ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé


source: ANSM - Mis à jour le : 24/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg datorvastatine (sous forme datorvastatine calcique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale et biconvexe au pelliculage homogène et de dimensions approximative 18,8 mm x 10,3 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypercholestérolémie

Latorvastatine est indiquée en complément dun régime alimentaire adapté pour réduire les taux élevés de cholestérol total (Chol-T), de LDL- cholesterol (LDL-C), dapolipoprotéine B et de triglycérides, chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire incluant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou les hyperlipidémies mixtes (de type IIA, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

Latorvastatine est également indiquée pour réduire les taux de Chol-T et de LDL-C chez les adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément à dautres traitements hypolipidémiants (notamment laphérèse des LDL-C) ou si de tels traitements sont indisponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Latorvastatine est indiquée dans la prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultes ayant un risque élevé de présenter un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs de risques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Avant de commencer un traitement par atorvastatine, le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard ; ce régime sera ensuite continué pendant toute la durée du traitement par atorvastatine.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-C, de lobjectif et de la réponse thérapeutique au traitement de chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. Ladaptation posologique devra être effectuée en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg datorvastatine en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, leffet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. Leffet se maintient en cas de traitement prolongé.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mg datorvastatine. La posologie sera ensuite adaptée individuellement toutes les 4 semaines jusquà 40 mg par jour. Par la suite la dose datorvastatine peut être augmentée jusquà 80 mg par jour. Un chélateur des acides biliaires peut être prescrit en association à une posologie de 40 mg datorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie datorvastatine varie entre 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, latorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipidémiants (notamment laphérèse du LDL-C) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg par jour. Une posologie plus élevée peut savérer nécessaire pour atteindre les objectifs cible du LDL-C fixés par les recommandations en vigueur.

Co-administration avec dautres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre lhépatite C elbasvir/grazoprévir de façon concomitante avec latorvastatine, la dose datorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique nest nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Latorvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Latorvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, lefficacité et la sécurité demploi sont similaires à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie

L'utilisation pédiatrique doit être mise en uvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandée datorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut être augmentée jusquà 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de la tolérance. Les doses doivent être individualisées selon lobjectif thérapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à un intervalle dau moins 4 semaines. Laugmentation de la dose jusquà 80 mg par jour est étayée par des données détudes effectuées chez ladulte et par des données cliniques limitées détudes menées chez lenfant atteint dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de tolérance et defficacité disponibles chez les enfants atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 10 ans sont limitées et proviennent détudes en ouvert. Latorvastatine nest pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

D'autres formes pharmaceutiques/dosage peuvent être plus appropriées pour cette population.

Mode dadministration

Administration orale. La prise datorvastatine se fera en une seule prise quotidienne et unique, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

Latorvastatine est contre-indiquée chez les patients :

·présentant une hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·atteints dune affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN),

·chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et nutilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique 4.6),

·traités par les antiviraux contre lhépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis régulièrement, après linstauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique. Les patients présentant une élévation du taux sérique des transaminases, doivent être surveillés jusquà normalisation.

En cas daugmentation persistante des transaminases au-delà de 3 fois la LSN, la posologie devra être diminuée ou latorvastatine devra être arrêtée (voir rubrique 4.8).

Latorvastatine doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes dalcool et/ou ayant des antécédents daffection hépatique.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas dinsuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée dAVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg datorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à linclusion de létude. Chez les patients ayant un antécédent dAVC hémorragique ou dinfarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de latorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue dAVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

Latorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK > 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. LIMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré larrêt du traitement par la statine.

Avant linitiation du traitement

Latorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes :

·Insuffisance rénale ;

·Hypothyroïdie ;

·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires ;

·Antécédents de toxicité musculaire lors dun traitement par une statine ou un fibrate ;

·Antécédents daffections hépatiques et/ou en cas de consommation excessives dalcool ;

·Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

·Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de lutilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi quune surveillance régulière sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence dautres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas. En cas délévation significative des CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

·Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles saccompagnent de malaise ou de fièvre ;

·Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

·Si ces symptômes musculaires sont sévères et entrainent une gêne quotidienne, larrêt du traitement doit être envisagé même si le taux des CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

·Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous étroite surveillance.

·Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas daugmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec dautres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque latorvastatine est administrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de latorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par ex., ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de lhépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir), lérythromycine, la niacine, ou lézétimibe. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où lassociation de ces médicaments savère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine. De même, en cas dassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible datorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique étroite de ces patients, est recommandée (voir rubrique 4.5).

