En cas de réponse insuffisante au traitement, la posologie sera augmentée à un comprimé à 5 mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorothiazide en une seule prise par jour. En cas d'efficacité insuffisante de cette dernière dose, la posologie pourra être augmentée à un comprimé à 10 mg de bisoprolol / 6,25 mg d'hydrochlorothiazide une fois par jour.

S'il est nécessaire d'interrompre le traitement, une interruption progressive du traitement au bisoprolol est recommandée, un retrait soudain du bisoprolol peut en effet entraîner une grave détérioration de l'état du patient, en particulier chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique.

Les comprimés de Bisoprolol/Hydrochlorothiazide Mylan doivent être pris le matin, et peuvent être pris avec de la nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.

- Insuffisance rénale et hépatique : aucune modification de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée ou d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > à 30 ml/min).

- Sujet âgé: aucune adaptation posologique n'est habituellement nécessaire (voir rubrique 4.4).

- Population pédiatrique : lexpérience avec Bisoprolol/Hydrochlorothiazide Mylan 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé dans la population pédiatrique est limitée, par conséquent son utilisation nest pas recommandée dans cette population.

4.3. Contre-indications Retour en haut de la page

Bisoprolol/Hydrochlorothiazide Mylan est contre indiqué dans les cas suivants :

-hypersensibilité au bisoprolol, à lhydrochlorothiazide, aux autres thiazides, aux sulphonamides ou à lun des excipients (voir rubrique 6.1).

-insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensation de linsuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotrope intraveineux.

-choc cardiogénique.

-bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou 3ème degré.

-maladie du sinus.

-bloc sino-auriculaire.

-bradycardie symptomatique.

-asthme sévère, ou broncho-pneumopathies chroniques obstructives dans leurs formes sévères.

-troubles artériels périphériques occlusifs et phénomène de Raynaud dans leurs formes sévères.

-phéochromocytome non traité.

-insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min).

-insuffisance hépatique sévère.

-acidose métabolique.

-hypokaliémie persistante.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Retour en haut de la page

Mises en garde

LIEES AU BISOPROLOL

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les patients atteints dune maladie des artères coronaires (angine de poitrine) ; larrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

LIEES A LHYDROCHLOROTHIAZIDE

Bisoprolol/Hydrochlorothiazide doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale.

En cas datteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, ladministration de diurétiques doit être immédiatement interrompue.

Ce traitement ne doit pas être pris pendant lallaitement (voir rubrique 4.6).

Précautions demploi

LIEES AU BISOPROLOL

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Les bêtabloquants ne peuvent être administrés quen cas de formes légères dasthme ou de broncho-pneumopathies chroniques obstructives en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avant la mise en route du traitement.

Un traitement broncho-dilatateur concomitant est conseillé chez les patients symptomatiques. Une augmentation de la résistance aérienne peut parfois se produire chez les patients atteints dasthme ou de broncho-pneumopathie chronique obstructive, et il peut donc être nécessaire daugmenter la dose de bêta2-stimulants.

Insuffisance cardiaque

Chez linsuffisant cardiaque compensé et en cas de nécessité, le bisoprolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant dun angor de Prinzmetal. Lutilisation dun bêtabloquant β1 sélectif est possible, dans leurs formes mineures et associées, à condition dadministrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles occlusifs artériels périphériques

Chez les patients souffrant de troubles occlusifs artériels périphériques (TOAP) ou du syndrome de Raynaud, les bêtabloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier un bêtabloquant β1 sélectif.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, Bisoprolol/Hydrochlorothiazide ne doit pas être administré avant le traitement alpha-bloquant.

La pression artérielle doit être étroitement surveillée.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique nest normalement nécessaire. Cependant, les patients âgés doivent faire lobjet dune surveillance accrue (voir paragraphe : équilibre hydro-électrolytique).

