CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)


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source: ANSM - Mis à jour le : 25/03/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate dirinotécan trihydraté..20,00 mg

(Sous forme dirinotécan)...17,33 mg

pour 1 ml de solution

Un flacon de 2 ml contient 34,46 mg dirinotécan correspondant à 40 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (40 mg/2 ml).

Un flacon de 5 ml contient 86,65 mg dirinotécan correspondant à 100 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (100 mg/5 ml).

Un flacon de 15 ml contient 259,95 mg dirinotécan correspondant à 300 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (300 mg/15 ml).

Excipient à effet notoire : sorbitol

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

CAMPTO est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés :

·en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.

CAMPTO en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène RAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), nayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec dune chimiothérapie à base dirinotécan (voir rubrique 5.1).

CAMPTO en association avec le 5-fluorouracile, lacide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique.

CAMPTO en association avec la capécitabine avec ou sans bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

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4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Réservé à l'adulte. La solution de CAMPTO doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée :

En monothérapie (chez les patients prétraités) :

La posologie recommandée est de 350 mg/m² de CAMPTO administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités) :

L'efficacité et la tolérance de CAMPTO en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1)

CAMPTO et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² de CAMPTO en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode dadministration de lirinotécan administré en association avec le cetuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose dirinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base dirinotécan. Irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode dadministration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode dadministration de la capécitabine en association, sereporter à la section 5.1 etse référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques :

CAMPTO doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire Grade 0 ou 1 selon les critères NCICTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses de CAMPTO et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de CAMPTO et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants

·toxicité hématologique : [neutropénie Grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie Grade 3-4 et fièvre Grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (Grade 4)],

·toxicité non hématologique (Grade 3- 4).

Les recommandations de modification de doses du cetuximab, administré en association avec lirinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

En association avec la capécitabine chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement :

Le traitement par CAMPTO doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque :

Patients présentant une insuffisance hépatique :

En monothérapie : la bilirubinémie [jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)], chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale de CAMPTO.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de CAMPTO est de 350 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de CAMPTO est de 200 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN, CAMPTO est contre-indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par CAMPTO en association.

Patients présentant une insuffisance rénale :

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, CAMPTO n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés :

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé.

Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et lefficacité de CAMPTO chez les enfants nont pas encore été établies. Aucune donnée nest disponible.

Mode dadministration

Précautions à prendre avant la manipulation ou ladministration du médicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

·Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

·Allaitement (voir rubrique 4.6).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

·Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications dutilisation de cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de CAMPTO doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de CAMPTO ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2.

·dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque CAMPTO est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive :

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de CAMPTO à tout moment de l'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale, ceux avec un indice de performance ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où CAMPTO a été administré.

A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré CAMPTO de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni moins de 12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de Grades 3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevée chez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdominale préalable par rapport à ceux qui nen avaient pas eue. Les patients dont les taux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dL ont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies de Grade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par CAMPTO. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38° C et nombre de neutrophiles <1 000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration de CAMPTO et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.

CAMPTO ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration de CAMPTO. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés.

Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après la perfusion dirinotécan, ils seraient liés à lactivité anticholinestérase du composé parent de lirinotécan et sont attendus avec une survenue plus fréquente lors de ladministration de doses supérieures dirinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures de CAMPTO.

Troubles respiratoires

La pneumopathie interstitielle avec infiltration pulmonaire est peu fréquente sous CAMPTO. La pneumopathie interstitielle pulmonaire peut être fatale. Le risque de développement de pneumopathie interstitielle diffuse peut être favorisé par ladministration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et ladministration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par CAMPTO.

Extravasation

Bien que lirinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler déventuels signes dinflammation. En cas de survenue dune extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et dappliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par CAMPTO avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie ou de lazotémie ont été observées. Il y a eu des cas dinsuffisances rénales aiguës. Ces évènements ont généralement été attribués à des complications dinfections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés.

Radiothérapie

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale ont un risque accru de myélosuppression après administration dirinotécan. Les médecins devront être prudents lors du traitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue (par ex >25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant initiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuvent être applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par lirinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou dautres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra dexercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

Lirinotécan a rarement été associé à des évènements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples en plus du néoplasme sous-jacent.

Autres

De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou dhypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace, pendant et respectivement jusquà 1 mois et 3 mois après le traitement.

Lirinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante à de puissants inhibiteurs (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

+ Vaccin antiamarile : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, le métabolite actif de lirinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotécan, a été observée. En conséquence, le millepertuis ne doit pas être administré avec lirinotécan.

+ Vaccins vivants atténués : Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ladministration concomitante durant le traitement par irinotécan et pendant 6 mois après larrêt du traitement de chimiothérapie est contre-indiqué. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Ladministration concomitante dirinotécan avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de lirinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de lUGT1A1 : (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne) :

Risque de réduction de lexposition à lirinotécan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieurs études ont montré que ladministration concomitante dantiépileptiques inducteurs de CYP3A4 entraîne une exposition réduite à lirinotécan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Les effets de tels anti-convulsivants se sont traduits par une diminution de 50 % ou plus de lASC de SN-38 et SN-38G. En plus de linduction des enzymes du CYP3A4, laugmentation de la glucuronidation et de lexcrétion biliaire peut jouer un rôle dans la réduction de lexposition à lirinotécan et ses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : Risque dexacerbation des convulsions résultant de la diminution de labsorption digestive de la phénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, érythromycine, télithromycine) :

Une étude a montré que ladministration concomitante de kétoconazole, comparée à lirinotécan seul, a entraîné une diminution de 87 % de lASC de lAPC et une augmentation de 109 % de lASC de SN-38.