Latorvastatine ne doit pas être co-administré avec des formes systémiques dacide fusidique ou dans les 7 jours suivant larrêt du traitement par lacide fusidique. Chez les patients chez lesquels l'utilisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par lacide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant de lacide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de demander immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans les circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections graves, la co-administration datorvastatine et d'acide fusidique ne doit être considérée quau cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Pneumopathies interstitielles

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération générale de létat de santé (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue dun diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant linstauration dun traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif darrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire lobjet dune surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle na été observé au cours dune étude de 3 ans basée sur lévaluation de la maturation et du développement globaux, lévaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).

Excipient

ATORVASTATINE TEVA SANTE, comprimé pelliculé contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effet des médicaments co-administrés sur latorvastatine

Latorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs danions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de latorvastatine sont des substrats de lOATP1B1. Latorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter labsorption intestinale et la clairance biliaire de latorvastatine (voir rubrique 5.2). Ladministration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques de latorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de ladministration concomitante datorvastatine avec dautres médicaments susceptibles dinduire des myopathies, tels que les fibrates et lézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques datorvastatine sont augmentées de façon importante lors de lassociation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).

L'association dinhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex., elbasvir/grazoprévir) et dinhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où lassociation de ces médicaments savère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible datorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter la concentration plasmatique datorvastatine (voir tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de ladministration concomitante dérythromycine et de statines.

Aucune étude dinteraction évaluant les effets de lamiodorane et du vérapamil sur latorvastatine na été réalisée.

Lamiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber lactivité du CYP3A4, leur association avec latorvastatine peut entraîner une augmentation de lexposition à latorvastatine.

Cest pourquoi, une plus faible dose maximale doit donc être envisagée, et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée en cas de traitement concomitant avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Une surveillance clinique appropriée est recommandée après linitiation du traitement ou après une adaptation posologique de linhibiteur du CYP3A4.

Inducteurs du CYP3A4

Ladministration concomitante datorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A4 (par exemple éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique datorvastatine. En raison du double mécanisme dinteraction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 et inhibition du transporteur hépatique OATP1B1), ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de latorvastatine après celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques datorvastatine.

Leffet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est toutefois inconnu. Si lassociation savère nécessaire, lefficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter lexposition systémique à latorvastatine (voir tableau 1). Leffet de linhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est inconnu. Si lassociation savère nécessaire, la dose doit être diminuée et lefficacité du traitement doit être surveillée (voir tableau 1).

Gemfibrozil/fibrates

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des événements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut augmenter en cas dutilisation concomitante dun fibrate et datorvastatine. Si lassociation savère nécessaire, une dose datorvastatine plus faible pour atteindre lobjectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire lobjet dun suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Ezétimibe

Lézétimibe seul est associé à des événements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

Colestipol

Lassociation datorvastatine et de colestipol entraîne une diminution des concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74).

Les effets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsque latorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie incluant la rhabdomyolyse peut être augmenté par ladministration concomitante dacide fusidique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) nest pas connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par acide fusidique par voie systémique est nécessaire, le traitement par pravastatine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Bien quaucune étude dinteraction entre latorvastatine et la colchicine nait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de lassociation de latorvastatine et la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription datorvastatine avec de la colchicine.

Effet de latorvastatine sur des médicaments administrés en association

Digoxine

A létat déquilibre, les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées en cas dadministration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg datorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

Ladministration concomitante datorvastatine et dun contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et déthinylestradiol.

Warfarine

Lors dune étude clinique menée chez des patients recevant un traitement chronique par la warfarine, ladministration concomitante de 80 mg/jour datorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution denviron 1,7 secondes du temps de prothrombine au cours des quatre premiers jours du traitement, avec un retour à la normale dans les 15 premiers jours du traitement par latorvastatine.

Bien que seuls de très rares cas dinteraction significative avec un anticoagulant aient été décrits, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis régulièrement en début du traitement afin de sassurer quaucune modification significative du temps de prothrombine ne survient.

Dès latteinte dune stabilité du temps de prothrombine, il pourra être surveillé à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par des anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose datorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par latorvastatine na pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez des patients ne recevant pas danticoagulants.

Population pédiatrique

Les études dinteractions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez ladulte. Limportance des interactions dans la population pédiatrique nest pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez ladulte et les précautions demploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1 : Effet de médicaments administrés en association avec latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de latorvastatine

Médicament administré en association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de lASC&

Recommandations cliniques#

Glécaprévir 400 mg 1x/jour/

Pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7 jours

10 mg 1x/jour pendant 7 jours

8,3

Lassociation avec des produits contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Tipranavir 500 mg 2x/jour/

Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours

(jours 14 à 21)

40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour

9,4

Dans le cas où lassociation datorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour datorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.