Sujet diabétique

Prévenir le malade des risques hypoglycémiques possibles et renforcer, en début de traitement lautosurveillance glycémique. Les signes annonciateurs dune hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants, le bisoprolol ne doit être prescrit quen cas de réelle nécessité.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle quen soit lorigine, en particulier lors de lutilisation de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.5) ou au cours de traitements dimmunothérapie spécifique (désensibilisation), le traitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction anaphylactique et une résistance à son traitement par ladrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Chez les patients sous anesthésie générale, les bêtabloquants réduisent lincidence des arythmies et de lischémie myocardique pendant linduction de lanesthésie et lintubation, et la période post-opératoire. Il est actuellement recommandé de maintenir le traitement bêtabloquant pendant la période périopératoire. Lanesthésiste doit être prévenu de la prise du traitement bêtabloquant en raison des interactions potentielles avec dautres médicaments, entraînant des bradyarythmies, une atténuation de la tachycardie réflexe et une diminution de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si larrêt du traitement par bêtabloquant est jugé nécessaire avant lintervention chirurgicale, larrêt doit être progressif et finalisé environ 48 heures avant lanesthésie.

Thyrotoxicose

Les bêtabloquants peuvent masquer les signes cardiovasculaires de lhyperthyroïdie.

Sportifs

Lattention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un agent pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Jeûne strict

Bisoprolol Hydrochlorothiazide doit être utilisé avec précaution chez les patients observant un jeûne strict.

Association avec le vérapamil, le diltiazem ou le bépridil

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement (voir rubrique 4.5).

LIEES A LHYDROCHLOROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique

Au cours dun traitement de longue durée par Bisoprolol Hydrochlorothiazide, un contrôle périodique des électrolytes sériques (particulièrement le potassium, le sodium, le calcium), de la créatinine et de lurée, des lipides sériques (cholestérol et triglycérides), de lacide urique ainsi que de la glycémie est recommandé.

Ladministration continue sur une longue durée de lhydrochlorothiazide peut induire des troubles hydro-électrolytiques, en particulier une hypokaliémie et une hyponatrémie, ainsi quune hypomagnésémie, une hypochlorémie, et une hypercalcémie.

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.

La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques.

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque de survenue dune hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, lhypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que lorigine en soit congénitale ou iatrogénique. Lhypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer lexcrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant dexplorer la fonction parathyroïdienne.

Association avec le lithium

Cette association doit être évitée du fait de la présence dun diurétique (voir rubrique 4.5).

Glycémie

Un contrôle de la glycémie chez les diabétiques est important, en particulier en présence dhypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques dacide urique.

Fonctions rénales et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure < 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).

La créatininémie doit être réajustée en fonction de lâge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft-Gault, par exemple :

* ClCr = (140 - âge) x poids / 0.814 x créatininémie

avec : lâge exprimé en années,

le poids en kg,

la créatininémie en µmol/l.

Cette formule permet de calculer la ClCr (clairance de la créatinine) pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les sujets de sexe féminin en multipliant le résultat par 0.85.

Lhypovolémie, secondaire à la perte deau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de lurée sanguine et de la créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Associations antihypertensives

Il est conseillé de réduire la posologie en cas dassociation avec un autre antihypertenseur, au moins dans un premier temps.

Photosensibilité

Des réactions de photosensibilité peuvent se produire avec les diurétiques thiazidiques dans de rares cas (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité se produit au cours du traitement, il est recommandé darrêter le traitement. Si une nouvelle administration du traitement est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Sportifs

Lattention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un agent pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Retour en haut de la page

Associations déconseillées

+Lithium

Bisoprolol Hydrochlorothiazide peut augmenter leffet cardiotoxique et neurotoxique du lithium par une diminution de lexcrétion du lithium.

+Antagonistes calciques de type vérapamil, ou de type diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. Ladministration intraveineuse de vérapamil chez les patients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire.

+Anti-hypertenseurs daction centrale

Diminution de la fréquence et du débit cardiaque, et de la vasodilatation. Larrêt brutal du traitement peut augmenter le risque «dhypertension rebond».

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+Antagonistes calciques de type dihydropyridine

Une majoration du risque dhypotension et le risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients souffrant dinsuffisance cardiaque ne peut être exclu.

