ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

source: ANSM - Mis à jour le : 20/03/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine (atorvastatine calcique trihydraté).

Excipient (s) à effet notoire : 42,5 mgde lactose par comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe, denviron 9,2 mm x 4,7 mm, lisse d'un côté et avec le marquage «10» sur l'autre côté.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE MYLAN est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer des taux élevés de cholestérol total (total-C), de LDL cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire incluant l'hypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (de type IIa, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et à d'autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE MYLAN est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL cholestérol chez ladulte présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d'autres traitements hypolipidémiants (tel que l'aphérèse du LDL cholestérol) ou en cas d'indisponibilité de ce type de traitement.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les adultes considérés à risque élevé de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs à risque.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE MYLAN, le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard ; ce régime sera ensuite continué pendant la durée du traitement par ATORVASTATINE MYLAN.

La posologie devra être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse au traitement de chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra se faire en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'ATORVASTATINE MYLAN en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, leffet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient en cas de traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mg d'atorvastatine. La posologie sera ensuite adaptée de manière individuelle toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être augmentée jusqu'à 80 mg/jour maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1)

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie datorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, latorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipidémiants (notamment laphérèse du LDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de de 10 mg /jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

Patients atteints dinsuffisance rénale

Aucune adaptation posologique nest nécessaire (voir rubrique 4.4).

Patients atteints dinsuffisance hépatique

ATORVASTATINE MYLAN doit être utilisé avec précaution chez patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE MYLAN est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie :

Lutilisation pédiatrique doit être mise en uvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de lhyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée datorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1) La dose peut être augmentée jusquà 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de la tolérance. Les doses doivent être individualisées selon lobjectif thérapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à un intervalle dau moins 4 semaines. Laugmentation de la dose jusquà 80 mg par jour est étayée par des données détudes effectuées chez ladulte et par des données cliniques limitées détudes menées chez lenfant atteint dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de sécurité et defficacité disponibles chez les enfants atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 10 ans sont limitées et proviennent détudes en ouvert. Latorvastatine nest pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Dautres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode dadministration

ATORVASTATINE MYLAN est destiné à la voie orale. La prise datorvastatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

·hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

·affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN),

·en cas de grossesse, au cours de l'allaitement, chez les femmes en âge de procréer et ne prenant pas de mesures de contraception fiables (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis ensuite régulièrement après linstauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusquà normalisation.

En cas d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la posologie d'ATORVASTATINE MYLAN devra être diminuée ou le traitement arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE MYLAN doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. En conséquence, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

Latorvastatine, comme les autres inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies

Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement mortelle caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (MNAI) ont été signalés pendant ou après le traitement par les statines. La MNAI est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré l'arrêt du traitement par la statine.

Avant linitiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes :

·Insuffisance rénale ;

·Hypothyroïdie ;

·Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires héréditaires ;

·Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate ;

·Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool ;

·Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité du contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

·Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de lutilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées.

Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence d'autres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas. En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant le traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

·Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ;

·Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

·Si ces symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN.

·Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à une dose plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

·Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec dautres médicaments :

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque latorvastatine est administrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de latorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, voriconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc).. Le risque de myopathie peut également être augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, le bocéprévir, lérythromycine, la niacine, lézétimibe, le télaprévir ou l'association tipranavir/ritonavir.. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l'association de ces médicaments est nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De même, en cas dassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).

Atorvastatine Mylan ne doit pas être co-administrée avec des formes systémiques dacide fusidique ou dans les 7 jours suivant larrêt dun traitement par lacide fusidique. Chez les patients pour qui lutilisation systémique de lacide fusidique est jugée indispensable, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par lacide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse, dont certains mortels, ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante de lacide fusidique et des statines (voir rubrique 4.5). Le patient doit être averti quil doit consulter immédiatement un médecin sil ressent des symptômes de faiblesse musculaire, douleurs, ou de la sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière prise dacide fusidique.

Dans des cas exceptionnels, lorsquune utilisation systémique prolongée de lacide fusidique est nécessaire, par exemple pour le traitement dinfections sévères, la nécessité dune administration concomitante datorvastatine et dacide fusidique ne doit être envisagée quau cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabéte

Certaines données suggérent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez des patients à risque élevé dun diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant linstauration dun traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent, il ne doit pas être un motif darrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire lobjet dune surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle na été observé au cours dune étude de 3 ans basée sur lévaluation de la maturation et du développement globaux, lévaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).