Télaprévir 750 mg toutes les 8h, 10 jours

20 mg, DU

7,9

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

8,7

Elbasvir 50 mg 1x/jour/

Grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13 jours

10 mg DU

1,95

La dose datorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors de lassociation avec des produits contenant de lelbasvir ou du grazoprévir.

Lopinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour pendant 4 jours

5,9

Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée

Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour pendant 8 jours

4,5

Saquinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir (300 mg 2x/jour des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 4-18, 30 min après la prise datorvastatine

40 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,9

Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,4

Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,5

Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,3

Nelfinavir 1250 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

1,74

Pas de recommandation spécifique.

Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour*

40 mg, DU

1,37

La consommation dimportantes quantités de jus de pamplemousse nest pas recommandée au cours dun traitement par atorvastatine.

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

1,51

Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou dune adaptation posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

1,33

Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.

Amlodipine 10 mg, dose unique

80 mg, DU

1,18

Pas de recommandation spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 2 semaines

1,00

Pas de recommandation spécifique.

Colestipol 10 g 2x/jour, 24 semaines

40 mg 1x/jour pendant 8 semaines

0,74**

Pas de recommandation spécifique.

Suspension antiacide dhydroxydes de magnésium et daluminium, 30 ml 4x/jour, 17 jours

10 mg 1x/jour pendant 15 jours

0,66

Pas de recommandation spécifique.

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

0,59

Pas de recommandation spécifique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)

40 mg DU

1,12

Si lassociation savère nécessaire, ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)

40 mg DU

0,20

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours

40 mg DU

1,35

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours

40 mg DU

1,03

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours

40 mg DU

2,3

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose datorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant ladministration concomitante de bocéprévir.

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise dun verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de lASC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois lASC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites) et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de lHMG-CoA réductase.

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après la prise de la dose.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effet de latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de latorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du médicament (mg)

Ratio de lASC&

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours

1,15

Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

40 mg 1x/jour pendant 22 jours

Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois

- noréthindrone 1 mg

- éthinylestradiol 35 μg

1,28

1,19

Pas de recommandation spécifique.

80 mg 1x/jour pendant 15 jours

* Phénazone, 600 mg DU

1,03

Pas de recommandation spécifique.

10 mg, DU

Tipranavir 500 mg 2x/jour/Ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours

1,08

Pas de recommandation spécifique.

10 mg, 1x/jour pendant 4 jours

Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

0,73

Pas de recommandation spécifique.

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

0,99

Pas de recommandation spécifique.

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

* Ladministration concomitante de doses répétées datorvastatine et de phénazone na exercé que peu ou pas deffet détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3)

Grossesse

Latorvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité demploi de latorvastatine na pas été établie pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Aucun essai clinique contrôlé avec latorvastatine na été réalisé chez la femme enceinte. De rares cas danomalies congénitales suite à lexposition intra-utérine à un inhibiteur de lHMG-CoA réductase ont été reportés. Des études chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le taux ftal de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol, peut être réduit en cas de traitement de la mère par latorvastatine. Lathérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipidémiant pendant la grossesse devrait avoir normalement peu deffet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, latorvastatine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou en cas de grossesse suspectée. Le traitement par latorvastatine doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou tant quil na pas été confirmé que la femme nest pas enceinte (voir rubrique 4.3)

Allaitement

Lexcrétion de latorvastatine ou de ses métabolites dans le lait maternel nest pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison du risque deffets indésirables graves, les femmes traitées par atorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). Latorvastatine est contre-indiquée pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet de latorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors détudes conduites chez lanimal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Latorvastatine a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Dans les essais cliniques contrôlés ayant comparé leffet de latorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8 755 patients traités par atorvastatine versus 7 311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison deffets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec latorvastatine sont issus détudes cliniques et de limportante expérience acquise après la commercialisation de la molécule.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rares (≤ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : sensations vertigineuses, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique,

Affections oculaires

Peu fréquent : vision trouble.

Rare : perturbation visuelle.

Affections de loreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes

Très rare : perte auditive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : constipation, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : urticaire, rash cutané, prurit, alopécie.

Rare : dème angioneurotique, dermite bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies, arthralgies, extrémités douloureuses, contractures musculaires, tuméfaction articulaire, dorsalgies.

Peu fréquent : cervicalgies, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie parfois compliquée dune rupture.