+Autres anti-hypertenseurs, ou autres médicaments pouvant induire une hypotension

Le risque dhypotension peut être majoré.

+Inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de langiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion sodée préexistante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale).

Lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'IEC, soit administrer des doses initiales réduites de l'IEC.

+Anti-arythmiques de classe I

Leffet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut-être potentialisé et leffet inotropique négatif augmenté.

+Anti-arythmiques de classe III

Leffet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+Médicaments antiarythmiques susceptibles de donner des torsades de pointes

Lhypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

+Médicaments non antiarythmiques susceptibles de donner des torsades de pointes

Lhypokaliémie peut favoriser la survenue de torsades de pointes.

+Médicaments parasympathomimétiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés.

+Bêtabloquants dusage topique (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+Insuline et hypoglycémiants oraux

Majoration de leffet hypoglycémiant. Le blocage des bêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signes dhypoglycémie.

+Anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risque dhypotension.

+Digitaliques

Augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire, diminution de la fréquence cardiaque.

Si une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie se développe pendant le traitement avec Bisoprolol Hydrochlorothiazide le myocarde peut présenter une sensibilité accrue aux glycosides cardiaques, conduisant à une augmentation des effets et des effets indésirables des glycosides.

+Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Laction hypotensive du bisoprolol peut être diminuée.

Chez les patients développant une hypovolémie lassociation avec les AINS peut provoquer une insuffisance rénale aigüe.

+Médicaments b-sympathomimétiques

Lassociation avec le bisoprolol peut diminuer leffet des deux médicaments.

+Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs a et b-adrénergiques

Lassociation avec le bisoprolol peut conduire à une hypertension. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-bloquants non sélectifs.

+Médicaments éliminant le potassium

Une augmentation des pertes en potassium peut se produire.

+Méthyldopa

Des cas isolés dhémolyse due à la formation danticorps de lhydrochlorothiazide ont été décrits.

+Médicaments hypo-uricémiants

Leffet de ces médicaments peut être diminué en association avec Bisoprolol Hydrochlorothiazide

+Choléstyramine, colestipol

Réduisent labsorption de lhydrochlorothiazide composant de Bisoprolol Hydrochlorothiazide

Associations à prendre en compte

+Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

+Corticostéroïdes

Réduction de leffet anti-hypertenseur

4.6. Grossesse et allaitement Retour en haut de la page

Grossesse

Bisoprolol Hydrochlorothiazide est déconseillé pendant la grossesse.

LIE AU BISOPROLOL

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles dentraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le ftus/nouveau-né. Dune manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le ftus et le nouveau-né. Si le traitement par bêtabloquants est nécessaire, il faut préférer les bêta-1 sélectifs.

LIE A LHYDROCHLOROTHIAZIDE

Lexpérience sur lutilisation de lhydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, particulièrement pendant le premier trimestre. Les études effectuées chez lanimal sont insuffisantes.

Lhydrochlorothiazide traverse le placenta. Sur la base du mécanisme daction pharmacologique de lhydrochlorothiazide, son utilisation pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse peut compromettre la perfusion fto-placentaire et peut entraîner des effets sur ftus ou des effets néonataux, tels que la jaunisse, une perturbation de léquilibre électrolytique, et une thrombocytopénie

Lhydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé dans le cas ddème gestationnel, dhypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie du fait du risque de diminution du volume du plasma et dhypoperfusion placentaire, sans un effet bénéfique dans lévolution de la maladie.

Lhydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé dans le cas dhypertension essentielle chez la femme enceinte, excepté dans de rares situations dans lesquels aucun autre traitement nest possible.

Allaitement

Bisoprolol/Hydrochlorothiazide est déconseillé pendant lallaitement. Lhydrochlorothiazide peut inhiber la production de lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Retour en haut de la page

Selon la réaction du patient au traitement avec Bisoprolol/Hydrochlorothiazide, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent être diminuées. Ceci doit être particulièrement pris en compte en début de traitement et en association avec l'alcool.