Inhibiteurs de lUGT1A1 : (par ex. atazanavir, kétoconazole, régorafénib)

Risque daugmentation de lexposition systémique au SN-38, le métabolite actif de lirinotécan. Les médecins doivent en tenir compte si lassociation ne peut être évitée.

Autres inhibiteurs du CYP3A4 : (par ex. crizotinib, idélalisib)

Risque daugmentation de la toxicité de lirinotécan en raison dune diminution du métabolisme de lirinotécan par le crizotinib ou lidélalisib.

Précautions demploi

Antagonistes de la vitamine K : risque accru dhémorragies et dévénements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si des antagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de lINR (International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

Associations à prendre en compte

Agents immunosuppresseurs : (par ex. ciclosporine, tacrolimus) : Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Agents bloquants neuromusculaires : L'interaction entre lirinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait de lactivité anticholinestérase de CAMPTO, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non dépolarisants peut être antagonisé.

Autres associations

5-fluorouracile/acide folinique : Ladministration concomitante de 5-fluorouracile/d'acide folinique dans le schéma dassociation ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Bévacizumab : Les résultats dune étude dinteraction médicamenteuse dédiée nont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de lirinotécan et de son métabolite actif SN-38. Cependant, cela nexclut pas une augmentation de la toxicité en raison de leurs propriétés pharmacologiques.

Cétuximab : Linfluence de lirinotécan sur le profil de tolérance du cétuximab, et vice-versa, na pas été mis en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser une contraception efficace alors quils reçoivent du CAMPTO, et ce jusquà 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de CAMPTO chez la femme enceinte. Chez lanimal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vue des résultats des études chez lanimal et du mécanisme daction de lirinotécan, CAMPTO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement savère indispensable.

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de CAMPTO dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par CAMPTO (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Il ny a pas de données disponibles sur leffet de lirinotécan sur la fertilité chez lhomme. Chez lanimal, les effets indésirables de lirinotécan sur la fertilité de la progéniture a été documentée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

CAMPTO a une influence modérée sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration du produit, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  

ESSAIS CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sont présentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans les autres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancer colorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥ 1/10) sont la diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et les troubles hématologiques dont la neutropénie, lanémie et la thrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été très fréquemment observé.

Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et dautres symptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivation excessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de CAMPTO. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHERAPIE

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration de CAMPTO ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000).

Effets indésirables rapportés avec CAMPTO en monothérapie (350 mg/m2 toutes les 3 semaines)

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Thrombocytopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Pyrexie

Très fréquent

Asthénie

Investigations

Fréquent

Augmentation de la créatininémie

Fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Fréquent

Augmentation de la bilirubine sanguine

Fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de CAMPTO.

Nausées et vomissements

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

Constipation

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

Neutropénie

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles) ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités par monothérapie.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairement établi.

Pyrexie

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins des transaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie est observée chez 7,3% des patients.

EN ASSOCIATION

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent lirinotécan.

Aucune influence du cétuximab sur le profil de tolérance de lirinotécan, et vice versa na été mise en évidence. En association avec le cétuximab, dautres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cétuximab (comme une dermatite acnéiforme chez 88% des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables de lirinotécan en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec lirinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

·Très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ;

·Fréquents, tous grades : hypersensibilité, ischémie myocardique /infarctus ;

·Fréquents, Grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de Grade 3 et de Grade 4 rapportés chez les patients traités par la capécitabine en association avec lirinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

Fréquents, Grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie myocardique / infarctus.

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Lhypertension de Grade 3 était la principale toxicité significative liée à lajout du bévacizumab au bolus CAMPTO/5-FU/FA. De plus, il y a eu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de Grade 3/4 avec lassociation par rapport aux patients recevant le bolus CAMPTO/5-FU/FA seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables en association avec ce médicament.

CAMPTO a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans le cancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent une survenue très fréquente deffets indésirables de Grades 3 ou 4 selon les critères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes de systèmes dorganes MedDRA suivants : affections hématologiques et du système lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peau et du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ou probablement liés à ladministration de CAMPTO et ont été rapportés chez 145 patients traités par CAMPTO en association avec 5-FU/FA administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

Effets indésirables rapportés avec CAMPTO en association (schéma de 180 mg/m2 toutes les 2 semaines)

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Fréquence

Terme préférentiel

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Thrombocytopénie

Très fréquent

Neutropénie

Très fréquent

Anémie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de lappétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Syndrome cholinergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Nausées

Fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Constipation

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (réversible)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Pyrexie

Investigations

Très fréquent

Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT)

Très fréquent

Augmentation de la bilirubine sanguine

Très fréquent

Augmentation des phosphatases alcalines sanguines

Description de certains effets indésirables (en association)

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Nausées et vomissements

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).

Constipation

Une constipation relative à CAMPTO et/ou au lopéramide est observée chez 3,4% des patients traités.

Neutropénie

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles. Des infections sont survenues chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (< 50 000 mm3).

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 1,4 % des patients traités par association.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités par association. Le lien de causalité dû à CAMPTO n'est pas clairement établi.

Pyrexie sans infection

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 6,2 % des patients traités par association.