Très rare : syndrome de type lupus

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation immunitaire (voir la rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, dème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : exploration fonctionnelle hépatique anormale, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocytes urinaires positifs

Comme avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, des augmentations des taux sériques des transaminases ont été rapportées chez des patients traités par latorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires, et nont pas nécessité dinterruption de traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la LSN) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la LSN a été observée chez 2,5 % des patients traités par latorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase lors dessais cliniques. Des taux sériques supérieurs à 10 fois la LSN ont été rapportés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profil deffets indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des infections, indépendamment de lévaluation de la causalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle na été observé au cours dune étude de 3 ans basée sur lévaluation de la maturation et du développement globaux, lévaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patients pédiatriques était similaire au profil de sécurité connu de latorvastatine chez les patients adultes.

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de latorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patients étaient dans une tranche dâge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaient dans une tranche dâge de 10 à 17 ans. Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sont similaires chez lenfant et ladulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

·Dysfonction sexuelle,

·Dépression,

·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle diffuse, en particulier avec les traitements de longue durée (voir rubrique 4.4),

·Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Il nexiste aucun traitement spécifique en cas de surdosage en atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique ; des mesures daccompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en uvre selon les besoins.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de latorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse n'est vraisemblablement pas à même d'augmenter significativement la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, Inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, code ATC : C10A A05

Mécanisme daction

Latorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, lenzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatique sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteur LDL).

Latorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les concentrations sériques de lipoprotéines en inhibant lHMG-CoA réductase et, en conséquence, la synthèse hépatique du cholestérol. Latorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi la recapture et le catabolisme des LDL.

Effets pharmacodynamiques

Latorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de lactivité des récepteurs des LDL ainsi quune amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. Latorvastatine réduit efficacement le taux de LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipidémiants,

Efficacité et sécurité clinique

Une étude de dose-réponse a montré que latorvastatine diminuait les concentrations de Chol-T (30 % ‑ 46 %), de LDL-C (41 % ‑ 61 %), dapolipoprotéine B (34 % ‑ 50 %), et de triglycérides (14 % ‑ 33 %) et augmentait celles de HDL-C et de lapolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale, ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez des patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions de Chol-T, du LDL-C et de lapolipoprotéine B diminuaient le risque daccidents cardiovasculaires et de décès dorigine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert dutilisation compassionnelle menée sur huit semaines et comportant une phase dextension de durée variable a été menée chez 335 patients, 89 étaient dune hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la réduction moyenne en pourcentage du LDL-C a été denviron 20 %. Latorvastatine a été administrée à des doses allant jusquà 80 mg/jour.

Athérosclérose

Dans létude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), leffet sur lathérosclérose coronarienne dun traitement hypolipidémiant intensif avec 80 mg datorvastatine a été comparé à celui dun traitement hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) au cours dune angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai clinique multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à linclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de lathérosclérose na été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de létude) a été de - 0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de + 2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Les effets de latorvastatine ont été statistiquement significatifs comparativement à ceux de la pravastatine (p = 0,02). Cette étude navait pas pour objectif détudier l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tel que le recours à la revascularisation, la survenue dinfarctus du myocarde non fatals, ou les décès dorigine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux de LDL-C a diminué à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl).

Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

Latorvastatine a également significativement réduit la cholestérolémie totale moyenne de 34,1 % (pravastatine : - 18,4 %, p < 0,0001), la triglycéridémie moyenne de 20 % (pravastatine : - 6,8 %, p < 0,0009) et le taux moyen dapolipoprotéine B de 39,1 % (pravastatine : - 22,0 %, p < 0,0001). Latorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (pravastatine : + 5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de létude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité demploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude navait pas pour objectif dévaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et lefficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires nest pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Létude MIRACL a été réalisée chez 3 086 patients ayant reçu 80 mg datorvastatine (atorvastatine n=1 538 ; placebo n=1 548) atteint de syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde à onde non-Q ou angor instable). Le traitement a été initié au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par 80 mg/jour datorvastatine a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou dun angor avec signes dischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048), principalement due à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes dischémie myocardique (p = 0,018). Les différences observées pour chacun des critères secondaires nétaient pas statistiquement significatifs (globalement, placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de sécurité demploi de latorvastatine au cours de létude MIRACL est cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Leffet de latorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué lors dune étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT‑LLA) chez des patients hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédents dinfarctus du myocarde ni dangor traité, et présentant des taux de Chol-T £ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ³ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, Chol-T /HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent daccident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus nétaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseurs à base damlodipine ou daténolol, associé soit à 10 mg/jour datorvastatine (n = 5 168), soit à un placebo (n = 5 137).

Leffet de latorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Evènement

Réduction du risque relatif (%)

Nombre évènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu 1 (%)

p

Décès dorigine coronaire et IDM non fatal

36 %

100 vs 154

1,1 %

0,0005

Total des événements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation

20 %

389 vs 483

1,9 %

0,0008

Total des évènements coronariens

29 %

178 vs 247

1,4 %

0,0006

1 sur la base de la différence des taux dévènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans.