4.8. Effets indésirables Retour en haut de la page

Fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) y compris les cas isolés.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: leucopénie, thrombocytopénie

Très rare: agranulocytose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: perte de l'appétit, hyperglycémie, hyperuricémie, troubles de l'équilibre hydro-électrolytique (en particulier hypokaliémie et hyponatrémie, également hypomagnésémie et hypo chlorémie, ainsi que hypercalcémie)

Très rare: alcalose métabolique

Affections psychiatriques

Peu fréquent: dépression, troubles du sommeil

Rare: cauchemars, hallucinations

Affections du système nerveux

Fréquent: sensations vertigineuses*, céphalées*

Affections oculaires

Rare: sécheresse lacrymale (à prendre en compte chez les patients portant des lentilles), troubles de la vision

Très rare: conjonctivite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare: troubles de l'audition

Affections cardiaques

Peu fréquent: bradycardie, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante

Affections vasculaires

Fréquent: sensation de froid ou d'engourdissement des extrémités

Peu fréquent: hypotension orthostatique

Rare : syncope

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: bronchospasme chez les patients ayant de l'asthme ou des antécédents de troubles obstructifs des voies aériennes

Rare: rhinite allergique

Affections gastro-intestinales

Fréquent: troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, constipation

Peu fréquent: douleurs abdominales

Très rare: pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rare: hépatite, jaunisse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: réactions d'hypersensibilité telles que prurit, flush, rash, photosensibilisation, purpura, urticaire

Très rare: alopécie, lupus érythémateux cutané. Les bêtabloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme, des réactions anaphylactiques, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent: faiblesse musculaire, crampes

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: impuissance

Troubles généraux

Fréquent: fatigue*

Peu fréquent: asthénie

Très rare: douleurs thoraciques

Investigations

Peu fréquent: augmentation des amylases, augmentation réversible de la créatinine sérique et de l'urée, augmentation des triglycérides et du cholestérol, glycosurie

Rare: élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

*Ces symptômes apparaissent surtout en début du traitement. Ils sont généralement légers et disparaissent la plupart du temps en une à deux semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage Retour en haut de la page

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, il faut administrer par voie intraveineuse:

·Atropine, 1 à 2 mg en bolus,

·Glucagon, 10 mg en bolus lent, suivi si nécessaire d'une perfusion à raison de 1 à 10 mg/heure.

·Puis, si nécessaire, isoprotérénol (isoprénaline) en injection lente à la dose de 15 à 85 µg, l'injection sera éventuellement renouvelée, sans dépasser une dose totale de 300 µg; ou dobutamine à raison de 2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquant:

·Glucagon, 0,3 mg/kg

·Hospitalisation en unité de soins intensifs,

·Isoprotérénol (isoprénaline) et dobutamine: les posologies élevées et le traitement prolongé qui sont généralement nécessaires imposent une surveillance étroite dans une unité spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques Retour en haut de la page

Groupe pharmacothérapeutique: Association d'un bêta-bloquant et d'un diurétique thiazidique

Code ATC: C07BB07

Les études cliniques ont montré que les effets antihypertenseurs de ces deux principes actifs sont additifs; l'efficacité de la dose la plus faible, soit 2,5 mg/6,25 mg, dans le traitement de l'hypertension essentielle légère à modérée a été démontrée.

Les effets pharmacodynamiques, notamment l'hypokaliémie (hydrochlorothiazide) et la bradycardie, l'asthénie et les céphalées (bisoprolol), sont dose-dépendants.

L'association des deux substances actives au quart ou la moitié des doses utilisées en monothérapie (2,5 mg/6,25 mg) vise à réduire ces effets.

Le bisoprolol est un inhibiteur β1-adrénergique puissant très sélectif, dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque et qui n'a pas d'effet stabilisant de membrane significatif.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs β1, le mécanisme de l'effet antihypertenseur du bisoprolol n'a pas été complètement élucidé. Il a cependant été observé que le médicament induit une réduction nette du taux de rénine plasmatique et une diminution de la fréquence cardiaque.

