,

·troubles de la mémoire et des capacités mentales d'apparition progressive (troubles cognitifs, syndrome démentiel)*. Ces troubles diminuent quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement.

* Ces symptômes peuvent être associés à des signes radiologiques au niveau du cerveau (atrophie cérébrale).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur lemballage.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop  

·La substance active est :

Valproate de sodium. 57,64 mg

Pour 1 ml.

·Les autres composants sont:

parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, saccharose, solution de sorbitol à 70 pour cent, glycérol, arôme artificiel cerise, acide chlorhydrique concentré, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

Quest-ce que DEPAKINE 57,64 mg/ml et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de sirop en flacon de 150 ml avec une seringue pour administration orale.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVNEUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant  

UNITHER LIQUID MANUFACTURING

1-3, ALLEE DE LA NESTE

31770 COLOMIERS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM

(France)

CONSEILS GENERAUX

Lépilepsie est une maladie neurologique. Elle est lexpression dun fonctionnement anormal, aigu et transitoire de lactivité électrique du cerveau, se traduisant par des crises épileptiques. Les crises peuvent se répéter pendant un certain temps de la vie dun individu.

Les formes dexpression des crises et leur évolution sont multiples : il ny a pas une mais des épilepsies.

De même, il ny a pas un traitement mais des traitements : votre médecin vous prescrira celui qui est le mieux adapté à votre cas.

Pour que le médicament qui vous a été prescrit soit efficace, vous devez impérativement suivre les recommandations de votre médecin et respecter :

§la dose journalière prescrite,

§lhoraire des prises,

§la durée du traitement, généralement prolongée,

§les conseils dhygiène de vie : évitez le surmenage, le manque de sommeil ainsi que lalcool.

La modification des doses et, surtout, larrêt brutal du traitement peuvent entraîner la réapparition des troubles.

N'OUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE.

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