MC : Maladie coronarienne : IDM = infarctus du myocarde.

La diminution de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire nétait pas significative (185 vs 212 évènements, p = 0,17 et 74 versus 82 évènements, p = 0,51).

Les analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes, peut être en raison du faible nombre d'évènements dans ce sous-groupe.

La mortalité totale et cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. Latorvastatine diminue le nombre de « décès dorigine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32‑0,69), p = 0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59‑1,17), p = 0,287).

Leffet de latorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans létude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il sagit dune étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg datorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

Leffet de latorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Evènement

Réduction du risque relatif (%)

Nombre évènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu1 (%)

p

Evènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, mort dorigine coronaire aiguë, angor instable, pontage coronarien par greffe, angioplastie transluminale percutanée, revascularisation, AVC)

37 %

83 vs 127

3,2 %

0,0010

IDM (aigus fatals et non fatals, asymptomatiques)

42 %

38 vs 64

1,9 %

0,0070

AVC (aigus fatals et non fatals)

48 %

21 vs 39

1,3 %

0,0163

1 sur la base de la différence des taux dévènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde ; AVC = accident vasculaire cérébral

Aucune différence de leffet du traitement na été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C initial du patient.

Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p = 0,0592).

Récidives des accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Dans létude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), leffet de 80 mg datorvastatine ou dun placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60 % des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg datorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,72-1,00 ; p = 0,05) ou de 0,84 (IC à 95 % : 0,71-0,99 ; p = 0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg datorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques, 9,2 % (218/2 365) versus 11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo (p=0,02).

·Le risque dAVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents dAVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 ; (IC 95 % : 0,84-19,57). Le risque dAVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 % 0,27-9,82).

·Le risque dAVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents dinfarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo) soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 % : 1,71-14,61). Le risque dAVC ischémique était plus faible pour ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo) ; soit un risque relatif de 0,76 (IC 95 % : 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu dAVC soit plus élevé chez les patients ayant des antécédents dinfarctus lacunaire et traités par 80 mg datorvastatine par jour.

·Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent dAVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent dinfarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de latorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale datorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose datorvastatine pouvait être doublée si le sujet natteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si latorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant laugmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou quils aient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient denviron 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et filles atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ans maximum. Linclusion dans cette étude nécessitait une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). Létude incluait 139 enfants au stade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans). La dose datorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg datorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier dune augmentation des doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec labsence deffet du médicament sur tous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids, IMC, stade de Tanner, rapport de linvestigateur de maturation et développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitement par atorvastatine pendant létude de 3 ans. Aucun effet du médicament na été rapporté dans le rapport de linvestigateur au cours des visites quant à la taille, le poids, lIMC par âge ou par genre.

TABLEAU 3 Effets de latorvastatine sur la diminution des lipides chez les adolescents et adolescentes atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol/L)

Etapes

N

TC (écart-type)

LDL-C (écart-type)

HDL-C (écart-type)

TG (écart-type)

Apo B (écart-type)#

J0

271

7,86 (1,30)

6,12 (1,26)

1,314 (0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28)**

Mois 30

206

4,95 (0,77)*

3,25 (0,67)

1,327 (0,2796)

0,79 (0,38)*

0,90 (0,17)*

Mois 36/arrêt de traitement prématuré

240

5,12 (0,86)

3,45 (0,81)

1,308 (0,2739)

0,78 (0,41)

0,93 (0,20)***

TC = cholestérol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C = lipoprotéines-C de haute densité ; TG = triglycérides ; Apo B = apolipoprotéine B ; Mois 36/arrêt de traitement prématuré inclut les données de la visite finale chez les patients dont la participation sest terminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données complètes à 36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois * = Mois 30, le N pour ce paramètre était 207 ; ** = J0, le N pour ce paramètre était 270 ; *** = Mois 36/arrêt de traitement prématuré, le N pour ce paramètre était 243 ; # = g/L pour Apo B.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de latorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de latorvastatine pendant 26 semaines. La dose datorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. Latorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant latorvastatine versus colestipol chez des patients atteints dhypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que latorvastatine (n=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (n=31).

Une étude dusage compassionnel chez des patients atteints dune hypercholestérolémie sévère (incluant lhypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de latorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg datorvastatine par jour). Létude a duré 3 ans : Le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

Lefficacité à long terme dun traitement par atorvastatine pendant lenfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à lâge adulte na pas été établie.