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui possède une action antihypertensive. Son effet diurétique est dû à une inhibition du transport actif du Na+ des tubules rénaux vers le sang, ce qui empêche la réabsorption du Na+.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques Retour en haut de la page

BISOPROLOL

Absorption

Le Tmax varie de 1 à 4 heures.

La biodisponibilité est élevée (88 %), avec un très faible effet de premier passage hépatique, et l'absorption n'est pas modifiée par la prise alimentaire. La cinétique est linéaire pour des doses comprises entre 5mg et 40 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 30 % et le volume de distribution est élevé (environ 3 l/kg).

Métabolisme

Le bisoprolol est métabolisé pour 40 % dans le foie. Les métabolites formés sont inactifs.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 11 heures.

Les clairances rénale et hépatique sont à peu près équivalentes; la moitié de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, ainsi que les métabolites. La clairance totale est d'environ 15 l/h.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets et elle est comprise entre 60 % et 80 %. Le Tmax varie de 1,5 à 5 heures (la moyenne est de 4 heures environ).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

Elimination

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et il est excrété presque en totalité sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou cardiaque, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée et la demi-vie d'élimination est augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, chez lesquels on observe également une augmentation de la Cmax.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

5.3. Données de sécurité préclinique Retour en haut de la page

Le bisoprolol et l'hydrochlorothiazide ne se sont pas révélés nocifs chez l'homme au cours des tests standards de toxicité précliniques (toxicité à long terme, pouvoir mutagène, génotoxicité ou carcinogénicité) Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol administré à des doses élevées au cours des études chez l'animal a induit des effets toxiques chez la mère (diminution de la prise alimentaire et de la prise de poids) et chez l'embryon et/ou le foetus (fréquence accrue d'avortements tardifs, réduction du poids à la naissance, retard de développement jusqu'à la fin de l'allaitement). Cependant, il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène du bisoprolol ou de l'hydrochlorothiazide. Il n'a pas été observé d'augmentation de la toxicité lorsque les deux substances actives ont été administrées de façon concomitante.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients Retour en haut de la page

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de calcium anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose, polysorbate 80, macrogol 400, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur Retour en haut de la page

Plaquette thermoformée aluminium/aluminium contenant 14, 28, 30, 56, 60, 90 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Retour en haut de la page

·392 262-2 ou 34009 392 262 2 4: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·392 263-9 ou 34009 392 263 9 2: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·392 264-5 ou 34009 392 264 5 3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·392 265-1 ou 34009 392 265 1 4: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·392 266-8 ou 34009 392 266 8 2: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·392 267-4 ou 34009 392 267 4 3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

·574 602-3 ou 34009 574 602 3 5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 18/09/2013

Dénomination du médicament

BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé

Fumarate de bisoprolol et hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ? Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Le bisoprolol appartient à un groupe de médicaments appelés bêta-bloquants et il est utilisé pour faire baisser la tension artérielle.

L'hydrochlorothiazide appartient à un groupe de médicaments appelés diurétiques thiazidiques et il contribue également à faire baisser la tension artérielle en augmentant le volume des urines.

Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle légère à modérée.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé ? Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé:

-Si vous présentez une des affections suivantes :

oAllergie (hypersensibilité) au bisoprolol, à lhydrochlorothiazide, à dautres thiazides, aux sulphonamides ou à lun des autres composants (voir rubrique 6).

oAsthme et certaines broncho-pneumopathies chroniques dans leurs formes sévères.

oInsuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement ou choc cardiogénique (atteinte cardiaque grave aiguë entraînant une chute de la pression artérielle et une insuffisance circulatoire).

oCertains troubles du rythme cardiaque, en particulier un rythme cardiaque lent causant des problèmes, des troubles de la conduction et une affection dénommée maladie du sinus.

oPhéochromocytome non traité (tumeur surrénalienne sécrétant des substances qui provoquent une hypertension artérielle sévère).

oTroubles circulatoires sévères affectant les membres (tel que le syndrome de Raynaud qui peut entraîner une pâleur, un bleuissement ou des picotements des doigts et des orteils).

oAugmentation de la concentration sanguine dacide (acidose métabolique) due à une maladie grave.

oProblèmes rénaux ou hépatiques sévères.

oDiminution du taux sanguin de potassium ne répondant pas au traitement.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé:

Le traitement ne doit jamais être interrompu brutalement, en particulier si vous présentez certaines affections cardiaques (cardiopathie ischémique, par exemple angine de poitrine).