Excipients :

ATORVASTATINE MYLAN contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effet de certains médicaments administrés simultanément sur latorvastatine

Latorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. Ladministration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de ladministration concomitante datorvastatine avec dautres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et lézétimibe (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques datorvastatine sont augmentées de façon importante lors de lassociation avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). Lassociation dinhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, voriconazole, itraconazole, kétoconazole,posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où lassociation de ces médicaments avec latorvastatine savère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que lérythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques datorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de ladministration concomitante dérythromycine et de statines.

Aucune étude dinteraction évaluant les effets de lamiodarone ou du vérapamil sur latorvastatine na été réalisée. Lamiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber lactivité du CYP3A4, leur association avec latorvastatine peut entrainer une augmentation de lexposition à latorvastatine.

Par conséquent, une diminution de la dose maximale datorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique adéquate des patients doit être mise en place en cas d'utilisation concomitante dinhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après linitiation du traitement ou après à une adaptation posologique de linhibiteur.

+ Inducteurs du CYP3A4

Ladministration concomitante datorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que léfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique datorvastatine. En raison du double mécanisme dinteraction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1 responsable de la capture hépatocytaire), ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de latorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques datorvastatine.

Leffet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est toutefois inconnu. Si lassociation savère nécessaire, lefficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

+ Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (telle que la ciclosporine) peuvent augmenter lexposition systémique à latorvastatine (voir Tableau 1). Leffet de linhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires datorvastatine est inconnu. Si lassociation savère nécessaire, la dose doit être diminuée et lefficacité du traitement doit être surveillé (voir Tableau 1).

+ Gemfibrozil /dérivés de lacide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas dutilisation concomitante dun dérivé de lacide fibrique et datorvastatine. Si lassociation savère nécessaire, une dose datorvastatine plus faible pour atteindre lobjectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire lobjet dun suivi approprié (voir rubrique 4.4).

+ Ezétimibe

Lézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

+ Colestipol

Lassociation de latorvastatine et de colestipol entraine une diminution des concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Les effets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsquelatorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être aggravé par ladministration concomitante dacide fusidique par voie systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) nest pas encore connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par lacide fusidique par voie systémique est nécessaire, ladministration datorvastatine doit être interrompue pendant toute la durée du traitement par lacide fusidique (voir également rubrique 4.4).

+ Colchicine

Bien quaucune étude dinteraction entre latorvastatine et la colchicine nait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de lassociation de latorvastatine et la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription datorvastatine avec de la colchicine.

Effet de latorvastatine sur les médicaments administrés en association

+ Digoxine

À létat déquilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de ladministration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

+ Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinyl estradiol.

+ Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, ladministration concomitante de 80 mg par jour datorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, denviron 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas dinteractions anticoagulantes cliniquement significatives ont été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour sassurer quaucune modification significative du temps de prothrombine napparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose datorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine na pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas danticoagulants.

Population pédiatrique

Les études dinteractions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez ladulte.

Limportance des interactions dans la population pédiatrique nest pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez ladulte et les précautions demploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de latorvastatine

Médicament administré en association

et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de la ASC&

Recommandations cliniques#

Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1er jour, 10 mg le 20 ème jour

9,4

Dans le cas où lassociation datorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour datorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.

Télaprévir 750 mg toutes les 8 h, 10 jours

20 mg, DU

7,9

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

8,7

Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour pendant 4 jours

5,9

Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour pendant 8 jours

4,5

Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 4-18, 30 min après la prise datorvastatine

40 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,9

Dans le cas où lassociation avec latorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose dentretien de latorvastatine est recommandée. A des doses datorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,4

Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,5

Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,3

Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

1,74

Pas de recommandation spécifique.

Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

1,37

La consommation dimportantes quantités de jus de pamplemousse nest pas recommandée au cours dun traitement par atorvastatine

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

1,51

Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou dune adaptation posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

1,33

Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés

Amlodipine 10 mg, dose unique

80 mg, DU

1,18

Pas de recommandation spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 2 semaines

1,00

Pas de recommandation spécifique.

Colestipol 10 g 2x/jour, 28 semaines

40 mg 1x/jour pendant 28 semaines

0,74**

Pas de recommandation spécifique.

Suspension antiacide dhydroxydes de magnésium et daluminium, 30 ml 4x/jour, 17 jours

10 mg 1x/jour pendant 15 jours

0,66

Pas de recommandation spécifique.