LAgence européenne des médicaments a accordé une dérogation à lobligation de soumettre les résultats détudes réalisées avec latorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de lhypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de lhypercholestérolémie familiale homozygote, de lhypercholestérolémie mixte, de lhypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant lusage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, latorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.

La rapidité de labsorption de latorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés datorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de latorvastatine est denviron 12 % ; la biodisponibilité systémique de lactivité inhibitrice de lHMG-CoA réductase est denviron 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à leffet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de latorvastatine est denviron 381 litres. La liaison de latorvastatine aux protéines plasmatiques est ³ 98 %.

Biotransformation

Latorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.

En plus dautres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation.

Linhibition in vitro de lHMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de latorvastatine. Environ 70 % de lactivité inhibitrice circulante de lHMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Élimination

Latorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, latorvastatine ne semble pas subir un cycle entérohépatique important. La demi-vie moyenne délimination plasmatique de latorvastatine est denviron 14 heures chez lhomme. La demi-vie de lactivité inhibitrice de lHMG-CoA réductase est denviron 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Latorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs danions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de latorvastatine sont des substrats de lOATP1B1. Latorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs defflux de type protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter labsorption intestinale et la clairance biliaire de latorvastatine.

Populations particulières

Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez ladulte jeune sain ; leffet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteints dhypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg datorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg datorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de latorvastatine. La clairance apparente après administration orale de latorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à léchelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée quelle que soit lexposition à latorvastatine et à lo-hydroxyatorvastatine.

Sexe : Les concentrations datorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmax environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences nont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : Linsuffisance rénale na pas dinfluence sur les concentrations plasmatiques ou sur leffet de latorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour lASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique due à lalcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme de SLCO1B1 : La recapture hépatique de tous les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, dont latorvastatine, fait intervenir le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, un risque de surexposition à latorvastatine est possible, pouvant accroître le risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à latorvastatine 2,4 fois (ASC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT).

Une altération génétique de la recapture hépatique de latorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur lefficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Latorvastatine na présenté aucun potentiel mutagène et clastogène dans une série de quatre tests in vitro et un in vivo. Latorvastatine na pas montré deffet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une ASC0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez lhomme à la dose recommandée la plus élevée) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des données expérimentales chez lanimal indiquent que les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de lembryon ou du ftus. Chez le rat, le lapin et le chien, latorvastatine na exercé aucun effet sur la fertilité et na pas été tératogène, mais une toxicité ftale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours dexposition à des doses élevées d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de latorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez le rat. On ne sait pas si latorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose, hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes Aluminium/Aluminium

ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé est disponible en boîtes de 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés.

Flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène contenant un dessiccant.

ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé est disponible en flacons de 50, 100 et un lot de 100 comprimés (2 flacons de 50 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Pas dexigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 494 452 5 7 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 453 1 8 : 10 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 454 8 6 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 455 4 7 : 15 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 276 494 8 6 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 456 0 8 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 457 7 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 458 3 7 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 460 8 7 : 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 461 4 8 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 462 0 9 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 463 7 7 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 494 464 3 8 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 578 304 7 2 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 578 305 3 3 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 578 307 6 2 : 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

·34009 301 541 6 8 : 50 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène contenant un dessiccant.

·34009 550 577 6 5 : 100 comprimés pelliculés en flacon (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène contenant un dessiccant.

·34009 550 577 7 2 : 100 comprimés pelliculés (2 flacons de 50 comprimés) en flacon (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène contenant un dessiccant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I


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source: ANSM - Mis à jour le : 24/05/2019

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, Inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, code ATC : C10A A05

ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelé statines. Il sagit de médicaments qui interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux des lipides (cholestérol, triglycérides) dans le sang lorsquun régime pauvre en graisses associé à des modifications des habitudes de vie ne sont pas suffisantes. Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladies cardiovasculaires, ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque, même si votre taux de cholestérol est normal.

Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé ?  

Ne prenez jamais ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé :

·Si vous êtes allergique (hypersensible) à latorvastatine, à un médicament similaire (statine) utilisé pour diminuer les lipides dans le sang ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

·Si vous avez ou avez déjà eu une maladie du foie.

·Si vous avez eu des résultats danalyses anormaux et inexpliqués des tests de la fonction hépatique (foie).

·Si vous êtes une femme en âge davoir des enfants et que vous nutilisez pas de moyen de contraception fiable.

·Si vous êtes enceinte ou essayez de lêtre.

·Si vous allaitez.

·Si vous utilisez lassociation glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement de lhépatite C.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE :

·Si vous prenez ou avez pris dans les 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique (utilisé pour traiter les infections bactériennes) oralement ou par injection. Lassociation de lacide fusidique et de latorvastatine peut entraîner des problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse).