Examens biologiques

Une élévation sérique transitoire (Grades 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des Grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun Grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas dhypokaliémie et dhyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVEC CAMPTO EN SCHEMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportés dans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, trouble anorectal, candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, troubles de la démarche, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infection du tractus urinaire, douleur à la poitrine, gamma-glutamyltransférase augmentée, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affections cardiovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) et évènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie artérielle périphérique, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mort soudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sont pas connues (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes dorganes MedDRA

Terme préférentiel

Infections et infestations

·Colite pseudomembraneuse dont un cas documenté au niveau bactériologique (Clostridium difficile)

·Sepsis

·Infections fongiques

·Infections virales

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Thrombocytopénie avec anticorps anti-plaquettaires

Affections du système immunitaire

·Hypersensibilité

·Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

·Déshydratation (en raison de la diarrhée et des vomissements)

·Hypovolémie

Affections du système nerveux

·Trouble de la parole généralement transitoire en nature, dans certains cas, lévènement a été attribué au syndrome cholinergique observé pendant ou peu de temps après la perfusion dirinotécan

·Paresthésie

·Contractions musculaires involontaires

Affections cardiaques

·Hypertension (pendant ou après la perfusion)

·Collapsus cardio-vasculaire*

Troubles vasculaires

·Hypotension*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

·Pneumopathie interstitielle diffuse se présentant comme une infiltration pulmonaire, peu fréquente pendant la thérapie avec irinotécan ; des effets précoces tels que des dyspnées ont été rapportés (voir rubrique 4 .4).

·Dyspnée (voir rubrique 4.4)

·Hoquets

Affections gastro-intestinales

·Obstruction intestinale

·Iléus : des cas diléus sans colite préalable ont aussi été rapportés

·Mégacolon

·Hémorragie gastro-intestinale

·Colite, dans certains cas, la colite est compliquée dulcération, de saignement, dun iléus ou dune infection

·Typhlite

·Colite ischémique

·Colite ulcéreuse

·Enzymes pancréatiques augmentées symptomatique ou asymptomatique

·Perforation intestinale

Troubles hépatobiliaires

·Stéatohépatite

·Stéatose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Réaction cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

·Crampes

Affections du rein et des voies urinaires

·Dysfonctionnement rénal et insuffisance rénale aiguë généralement chez les patients chez qui survient une infection et/ou de volume faible en raison de toxicités gastro-intestinales sévères*

·Insuffisance rénale*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

·Réaction au site de perfusion

Investigations

·Amylase augmentée

·Augmentation de la lipase

·Hypokaliémie

·Hyponatrémie principalement liée à la diarrhée et aux vomissements

·Transaminases augmentées (i.e. ASAT et ALAT) en labsence de métastases hépatiques progressives très rarement rapportés

Par exemple Pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillose bronchopulmonaire, candidose systémique.

Par exemple Zona, grippe, réactivation de lhépatite B, colite à cytomégalovirus.

*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou un sepsis.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères.

Prise en charge

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par CAMPTO.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I, code ATC : L01XX19. (L : anticancéreux et immunosuppresseur).

Mécanisme daction

Données précliniques :

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques :

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec lacide folinique et le 5-fluorouracile :

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d'administration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de CAMPTO à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de CAMPTO à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de CAMPTO a été évaluée chez 198 patients.

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

CAMPTO + 5FU/AF

5FU/AF

CAMPTO + 5FU/AF

5FU/AF

CAMPTO+ 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à

progression (mois)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

réponses (mois)

p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des

réponses et des

stabilisations (mois)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

échec du traitement (mois)

p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

(mois)

p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU : 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS : non significatif

* : sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4% chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AF et 25,6% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AF et 2,4% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe CAMPTO en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes CAMPTO. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe CAMPTO en association bien que non significative, montrant que CAMPTO est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bévacizumab :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bévacizumab en association à une chimiothérapie CAMPTO/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). Laddition du bévacizumab à lassociation CAMPTO/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de lâge, du sexe, de lindice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre dorganes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab. Les résultats defficacité de létude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant :

AVF2107g

Groupe 1

IFL + placebo

Groupe 2

IFL + Avastina

Nombre de patients

411

402

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)

14,29 16,99

18,46 24,18

Risque relatif b

0,660

P

0,00004

Survie sans progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

P

< 0,0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2 - 39,6

39,9 49, 8

P

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e75e percentile (mois)

4,7 11,8

6,7 15,0

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

En association avec le cétuximab

EMR 62 202-013 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique nayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé lassociation du cetuximab et de lirinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur lensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données defficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Population totale

Patients avec gène KRAS de type sauvage

Variable/ statistique

Cétuximab

plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cétuximab

plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (IC 95%)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

Valeur de p

0.0038

0.0025

PFS

Hazard Ratio (IC 95%)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

Valeur de p

0.0479

0.0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

En association avec la capécitabine

Les données dune étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent lutilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1 000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. Huit-cent-vingt (820) patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410).