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

0,59

Pas de recommandation spécifique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)

40 mg DU

1,12

Si lassociation savère nécessaire, ladministration simultanée datorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)

40 mg DU

0,20

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours

40mg DU

1,35

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours

40mg DU

1,03

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours

40mg DU

2,3

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose datorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant ladministration concomitante de bocéprévir

& Représente le ratio des traitements (médicament coadministré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise dun verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la ASC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la ASC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites) et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de lHMG-CoA réductase.

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 à 16 heures après la prise de la dose.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de latorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de latorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du médicament (mg)

Ratio de la ASC&

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours

1,15

Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

40 mg 1x/jour pendant 22 jours

Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois

Pas de recommandation spécifique

- noréthindrone 1 mg

1,28

- éthinylestradiol 35 μg

1,19

80 mg 1x/jour pendant 15 jours

*Phénazone, 600 mg DU

1,03

Pas de recommandation spécifique

10 mg, DU

Tipranavir 500 mg 2x/jour /ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours

1,08

Pas de recommandation spécifique

10 mg, 1x/jour pendant 4 jours

Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

0,73

Pas de recommandation spécifique

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour /ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

0,99

Pas de recommandation spécifique

& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule). * Ladministration concomitante de doses répétées datorvastatine et de phénazone na exercé que peu ou pas deffet détectable sur la clairance de la phénazone

* Ladministration concomitante de doses répétées datorvastatine et de phénazone na exercé que peu ou pas deffet détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

ATORVASTATINE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte

Aucun essai clinique contrôlé na été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par latorvastatine peut réduire le taux ftal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Lathérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipidémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu deffet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, lartovastatine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par latorvastatine doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il na pas été déterminé que la femme nest pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Lexcrétion de latorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel nest pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques datorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité deffets indésirables graves, les femmes traitées par latorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). Latorvastatine est contre-indiquée pendant lallaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet de latorvastatine sur la fertilité na été mis en évidence lors détudes conduites chez lanimal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

Femmes en âge davoir des enfants

Les femmes en âge davoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Latorvastatine na quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Dans la base des données issues détudes cliniques contrôlées par placebo réalisées avec latorvastatine chez 16 066 patients (8 755 patients traités par atorvastatine ; 7 311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison deffets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issus d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1 000) ; très rare (≤ 1/10000), fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant pas être estimée avec les données disponibles).

MedDRA

Classes de système-organe

Effets indésirables

Fréquence

Infections et infestations

Nasopharyngite

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Rare

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques

Fréquent

Anaphylaxie

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie

Fréquent

Hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Cauchemars, insomnie

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Céphalées

Fréquent

Vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Peu fréquent

Neuropathie périphérique.

Rare

Affections oculaires

Vision floue

Peu fréquent

Troubles visuels

Rare

Affection de l'oreille et du labyrinthe

Acouphènes

Peu fréquent

Perte daudition

Très rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Fréquent

Affections gastro-intestinales

Constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Fréquent

Vomissements, douleur abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

Hépatite

Peu fréquent

Cholestase

Rare

Insuffisance hépatique

Très rare

Affections de la peau et du tissus sous cutané

Urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Peu fréquent

dèmes angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Rare

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Fréquent

Douleur cervicale, fatigue musculaire.

Peu fréquent

Myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée dune rupture.

Rare

Myopathie nécrosante à médiation auto immune (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée

Affections des organes de reproduction et du sein

Gynécomastie.

Très rare

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Malaise, asthénie, douleur thoracique, dèmes périphérique, fatigue, pyrexie.

Peu fréquent

Investigations

Anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Fréquent

Leucocyturie.

Peu fréquent

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patients recevant latorvastatine. Ces augmentations ont été habituellement légères et transitoires, et nont pas nécessité dinterruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par latorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 % des patients sous atorvastatine. Proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase au cours détudes cliniques. Des taux sériques supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Effets de classe :

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

·Troubles sexuels.

·Dépression.

·Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours dun traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

·Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédent dhypertension artérielle).

Population pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profil deffets indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo ; les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des infections, indépendamment de lévaluation de la causalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle na été observé au cours dune étude de 3 ans basée sur lévaluation de la maturation et du développement globaux, lévaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patients pédiatriques était similaire au profil de sécurité connu de latorvastatine chez les patients adultes

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de latorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de 4moins de 6 ans, 121 patients étaient dans une tranche dâge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaient dans une tranche dâge de 10 à 17 ans. Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables sont similaires chez lenfant et ladulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas de traitement spécifique dun surdosage à latorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en uvre selon les besoins.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés et un suivi du taux de CK sérique est nécessaire. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, Code ATC: C10AA05.