·Si vous avez eu un accident vasculaire cérébral avec saignements dans le cerveau, ou avez de petites poches de liquides dans le cerveau suite à un ancien accident vasculaire cérébral.

·Si vous avez des problèmes aux reins.

·Si vous avez un dysfonctionnement de la glande thyroïde (hypothyroïdie).

·Si vous avez eu des douleurs ou des courbatures répétées ou inexpliquées, au niveau des muscles, ou un antécédent personnel ou familial de maladie musculaire.

·Si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec dautres médicaments hypolipidémiants (par exemple dautres « statines » ou des « fibrates »).

·Si vous consommez régulièrement de grandes quantités dalcool.

·Si vous avez un antécédent de maladie du foie.

·Si vous êtes âgé de plus de 70 ans.

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de survenue dun diabète, vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé :

·Si vous souffrez dune insuffisance respiratoire sévère.

Si vous êtes concerné par lune des situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant et peut être pendant, votre traitement par ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé, afin dévaluer votre risque de survenue deffets indésirables musculaires. Le risque deffets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, peut être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec latorvastatine (voir rubrique 2 « Autres médicaments et ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé»).

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent modifier laction de lATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé ; leffet de ces médicaments pouvant être également modifié en cas dassociation avec latorvastatine. Ces interactions peuvent diminuer lefficacité de lun ou des deux médicaments. Elles peuvent également augmenter le risque de survenue ou la gravité deffets indésirables, y compris une dégradation importante des muscles appelée rhabdomyolyse, décrite à la rubrique 4.

·Si vous avez besoin de prendre de lacide fusidique par voie orale pour traiter une infection bactérienne, vous devrez arrêter temporairement ce médicament. Votre médecin vous dira quand vous pourrez reprendre latorvastatine en toute sécurité. Prendre de latorvastatine avec de lacide fusidique peut rarement entraîner des faiblesses, douleurs ou fragilités musculaire (rhabdomyolyse). Voir la rubrique 4 pour plus dinformations sur la rhabdomyolyse.

·Médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement de votre système immunitaire, tels que la ciclosporine.

·Autres antibiotiques (médicaments contre les infections bactériennes) ou antifongiques, tels que : érythromycine, clarithromycine, telithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole, rifampicine.

·Dautres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil ou dautres fibrates, le colestipol.

·Certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d'angine de poitrine ou de pression sanguine élevée tels que lamlodipine, le diltiazem, ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque par exemple digoxine, verapamil, amiodarone.

·Les médicaments utilisés dans le traitement de linfection par le VIH, comme le ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, lassociation tripanavir/ritonavir, etc.

·Certains médicaments utilisés dans le traitement de lhépatite C, comme le télaprévir, le bocéprévir et lassociation elbasvir/grazoprévir.

·Dautres médicaments connus pour interagir avec latorvastatine, tels que lézétimibe (qui diminue le cholesterol), la warfarine (qui diminue la coagulation du sang), les contraceptifs oraux, stiripentol (un anti-convulsivant utilisé dans le traitement de lépilepsie), la cimétidine (utilisée dans le traitement des brûlures destomac et des ulcères destomac), la phénazone (un antidouleur), la colchicine (utilisée dans le traitement de la goutte), et les antiacides (produits contre lindigestion contenant de laluminium ou du magnésium).

·Médicaments obtenus sans prescription médicale : le millepertuis.

ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de lalcool

Voir rubrique 3 relative aux instructions sur « Comment prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé». Vous devez prendre en compte les informations suivantes :

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour car de grandes quantités de jus de pamplemousse peuvent modifier les effets dATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé.

Alcool

Evitez de boire trop dalcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus dinformations, voir également la rubrique 2 « Avertissements et précautions ».

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne prenez pas ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de lêtre.

Ne prenez pas ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé si vous êtes en âge davoir des enfants à moins dutiliser une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé si vous allaitez.

La sécurité demploi dATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé pendant la grossesse et lallaitement na pas encore été établie.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament naffecte normalement pas votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez pas si ce médicament affecte votre capacité à conduire un véhicule. Nutilisez pas dappareils ou de machines si votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament.

ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé.

La dose recommandée dATORVASTATINE TEVA SANTE, comprimé pelliculé est de 10 mg en une prise par jour chez les adultes et enfants âgés de 10 ans ou plus. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée par votre médecin jusquà la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles de 4 semaines ou plus. La posologie maximale dATORVASTATINE TEVA SANTE, comprimé pelliculé est de 80 mg en une prise par jour.