Informez votre médecin avant de prendre BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé si vous présentez les affections suivantes :

-toute cardiopathie telle que insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque ou angor de Prinzmetal.

-troubles circulatoires dans des formes moins sévères affectant les membres (en particulier sils sont dus au syndrome de Raynaud).

-problèmes rénaux ou hépatiques.

-phéochromocytome (tumeur surrénalienne).

-maladies bronchiques dans leurs formes moins sévères (asthme ou broncho-pneumopathie chronique obstructive).

-diabète.

-troubles thyroïdiens.

-psoriasis.

-jeûne strict.

De plus, informez votre médecin :

-si vous avez souffert de goutte, BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN ayant tendance à augmenter le risque daccès de goutte.

-si vous allez subir une anesthésie (par ex. chirurgie), BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN pouvant entraîner une aggravation de la réaction de votre organisme.

-si vous avez lintention de subir un traitement désensibilisant, BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN pouvant accroître la probabilité dune réaction allergique ou aggraver la sévérité de cette réaction.

-si vous allaitez ou si vous avez lintention dallaiter.

-si vous avez lintention de vous exposer au soleil ou aux rayonnements UV artificiels, étant donné que certains patients ont présenté une éruption cutanée après exposition au soleil. Dans ce cas, vous devez protéger votre peau pendant le traitement par BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN.

Tests supplémentaires

Lhydrochlorothiazide agit en influençant léquilibre sel-eau de lorganisme. Votre médecin le vérifiera régulièrement. Ces contrôles sont particulièrement importants si vous présentez dautres affections susceptibles de saggraver si léquilibre hydroélectrolytique est perturbé. Votre médecin voudra également vérifier de temps en temps les concentrations de lipides, dacide urique ou de glucose dans votre sang.

Il nest pas recommandé dassocier ce médicament avec du lithium utilisé dans le traitement de certains troubles psychiatriques, ou avec des médicaments utilisés dans le traitement de lhypertension, langine de poitrine ou larythmie cardiaque (tels que le vérapamil, le diltiazem ou le bépridil) (voir rubrique « Prise dautres médicaments »).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise dautres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN ne peut être pris avec les médicaments suivants que sur avis de votre médecin car cela est généralement déconseillé (voir rubrique « Faites attention avec BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé » ci-dessus) :

- Certains médicaments utilisés pour traiter lhypertension, langor ou larythmie cardiaque (comme le vérapamil, le diltiazem ou le bépridil) qui peuvent augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque.

- Le lithium, utilisé pour traiter certains troubles psychiatriques.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN peut être pris avec ou sans nourriture mais doit être pris le matin.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée pendant la grossesse.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée pendant lallaitement.

Sportifs

Lattention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient des principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN ne modifie normalement pas laptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, la façon dont vous réagissez peut avoir un effet sur votre concentration ou vos réactions. Dans ce cas, ne conduisez pas et nutilisez pas de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé ? Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose initiale habituelle est de un comprimé de BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN à 2,5 mg/6,25 mg par jour.

Si la baisse de la pression artérielle est insuffisante à cette dose, la posologie sera augmentée à un comprimé de BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN à 5 mg/6,25 mg par jour et, si la réponse est toujours insuffisante, la posologie pourra être augmentée à un comprimé de BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN à 10 mg/6,25 mg par jour.

Les comprimés doivent être pris le matin, avec ou sans nourriture. Les comprimés peuvent être avalés avec un peu de liquide et ne doivent pas être mâchés.

Ne jamais arrêter brutalement le traitement.

Enfants

Lexpérience de BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé chez l'enfant et ladolescent est limitée, son utilisation est déconseillée dans cette population.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Informez-en votre médecin immédiatement. Votre médecin décidera des mesures à prendre en fonction du degré de surdosage.