Le traitement séquentiel se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à loxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait dun traitement de première ligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues dune analyse intermédiaire dune étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte lutilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à lirinotécan et au bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. Cent-quinze (115) patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à lirinotécan (XELIRI) et au bévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies dune période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associée à loxaliplatine et au bévacizumab : capécitabine (1 000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivies dune période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bévacizumab) versus 74% (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bévacizumab) versus 47% (XELIRI plus bévacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique :

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de CAMPTO a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phase III

CAMPTO versus soins palliatifs

CAMPTO versus 5FU

CAMPTO

n=183

Soins palliatifs

n= 90

p

CAMPTO

n=127

5FU

n=129

p

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5*

26,7

p=0,03

Survie à 1 an (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA : Non Applicable

* : différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cétuximab après échec dune chimiothérapie à base dirinotécan

Le cétuximab, en association avec lirinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints dun cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent dun traitement cytotoxique à base dirinotécan et ayant un indice de performance deKarnofsky dau moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu lassociation.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé lassociation du cétuximab et de lirinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié lassociation chez 138 patients.

Les données defficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cétuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cétuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

L'efficacité de lassociation du cétuximab et de lirinotécan était supérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans lessai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale na été démontré (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Patients présentant une activité réduite de lUGT1A1 :

LUDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de lirinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. Lune des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et dautres déficiences congénitales dans lexpression de lUGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données dune méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour lallèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (Grades 3 et 4) après une administration dirinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien na été établi entre le génotype de lUGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par lirinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour lUGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale dirinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire lobjet dune surveillance destinée à déceler déventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite dirinotécan chez les patients ayant déjà fait lexpérience dune toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients na pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur lutilité clinique du génotypage de lUGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et du SN-38, obtenues à la fin de la perfusion, à la dose recommandée de 350 mg/m² étaient respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, et les valeurs moyennes de laire sous la courbe (ASC) étaient respectivement de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Distribution

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec un schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 l/m².

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques était d'environ 65 % pour l'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

Biotransformation

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le médicament marqué au carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent, chacune, au moins 12 % de la dose :

·l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan).

Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin.

·L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoïque) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) (voir rubrique 4.5).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glucuronidé et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

Elimination

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec le schéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne était de 15 l/h/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

Linéarité/non-linéarité

Une analyse pharmacocinétique de population de lirinotécan a été réalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec CAMPTO (par ex., leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) à la molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan et de son métabolite SN-38 en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement. Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec CAMPTO ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée.

Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

Lirinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez lhomme. Chez le rat, les petits, nés danimaux traités, ayant des anomalies externes ont montré une diminution de la fertilité. Cela na pas été relevé chez les petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution du poids du placenta ainsi quune diminution de la viabilité ftale et une augmentation des anomalies de comportement de la progéniture ont été notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sorbitol E420,

Acide lactique,

Hydroxyde de sodium (qs pH 3,5),

Acide chlorhydrique (qs pour ajustement du pH),

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour.

En absence détudes de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Avant dilution :

Présentation en flacon de 2 ml (40 mg/2 ml) : 24 mois.

Présentations en flacon de 5 ml (100 mg/5 ml) et en flacon de 15 ml (300 mg/15 ml) : 36 mois.

Après dilution :

La solution reconstituée de CAMPTO est physiquement et chimiquement stable jusquà 28 jours en solution pour perfusion (solution de chlorure de sodium à 0,9% (m/v) et solution glucosée à 5% (m/v)) lorsquelle est conservée dans une poche en PEBD ou en PVC à une température de 5°C, ou bien à une température de 30°C lorsquelle est conservée à labri de la lumière. Lorsque la solution reconstituée nest pas conservée à labri de la lumière, elle est stable physiquement et chimiquement jusquà 3 jours.

Dun point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit nest pas utilisé immédiatement après reconstitution, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre + 2°C et + 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions dasepsie contrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en polypropylène ambré avec un bouchon en élastomère butylhalogéné. Les flacons contiennent 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml ou 300 mg/15 ml de solution,

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Comme tous les agents antinéoplasiques, CAMPTO doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable dutiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient déliminer immédiatement et soigneusement le produit à leau et au savon. En cas de contact dune muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution de CAMPTO pour perfusion doit être préparée de façon aseptique (voir rubrique 6.3).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A laide dune seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution de CAMPTO en veillant à respecter les conditions dasepsie et linjecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, soit une solution glucosée à 5 %. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 572 690 2 9 : 2 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

·34009 572 691 9 7 : 5 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

·34009 572 692 5 8 : 15 ml en flacon (polypropylène). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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source: ANSM - Mis à jour le : 25/03/2019

Dénomination du médicament

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

Chlorhydrate dirinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?

3. Comment utiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

CAMPTO est un médicament anticancéreux contenant comme substance active le chlorydrate dirinotécan trihydraté.

Le chlorydrate dirinotécan trihydraté interfère avec la croissance et la propagation des cellules cancéreuses dans lorganisme. CAMPTO est indiqué en association avec dautres médicaments dans le traitement des patients présentant un cancer du côlon ou du rectum avancé ou métastatique.

CAMPTO peut être utilisé seul chez les patients atteints de cancer du côlon ou du rectum métastatique dont la maladie a récidivé ou progressé suite à un traitement initial à base de 5‑fluorouracile.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?  

Contre-indications

Nutilisez jamais CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) :

·si vous avez une maladie inflammatoire chronique de lintestin et/ou une occlusion intestinale,

·si vous êtes allergique au chlorhydrate dirinotécan trihydraté ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),

·si vous êtes une femme qui allaite (voir rubrique 2),

·si votre taux de bilirubine est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale,

·si vous avez une insuffisance médullaire sévère,

·si votre état de santé général est mauvais (indice fonctionnel OMS supérieur à 2),

·si vous prenez ou avez récemment pris du millepertuis (extrait végétal contenant de lHypericum).