Les comprimés dATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé doivent être avalés en entier avec un verre deau. Ils peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans nourriture. Essayez cependant de prendre toujours votre traitement tous les jours à la même heure.

La durée du traitement par ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé est déterminée par votre médecin.

Si vous pensez que leffet dATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez pris plus de ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé que vous nauriez dû

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés dATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou lhôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé

Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement votre prochaine dose à l'heure normale.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez lun des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de lhôpital le plus proche.

Rare : peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000

·Réaction allergique grave provoquant un gonflement du visage, de la langue et de la gorge pouvant entraîner une difficulté respiratoire importante.

·Réactions sévères pouvant être graves avec décollement et gonflement au niveau de la peau, formation de cloques sur la peau, dans la bouche, autour des yeux, les organes génitaux et fièvre. Eruption cutanée avec taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la plante des pieds, avec formation possible de cloques.

·Faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires et, particulièrement associés à une sensation de malaise ou une forte fièvre, ces symptômes peuvent être dus à une atteinte musculaire anormale (rhabdomyolyse). La dégradation anormale des muscles ne disparaît pas toujours, même après larrêt de latorvastatine, et peut engager le pronostic vital et entraîner des problèmes aux reins.

Très rare : peut affecter jusquà une personne sur 10 000

·Syndrome de type lupus (y compris éruptions cutanées, douleurs dans les articulations et effets sur les cellules sanguines)

·La présence inattendue ou inhabituelle de saignements ou dhématomes, peut être le signe danomalies du fonctionnement de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Autres effets indésirables pouvant survenir avec ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé :

Fréquent : peut affecter jusquà 1 personne sur 10 :

·Inflammations des fosses nasales, maux de gorge, saignement de nez,

·Réactions allergiques,

·Augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez surveillez de près votre glycémie), augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang.

·Maux de tête,

·Nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée

·Douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos

·Résultats danalyse de sang montrant la survenue danomalies de la fonction hépatique

Peu fréquent : peut affecter jusquà 1 personne sur 100

·Anorexie (perte dappétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez surveillez de près votre glycémie),

·Cauchemars, insomnie.

·Sensations vertigineuses, engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, diminution de la sensibilité cutanée à la douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire

·Vision floue.

·Bourdonnements doreilles et/ou de tête.

·Vomissements, éructations, douleurs abdominales hautes et basses, pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des maux destomac)

·Hépatite (inflammation du foie)

·Eruption, éruption cutanée avec démangeaisons, urticaire, perte de cheveux.

·Douleur dans le cou, fatigue musculaire.

·Fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (dème), augmentation de la température

·Analyse durine positive pour la présence de globules blancs dans les urines.

Rare : peut affecter jusquà 1 personne sur 1 000

·Troubles visuels,

·Saignements ou ecchymoses inattendus.

·Jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc de lil),

·Rupture de tendon.

Très rare : peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

·Réaction allergique les symptômes peuvent inclure la survenue subite dune respiration sifflante et dune douleur ou dune oppression dans la poitrine, dun gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à respirer et un évanouissement

·Perte daudition.

·Gynécomastie (augmentation du volume des seins chez les hommes).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :

·faiblesse musculaire constante.

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicament du même type) :

·Anomalie de la fonction sexuelle,

·Dépression,

·Difficultés à respirer saccompagnant de toux persistante et/ou essoufflements ou de fièvre,

·Diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon ou la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé  

·La substance active est :

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg datorvastatine (sous forme datorvastatine calcique).

·Les autres composants sont :

Noyau

Cellulose microcristalline, carbonate de sodium anhydre, maltose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose, hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171).

Quest-ce que ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale et biconvexe au pelliculage homogène et de dimensions approximatives 18,8 mm x 10,3 mm.

ATORVASTATINE TEVA SANTE 80 mg, comprimé pelliculé est disponible en plaquettes aluminium-aluminium contenant 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés ou en flacon polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène contenant un dessiccant contenant 50, 100 ou en lot de 100 comprimés (2 flacons de 50 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  

TEVA PHARMA, S.L.U

C, N. 4, POLIGONO INDUSTRIAL MALPICA

50016 ZARAGOZA

ESPAGNE

OU

TEVA UK Ltd

BRAMPTON ROAD

HAMPDEN PARK

EASTBOURNE

EAST SUSSEX

BN22 9AG

ROYAUME-UNI

OU

MERCKLE GMBH

LUDWIG-MERCKLE-STRASSE 3

89143 BLAUBEUREN

ALLEMAGNE

OU

TEVA OPERATIONS POLAND SP. Z.O.O

UL. MOGILSKA 80

31-546 KRAKOW

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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