Mécanisme daction

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier le cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

Effets pharmacodynamiques

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipidémiants.

Efficacité et sécurité clinique

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30% - 46%), de LDL-C (41% - 61%), de l'apolipoprotéine B (34% - 50%), et des triglycérides (14%-33%) tout en engendrant une augmentation variable du cholestérol HDL et de l'apolipoprotéine A1.

Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale, ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque dévènements cardiovasculaires et de décès dorigine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert dutilisation compassionnelle dune durée de huit semaines avec une phase dextension optionnelle dune durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints dune hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été denviron 20 %. Latorvastatine a été administrée à des doses allant jusquà 80 mg/jour.

Athérosclérose

Létude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) a étudié leffet sur lathérosclérose coronaire dun traitement hypolipidémiant intensif par 80 mg datorvastatine à celui dun traitement hypolipidémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS), réalisée au cours dune angiographie, chez des patients atteints de coronaropathie.

Dans cet essai multicentrique, en double aveugle randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à linclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de lathérosclérose na été observée dans le groupe atorvastatine (n=253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de létude) a été de -0,4 % (p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p=0,001) dans le groupe pravastatine (n=249). Leffet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p=0,02). Cette étude navait pas pour objectif détudier leffet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès dorigine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 l ± 0,7 mmol/ (150 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Latorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : -18,4 %, p<0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine ; -6,8 %, p<0,0009) et les taux moyens dapolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine: -22 %, p<0,0001). Latorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p=NS).

Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de létude ont été obtenus avec le dosage de 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés à des dosages plus faibles.

Les profils de sécurité demploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude navait pas pour objectif dévaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats dimagerie obtenus dans cette étude et lefficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires nest pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans létude MIRACL, une dose de 80 mg datorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine; 1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou dun angor avec signes dischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes dischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires nétaient pas statistiquement significatives (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité demploi de latorvastatine au cours de létude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentant de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement d'antihypertenseurs à base damlodipine ou daténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Évènement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. dévènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu1 (%)

Valeur de p

Décès dorigine coronaire et infarctus du myocarde non fatals

Total des évènements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation

Total des évènements coronariens

36 %

20 %

29 %

100 vs 154

389 vs 483

178 vs 247

1,1 %

1,9 %

1,4 %

0,0005

0,0008

0,0006

1 sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes.

La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3,9 ans. L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Evènement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. dévènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu1 (%)

Valeur de p

Évènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, décès dorigine coronaire aigue, angor instable, PAC, ACTP, revascularisation, AVC)

IDM (aigu fatal et non fatal, asymptomatique)

Accidents vasculaires cérébraux (aigus fatals et non fatals)

37 %

42 %

48 %

83 vs 127

38 vs 64

21 vs 39

3,2 %

1,9 %

1,3 %

0,0010

0,0070

0,0163

1sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde; PAC : pontage aorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C à linclusion.

Une tendance favorable a été observée sur la mortalité. (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p=0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2 365) versus 11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à 95% ou IC 95%: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de latorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, a été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale datorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose datorvastatine pouvait être doublée si le sujet natteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la Semaine 4 et si latorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, CT, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant laugmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou quils aient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de CT étaient denviron 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et filles atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ans maximum. Linclusion dans cette étude nécessitait une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l (environ 152 mg/dl). Létude incluait 139 enfants au stade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans). La dose datorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg datorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier dune augmentation des doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l. La dose moyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/l, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dl. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec labsence deffet du médicament sur tous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids, IMC, stade de Tanner, rapport de linvestigateur de maturation et développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitement par atorvastatine pendant létude de 3 ans. Aucun effet du médicament na été rapporté dans le rapport de linvestigateur au cours des visites quant à la taille, le poids, lIMC par âge ou par genre.