·si vous avez ou avez récemment pris des vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et durant les 6 mois après avoir arrêté la chimiothérapie.

Si vous recevez CAMPTO en association avec dautres médicaments, veuillez vous assurer de lire également la notice des autres médicaments afin de prendre connaissance des contre-indications relatives à ces médicaments.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant dutiliser CAMPTO.

Faites attention avec CAMPTO

Lutilisation de CAMPTO doit se limiter aux unités spécialisées dans ladministration de chimiothérapies cytotoxiques et il doit être administré sous la supervision dun médecin expérimenté dans lutilisation de chimiothérapies anticancéreuses.

Diarrhée

CAMPTO est susceptible de provoquer une diarrhée, pouvant savérer sévère dans certains cas. Une diarrhée peut apparaître quelques heures ou quelques jours suivant la perfusion du médicament. Si elle nest pas traitée, elle peut entraîner une déshydratation et de graves déséquilibres chimiques, pouvant être potentiellement mortels. Votre médecin vous prescrira un médicament destiné à prévenir ou contrôler cet effet indésirable. Assurez-vous de vous procurer immédiatement le médicament, afin que vous puissiez lavoir chez vous quand vous en avez besoin.

·Prenez le médicament en suivant lordonnance aux premiers signes de selles liquides ou fréquentes.

·Buvez abondamment de leau et (ou) des boissons salées (eau gazeuse, soda ou bouillon).

·Contactez votre médecin ou infirmier/ère si vous avez toujours une diarrhée, en particulier si celle-ci dure plus de 24 heures, ou si vous êtes pris détourdissements, de vertiges ou dévanouissement.

Neutropénie (diminution de certains globules blancs)

Ce médicament peut diminuer le nombre de globules blancs dans votre sang, généralement dans les semaines suivant ladministration du médicament, ce qui peut augmenter le risque de survenue dune infection. Contactez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous présentez tout signe dinfection, tel que de la fièvre (température supérieure ou égale à 38 °C), des frissons, des douleurs au moment duriner, une toux nouvelle, ou la production dexpectorations. Evitez de vous trouver à proximité de personnes malades ou présentant des infections. Avertissez immédiatement votre médecin dès lapparition de tout signe dinfection.

Contrôle sanguin

Votre médecin vous fera subir des analyses sanguines avant et après le traitement, afin de contrôler les effets du médicament sur le nombre de cellules dans votre sang ou sur la composition chimique de votre sang. En fonction des résultats des analyses, il est possible que vous ayez besoin de médicaments pour traiter les éventuels effets. Il est possible que votre médecin ait besoin de réduire ou de retarder la prochaine dose de ce médicament, ou même darrêter complètement le traitement. Veillez à vous rendre à tous vos rendez-vous de consultations avec votre médecin ou danalyses de laboratoire.

Ce médicament est susceptible de diminuer le nombre de plaquettes dans votre sang dans les semaines suivant son administration, ce qui peut augmenter votre risque de saignement. Adressez-vous à votre médecin avant de prendre des médicaments ou des compléments pouvant affecter laptitude de votre organisme à arrêter le saignement, tels que laspirine ou les médicaments contenant de laspirine, de la warfarine ou de la vitamine E. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez des ecchymoses, saignements inhabituels, ou des saignements tels que saignements de nez, saignements des gencives lorsque vous vous brossez les dents, ou des selles noires et goudronneuses.

Nausées et vomissements

Vous pouvez présenter des nausées et des vomissements le jour de ladministration du médicament ou dans les premiers jours qui suivent. Votre médecin pourra vous prescrire un médicament avant votre traitement pour prévenir les nausées et vomissements. Votre médecin vous prescrira probablement des médicaments antiémétiques que vous pourrez prendre chez vous. Faites en sorte de garder ces médicaments à disposition en cas de besoin. Contactez votre médecin si vous êtes dans lincapacité de prendre des liquides par voie orale en raison de nausées et de vomissements.

Syndrome cholinergique aigu

Ce médicament est susceptible daffecter la partie de votre système nerveux qui contrôle les sécrétions de lorganisme, entraînant ainsi que ce que lon appelle un syndrome cholinergique. Les symptômes peuvent inclure nez qui coule, salivation excessive, larmes excessives dans les yeux, sécrétion de sueur, bouffées congestives, crampes abdominales, et diarrhée. Avertissez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous remarquez lun de ces symptômes car il existe des médicaments pouvant aider à les contrôler.

Troubles pulmonaires

Les personnes prenant ce médicament peuvent, dans de rares cas, présenter des problèmes pulmonaires graves. Informez immédiatement votre médecin en cas dapparition ou daggravation dune toux, de difficultés respiratoires et de fièvre. Il est possible que votre médecin arrête votre traitement pour soccuper de ces problèmes.

Ce médicament est susceptible daccroître le risque dapparition de caillots sanguins importants dans les veines de vos jambes ou de vos poumons et ces caillots peuvent ensuite être acheminés vers dautres parties du corps telles que les poumons ou le cerveau. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des douleurs au niveau des poumons, un essoufflement, ou un gonflement, des douleurs, des rougeurs ou une sensation de chaleur au niveau des bras ou des jambes.