Les symptômes d'un surdosage peuvent comprendre: chute de la pression artérielle, ralentissement du rythme cardiaque, troubles cardiaques brusques, étourdissement, somnolence, problèmes respiratoires brusques, baisse de la glycémie

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé:

Si vous oubliez de prendre ce médicament, prenez-le dès que vous vous en rendez-compte. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Toutefois, s'il est presque l'heure de la dose suivante, sautez le comprimé oublié.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé:

N'arrêtez jamais de prendre ce médicament sauf sur avis de votre médecin. Votre état pourrait s'aggraver considérablement si vous le faites. Si vous devez interrompre le traitement, votre médecin vous conseillera généralement de diminuer la dose progressivement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Ces effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de fréquence de leur survenue:

Effets indésirables fréquents (affectant moins d'une personne sur 10):

-sensation de froid ou d'engourdissement au niveau des mains et des pieds

-fatigue, sensations vertigineuses, mal de tête. Ces symptômes apparaissent surtout au début du traitement. Ils sont généralement d'intensité légère et disparaissent habituellement dans les 1 à 2 semaines après le début du traitement

-troubles gastro-intestinaux: nausées, vomissements, diarrhée ou constipation.

Effets indésirables peu fréquents (affectant moins d'une personne sur 100):

-faiblesse musculaire, crampes musculaires, sensation de faiblesse

-ralentissement du rythme cardiaque, troubles de la conduction cardiaque, aggravation de l'insuffisance cardiaque, chute de la pression artérielle lors du passage à la position debout ou assise

-troubles du sommeil, dépression, perte de l'appétit

-problèmes respiratoires chez les sujets souffrant d'asthme ou de bronchopneumopathie chronique

-augmentation du taux de créatinine ou d'urée dans le sang

-douleurs abdominales

-augmentation des amylases (enzymes intervenant dans la digestion)

-perturbation de l'équilibre hydro-électrolytique

-augmentation des taux de lipides, de cholestérol, d'acide urique ou de glucose dans le sang; augmentation du taux de glucose dans les urines.

Effets indésirables rares (affectant moins d'une personne sur 1000):

-cauchemars, hallucinations,

-réactions allergiques à type de démangeaisons, rougeur brusque du visage ou éruption cutanée, sensibilisation de la peau au soleil, urticaire, taches rouges sur la peau dues à un saignement sous la peau (purpura)

-augmentation de certaines enzymes hépatiques, inflammation du foie, coloration jaune de la peau et des yeux (jaunisse)

-troubles de l'érection,

-troubles de l'audition,

-rhinite allergique, diminution de la sécrétion de larmes, troubles visuels,

-diminution du nombre de globules blancs (leucocytopénie) ou de plaquettes (thrombocytopénie) dans le sang.

-syncope

Effets indésirables très rares (affectant moins d'une personne sur 10 000):

-irritation et rougeur des yeux (conjonctivite), chute des cheveux

-apparition ou aggravation d'une éruption cutanée squameuse préexistante (psoriasis); apparition de plaques comportant des croûtes (lupus érythémateux cutané)

-douleurs thoraciques,

-diminution importante du nombre de globules blancs dans le sang (agranulocytose)

-inflammation du pancréas

-perte sévère d'acides dans le sang (alcalose métabolique)

-réaction allergiques (anaphylactiques), réactions cutanées sévères avec cloques (syndrome de Lyell).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé ? Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC. A conserver dans l'emballage d'origine.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé?

Les substances actives sont:

Le fumarate de bisoprolol et l'hydrochlorothiazide

Chaque comprimé contient 10 mg de fumarate de bisoprolol et 6,25 mg d'hydrochlorothiazide.

Les autres composants sont:

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, silice colloidale anhydre, hydrogénophosphate de calcium anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé: hypromellose, polysorbate 80, macrogol 400 et dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que BISOPROLOL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 10 mg/6,25 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimés pelliculés en boîte de 14, 28, 30, 56, 60, 90 ou 100 comprimés.