Tableau 3 : Effets de latorvastatine sur la diminution des lipides chez les adolescents et adolescentes atteints dune hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol/l)

Etapes

N

TC (écart-type)

LDL-C (écart-type)

HDL-C (écart-type)

TG (écart-type)

Apo B (écart-type)#

J0

271

7,86 (1,30)

6,12 (1,26)

1,314 (0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28)**

Mois 30

206

4,95 (0,77)*

3,25 (0,67)

1,327 (0,2796)

0,79 (0,38)*

0,90 (0,17)*

Mois 36/ arrêt de traitement prématuré

240

5,12 (0,86)

3,45 (0,81)

1,308 (0,2739)

0,78 (0,41)

0,93 (0,20)***

TC= cholesterol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C = lipoprotéines-C de haute densité ; TG = triglycérides ; Apo B = apolipoprotéine B; Mois 36/ arrêt de traitement prématuré inclut les données de la visite finale chez les patients dont la participation sest terminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données complètes à 36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois *= Mois 30, le N pour ce paramètre était 207; **= J0, le N pour ce paramètre était 270; *** = Mois 36/ arrêt de traitement prématuré, le N pour ce paramètre était 243; #=g/L pour Apo B.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de latorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de latorvastatine pendant 26 semaines. La dose datorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. Latorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de CT, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant latorvastatine versus colestipol chez des patients atteints dhypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que latorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude dusage compassionnel chez des patients atteints dune hypercholestérolémie sévère (incluant lhypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de latorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg datorvastatine par jour). Létude a duré 3 ans : Le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

Lefficacité à long terme dun traitement par atorvastatine pendant lenfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à lâge adulte na pas été établie.

LAgence Européenne du Médicament a levé lobligation de soumettre les résultats détudes avec de latorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de lhypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de lhypercholestérolémie familiale homozygote, de lhypercholestérolémie combinée (mixte), de lhypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à lutilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.

Limportance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98%.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits suite à une bêta-oxydation.

En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est identique à celle de l'atorvastatine.

Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, latorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important.

La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'Homme.

La demi-vie de l'activité dinhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain; les effets hypolipidémiants étant cependant comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique :

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints dhypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg datorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg datorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de latorvastatine. La clairance apparente après administration orale de latorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à léchelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du CT a été observée quelle que soit lexposition à latorvastatine et à lo-hydroxyatorvastatine.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: Cmax environ 20% plus élevée et ASC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité clinique; aucune différence significative d'effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1 : Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase, dont latorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de surexposition à latorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à latorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de latorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur lefficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel na été observé avec latorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. Latorvastatine na pas montré deffet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une ASC0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez lHomme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors détudes chez lanimal que les inhibiteurs de lHMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de lembryon ou du ftus. Chez le rat, le lapin et le chien, latorvastatine na exercé aucun effet sur la fécondité et na pas été tératogène mais une toxicité ftale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours dexpositions à une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate.

Les concentrations de latorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si latorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Silice colloïdale anhydre

Carbonate de sodium

Cellulose microcristalline

L-Arginine

Lactose

Croscarmellose sodique

Hydroxypropylcellulose

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Opadry AMB OY-B-28920 :

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Lécithine de soja

Gomme xanthane (E415)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Flacons opaques (PEHD) :

3 ans.

Après première ouverture: à utiliser dans les 3 mois.

Plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) :

3 ans.

Plaquettes opaques (Aclar/PVC/Aluminium) :

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC/Aluminium et flacons : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Plaquettes PVC/Aclar/Aluminium : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité, conserver les plaquettes dans lemballage extérieur à labri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 28, 30, 90, 100, 200, 250 et 500 comprimés en flacon opaque PEHD et bouchon PP.

10, 28, 30, 30x1, 90 et 100 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) ou sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  

Les médicaments non utilisés ou les déchets provenant de ces médicaments doivent être recyclés selon les exigences locales.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

·34009 222 840 5 7 : 10 comprimés en flacon opaque (PEHD).

·34009 222 841 1 8 : 28 comprimés en flacon opaque (PEHD).

·34009 222 842 8 6 : 30 comprimés en flacon opaque (PEHD).

·34009 416 467 8 2 : 90 comprimés en flacon opaque (PEHD).

·34009 416 468 4 3 : 100 comprimés en flacon opaque (PEHD).

·34009 275 843 9 8 : 28 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

·34009 275 844 5 9 : 30 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

·34009 275 845 1 0 : 90 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

·34009 301 435 9 9 : 30 x 1 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

·34009 224 993 3 8 : 28 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 300 800 8 5 : 30 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 300 800 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

·34009 301 436 0 5 : 30 x 1 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.