Maladie inflammatoire chronique de lintestin et/ou occlusion intestinale

Contactez votre médecin si vous ressentez des douleurs au niveau du ventre et que vous êtes constipé(e), en particulier si vous avez des ballonnements et que vous avez perdu lappétit.

Radiothérapie

Si vous avez récemment reçu un traitement par radiothérapie, pelvienne ou abdominale, il est possible que vous soyez plus à risque de développer une myélosuppression (appauvrissement des cellules souches de la moelle osseuse). Parlez-en à votre médecin avant dutiliser CAMPTO.

Fonction rénale

Des dysfonctionnements rénaux ont été rapportés.

Troubles cardiaques

Informez votre médecin si vous souffrez/avez souffert de maladie cardiaque ou si vous avez reçu précédemment des médicaments anticancéreux. Votre médecin vous suivra de près et il discutera avec vous de la façon dont les facteurs de risque (par exemple, tabagisme, hypertension artérielle et taux de graisses élevé) peuvent être réduits.

Troubles vasculaires

CAMPTO est rarement associé à des troubles de la circulation sanguine (présence de caillots sanguins dans les vaisseaux de vos jambes et vos poumons) et ceux-ci peuvent survenir, dans de rares cas, chez des patients présentant de multiples facteurs de risque.

Autres

Ce médicament est susceptible de provoquer des plaies dans la bouche ou sur les lèvres, le plus souvent au cours des premières semaines suivant le début du traitement. Cela peut entraîner des douleurs dans la bouche, des saignements, voire des difficultés à manger. Votre médecin ou infirmier/ère peut vous suggérer des façons de les réduire, telles que modifier votre façon de manger ou de vous brosser les dents. Si besoin, votre médecin pourra vous prescrire un médicament pour soulager la douleur.

Avertissez votre médecin ou dentiste que vous prenez ce médicament si une intervention chirurgicale ou toute autre procédure dentaire est programmée.

En cas dassociation avec dautres médicaments anticancéreux pour le traitement de votre maladie, assurez-vous de lire également les notices des autres médicaments en question.

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant dutiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

CAMPTO est susceptible dinteragir avec plusieurs médicaments et compléments, pouvant ainsi provoquer une augmentation ou une diminution des concentrations du médicament dans votre sang. Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé, ou pourriez utiliser lun des médicaments suivants :

·médicaments utilisés pour traiter les convulsions tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et la fosphénytoïne ;

·médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques tels que le kétoconazole, litraconazole, le voriconazole et le posaconazole ;

·médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes tels que la clarithromycine, lérythromycine et la télithromycine ;

·médicaments utilisés pour traiter la tuberculose tels que la rifampicine et la rifabutine ;

·millepertuis (complément alimentaire à base de plantes) ;

·vaccins vivants atténués ;

·médicaments utilisés pour traiter linfection par le VIH tels que lindinavir, le ritonavir, lamprénavir, le fosamprénavir, le nelfinavir, latazanavir et autres ;

·médicaments utilisés pour supprimer le système immunitaire de lorganisme afin de prévenir le rejet des greffes tels que la ciclosporine et le tacrolimus ;

·médicaments utilisés pour traiter le cancer tels que le régorafénib, le crizotinib et lidélalisib ;

·antagonistes de la vitamine K (anticoagulant fréquent tel que la warfarine) ;

·médicaments utilisés pour détendre les muscles utilisés au cours dune anesthésie générale et dune intervention chirurgicale tels que le suxaméthonium ;

·5-fluorouracile/acide folinique ;

·bévacizumab (inhibiteur de la croissance des vaisseaux sanguins) ;

·cétuximab (inhibiteur du récepteur de lEGF).

Ne commencez pas à ou narrêtez pas de prendre tout médicament pendant votre traitement par CAMPTO sans en avoir dabord parlé à votre médecin.

Ce médicament peut provoquer de graves diarrhées. Evitez de prendre des laxatifs et des émollients fécaux pendant la prise de ce médicament.

Dautres médicaments sont susceptibles dinteragir avec CAMPTO. Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si les autres médicaments, herbes et compléments que vous prenez et si la consommation dalcool peuvent provoquer des problèmes avec ce médicament.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Les femmes en âge dêtre enceintes et les hommes doivent utiliser une contraception efficace, pendant et respectivement jusquà 1 mois et 3 mois après le traitement.

Grossesse

Ce médicament peut entraîner des problèmes pour le ftus sil est pris au moment de la conception ou au cours dune grossesse. Les hommes et les femmes prenant ce médicament doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Il est important de vérifier avec votre médecin quelles sont les meilleures méthodes contraceptives à utiliser avec ce médicament. Chez les femmes enceintes, le traitement par ce médicament ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel pour la mère surpasse le risque encouru par le ftus.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Allaitement

Aucune étude sur lallaitement na été réalisée. Néanmoins, ce médicament est susceptible de passer dans le lait maternel et daffecter le bébé. Lallaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par ce médicament.

Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité na été réalisée. Néanmoins, ce médicament est susceptible daffecter la fertilité. Discutez avec votre médecin du risque éventuel lié à ce médicament et des options disponibles pour préserver votre capacité à avoir des enfants.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est possible que vous ressentiez des vertiges et/ou des troubles visuels dans les 24 heures environ suivant ladministration de ce médicament. Ne conduisez pas de véhicules ou nutilisez pas de machines si vous ressentez cet effet indésirable.

CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) contient du sorbitol

Ce médicament contient un sucre (sorbitol). Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) souffrez d'une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients avec IHF ne peuvent pas métaboliser le fructose, ce qui peut provoquer des effets indésirables graves.

Vous devez informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant) souffrez d'IHF ou si votre enfant ne peut plus prendre d'aliments ou de boissons sucrés parce qu'il se sent malade, vomit ou a des effets désagréables tels que ballonnements, crampes d'estomac ou diarrhée.

3. COMMENT UTILISER CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?  

Toujours utiliser ce médicament exactement comme votre médecin vous la prescrit. Informer votre médecin si vous nêtes pas sûr.

CAMPTO vous sera administré par des professionnels de la santé.

Votre médecin pourra recommander la réalisation dun test ADN avant ladministration de la première dose de CAMPTO.

Certaines personnes sont génétiquement plus susceptibles de présenter certains effets indésirables liés à ce médicament.

La quantité de CAMPTO que vous allez recevoir dépend de nombreux facteurs, comme votre taille et votre poids, votre état de santé général ou autres problèmes de santé, et le type de cancer ou de maladie traité. Votre médecin déterminera la dose et le schéma dadministration de ce médicament.

CAMPTO est injecté dans une veine via une voie intraveineuse (IV). Vous recevrez cette injection dans une clinique ou un environnement hospitalier. CAMPTO doit être administré lentement, et la perfusion IV peut prendre 90 minutes.

Dautres médicaments destinés à prévenir les nausées, les vomissements, les diarrhées ou dautres effets indésirables pourront vous être administrés au cours de votre traitement par CAMPTO. Il est possible que vous ayez besoin de continuer à utiliser ces médicaments pendant au moins un jour après votre injection de CAMPTO.

Informez vos soignants en cas de sensation de brûlure, de douleurs ou de gonflement autour de laiguille IV lors de linjection de CAMPTO. Si le médicament séchappe de la veine, il peut provoquer des lésions tissulaires. Si vous ressentez une douleur ou si vous remarquez des rougeurs ou un gonflement au niveau du site de perfusion IV pendant ladministration de CAMPTO, avertissez immédiatement votre professionnel de santé.

Il existe actuellement plusieurs schémas thérapeutiques recommandés pour CAMPTO. Il est habituellement administré soit une fois toutes les 3 semaines (CAMPTO administré seul) soit une fois toutes les 2 semaines (CAMPTO administré en association avec une chimiothérapie 5-FU/AF). La dose dépendra de plusieurs facteurs, notamment le schéma dadministration du traitement, votre taille, votre âge et état de santé général, le nombre de cellules dans votre sang, la façon dont votre foie fonctionne, si vous avez été irradié(e) au niveau de labdomen/du bassin, et si vous avez présenté tout effet indésirable tel que la diarrhée.

Durée du traitement

Seul votre médecin peut évaluer la durée du traitement.

Si vous avez utilisé plus de CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) que vous nauriez dû

Demandez des soins médicaux durgence. Les symptômes de surdosage peuvent inclure certains des effets indésirables graves mentionnés dans cette notice.

Si vous oubliez dutiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

Si vous manquez un rendez-vous pour votre injection de CAMPTO, contactez votre médecin pour obtenir des instructions à ce sujet.

Si vous arrêtez dutiliser CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves. Vous devez contacter immédiatement votre médecin si vous ressentez lun des effets indésirables graves suivants (voir rubrique 2).

Demandez des soins médicaux durgence si vous présentez lun des signes de réaction allergique suivants : urticaire ; difficultés pour respirer ; gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.

·Diarrhée (voir rubrique 2)

oDiarrhée précoce : survenant dans les 24 heures suivant ladministration du médicament, accompagnée de symptômes tels que nez qui coule, salivation augmentée, yeux larmoyants, sécrétion de sueur, bouffées congestives, crampes abdominales. (Cela peut se produire lors de ladministration du médicament. Si tel est le cas, avertissez tout de suite votre professionnel de santé. Un médicament pourra vous être administré pour stopper et/ou amoindrir cet effet indésirable précoce).

oDiarrhée tardive : survenant plus de 24 heures après ladministration du médicament. En raison du risque de déshydratation et de déséquilibres électrolytiques relatif à la diarrhée, il est important de rester en contact avec les professionnels de santé en vue dinstaurer une surveillance et dobtenir des conseils au sujet du traitement et des modifications du régime alimentaire.

Contactez votre médecin ou infirmier/ère si vous ressentez lun des symptômes ci-dessous :

Symptômes

Fréquence* de survenue dans le cadre dune monothérapie

Fréquence* de survenue dans le cadre dun traitement en association

Nombre anormalement faible de globules blancs, qui pourrait vous exposer à un risque accru dinfection

Très fréquent

Très fréquent

Faible nombre de globules rouges provoquant fatigue et essoufflement

Très fréquent

Très fréquent

Diminution de lappétit

Très fréquent

Très fréquent

Syndrome cholinergique (voir Faites attention avec CAMPTO)

Très fréquent

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Très fréquent

Douleurs abdominales

Très fréquent

Fréquent

Chute de cheveux (réversible)

Très fréquent

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Très fréquent

Très fréquent

Fièvre

Très fréquent

Fréquent

Sensation de faiblesse et manque dénergie

Très fréquent

Très fréquent

Faible nombre de plaquettes (cellules sanguines qui aident à la coagulation) pouvant provoquer des ecchymoses (« bleus ») ou des saignements

Fréquent

Très fréquent

Valeurs anormales des tests de la fonction hépatique

Fréquent

Très fréquent

Infection

Fréquent

Fréquent

Faible nombre de globules blancs avec fièvre

Fréquent

Fréquent

Difficultés pour évacuer les selles

Fréquent

Fréquent

Valeurs anormales des tests de la fonction rénale

Fréquent

Fréquence indéterminée

* Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

* Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusquà 1 personne sur 10) :

Fréquences indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

·Diarrhée sévère, persistante ou sanglante (pouvant être associée à des douleurs à lestomac ou une fièvre) provoquée par une bactérie appelée (Clostridium difficile).

·Infection du sang.

·Déshydratation (liée à une diarrhée ou à des vomissements).

·Sensations vertigineuses, rythme cardiaque rapide et peau pâle (une maladie appelée hypovolémie).

·Réaction allergique.

·Troubles de la parole temporaires survenant pendant ou peu après le traitement.

·Fourmillements et picotements.

·Hypertension artérielle (pendant ou après la perfusion).

·Problèmes cardiaques*.

·Maladie pulmonaire provoquant un sifflement respiratoire et un essoufflement (voir rubrique 2).

·Hoquet.

·Occlusion intestinale.

·Elargissement du côlon.

·Saignement dans les intestins.

·Inflammation du gros intestin.

·Résultats danalyse anormaux.

·Perforation de lintestin.

·Stéatose hépatique, stéatohépatite.

·Réactions cutanées.

·Réactions au site dadministration du médicament.

·Faible taux de potassium dans le sang.

·Faible taux de sel dans le sang, principalement lié à une diarrhée ou à des vomissements.

·Crampes musculaires.

·Problèmes rénaux*.

·Hypotension artérielle*.

·Infections fongiques

·Infections virales

* Ces événements ont été observés peu fréquemment chez les patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou des infections du sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Votre médecin la vérifiera pour vous.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans lemballage extérieur dorigine, à labri de la lumière.

Durée de conservation

Avant dilution : 2 ans (pour la présentation 40 mg dans 2 mL) ou 3 ans (pour les présentations 100 mg dans 5 mL et 300 mg dans 15 mL).

Après dilution : le médicament vous sera administré dans les 24 heures suivant sa dilution. La solution diluée peut avoir été conservée au réfrigérateur, à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV)  

La substance active est :

Chlorhydrate dirinotécan trihydraté....20,00 mg/ml

Sous forme dirinotécan....17,33 mg/ml

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (40 mg/2 ml).

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (100 mg/5 ml).

Un flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate dirinotécan trihydraté (300 mg/15 ml).

Les autres composants sont :

Sorbitol E420 (voir rubrique 2), acide lactique, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables.

Quest-ce que CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV) et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion en flacon en polypropylène ambré de 2 ml, 5 ml ou 15 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

PFIZER

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  

PFIZER SERVICE COMPANY BVBA

HOGE WEI 10

1930 ZAVENTEM

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Instructions concernant la manipulation de CAMPTO en toute sécurité destinées au personnel

Comme toutes les substances antinéoplasiques, l'irinotécan doit être préparé et manipulé avec précaution. L'utilisation de lunettes de protection, de masques et de gants est nécessaire.

Si CAMPTO entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment avec de leau et du savon. Si CAMPTO entre en contact avec vos muqueuses, lavez immédiatement et abondamment avec de l'eau.

Comme avec tous les médicaments injectables, CAMPTO doit être préparé dans des conditions aseptiques.

Si une opacité ou une condensation est visible dans le flacon ou après dilution du concentré, le médicament ne doit pas être utilisé et doit être éliminé.

Préparation de la solution pour perfusion

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution CAMPTO pour perfusion doit être préparée de manière aseptique.

Si vous observez un précipité dans le flacon ou la solution pour perfusion, jetez le produit conformément aux procédures standard pour les agents cytotoxiques.

Prélevez de façon aseptique la quantité calculée de concentré de CAMPTO pour solution pour perfusion à partir du flacon dans une seringue et transférez-la dans une poche pour perfusion de 250 ml ou un flacon contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9% (m/v) ou une solution glucosée à 5% (m/v). Mélangez soigneusement la solution pour perfusion dans la poche pour perfusion ou le flacon en effectuant une rotation manuelle.

Ne pas mélanger avec d'autres médicaments.

Durée de conservation

La solution diluée de CAMPTO est physiquement et chimiquement stable jusquà 28 jours en solution pour perfusion (solution de chlorure de sodium à 0,9% (m/v) et solution glucosée à 5% (m/v)) lorsquelle est conservée dans une poche en PEBD ou dans des contenants en PVC à une température de 5 °C, ou bien à une température de 30 °C lorsquelle est conservée à labri de la lumière.

Lorsque la solution diluée nest pas conservée à labri de la lumière, elle est stable physiquement et chimiquement jusquà 3 jours.

Dun point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit nest pas utilisé immédiatement après dilution, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de lutilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions dasepsie contrôlées.

Avertissements contre certains signes visibles de détérioration

Nutilisez pas CAMPTO si vous observez un précipité dans les flacons ou la solution diluée. Dans ce cas, le produit doit être jeté conformément aux procédures standard relatives à lélimination des déchets cytotoxiques. Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement

Administration

Pour obtenir des informations concernant ladministration du médicament, veuillez lire le Résumé des Caractéristiques du Produit de CAMPTO.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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