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source: ANSM - Mis à jour le : 20/03/2018

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE aTorvastatine MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, Code ATC: C10AA05.

ATORVASTATINE MYLAN, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelés statines, qui interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

ATORVASTATINE MYLAN, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux sanguin des lipides appelés cholestérol et triglycérides lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications du mode de vie ne sont pas suffisants.

Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladie du cur, ATORVASTATINE MYLAN, comprimé pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est normal.

Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?  

Ne prenez jamais ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé :

·Si vous êtes allergique à l'atorvastatine ou à un autre médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides dans le sang, ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

·Si vous avez ou avez eu une maladie du foie,

·Si vous avez eu des résultats d'analyses des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués,

·Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas de moyen de contraception fiable,

·Si vous êtes enceinte ou si vous essayez de lêtre

·Si vous allaitez.

Avertissements et précautions

·Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé.

·Si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral ou un mini- accident vasculaire cérébral (également connu sous le nom daccident ischémique transitoire (AIT)) ou un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral

·Si vous avez des problèmes aux reins,

·Si lactivité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie),

·Si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires,

·Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d'autres médicaments pour diminuer les lipides du sang (par exemple une autre statine ou un fibrate),

·Si vous buvez régulièrement dimportantes quantités d'alcool,

·Si vous avez des antécédents de maladie du foie,

·Si vous êtes âgés de plus de 70 ans,

·Si vous prenez ou avez pris au cours des 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique (médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes), par voie orale ou injectable. Lassociation de lacide fusidique et dAtorvastatine Mylan peut entraîner des troubles musculaires graves (rhabdomyolyse).

Si vous présentez l'une de ces situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant et peut être pendant votre traitement par ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé afin d'évaluer votre risque de survenue deffets indésirables musculaires. En effet, le risque d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse peut être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec ATORVASTATINE MYLAN (voir rubrique 2 « Autres médicaments et Atorvastatine Mylan 10 mg, comprimé pelliculé»).

Pendant le traitement

Pendant que vous prenez ce médicament, votre médecin vous surveillera étroitement si vous avez un diabète ou un risque de développer un diabète. Si vous avez des taux élevés de sucre et de graisses dans votre sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle élevée, vous êtes plus à risque de développer un diabète.

Informez votre médecin si vous souffrez dune insuffisance respiratoire sévère, qui peut inclure des signes comme essoufflement, toux sèche, fatigue, perte de poids et fièvre, pendant que vous prenez ce médicament.

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent modifier leffet de latorvastatine, ou leffet de ces médicaments peut aussi être modifié en cas dassociation avec latorvastatine. Ces interactions peuvent diminuer lefficacité de lun des médicaments ou des deux. Dans dautres cas, cette interaction pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité deffets indésirables, y compris une dégradation importante des muscles appelé rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4 :

·médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, telle que la ciclosporine.

·certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tel que lérythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le kétoconazole, litraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine,

·autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, dautres fibrates,le colestipol ou la niacine,

·certains inhibiteurs calciques utilisés en cas dangine de poitrine ou dhypertension artérielle, tels que lamlodipine, le diltiazem ; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil ou lamiodarone.

·médicaments utilisés pour le traitement de linfection à VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, latazanavir, lindinavir, le darunavir, la délavirdine, léfavirenz, le saquinavir, lassociation tipranavir/ritonavir, le nelfinavir, le fosamprenavir, etc.

·certains médicaments utilisés pour le traitement daffections du foie comme lhépatite C tels que le télaprévir ou le bocéprévir,

·autres médicaments connus pour interagir avec latorvastatine tels que lézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le stiripentol (un anticonvulsivant utilisé pour le traitement de lépilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures destomac et les ulcères destomac), la phénazone (un antidouleur), la colchicine (utilisé pour le traitement de la goutte) et les antiacides (contenant de laluminium ou du magnésium, utilisés pour soulager les problèmes destomac)

·médicaments obtenus sans prescription médicale : le millepertuis.

Si vous avez besoin de prendre de lacide fusidique par voie orale pour traiter une infection bactérienne, vous devrez arrêter temporairement de prendre ce médicament. Votre médecin vous dira quand vous pourrez reprendre ATORVASTATINE MYLAN sans risque supplémentaire. Dans de rares cas, la prise dATORVASTATINE MYLAN et dacide fusidique peut entraîner une faiblesse, une sensibilité ou une douleur des muscles (rhabdomyolyse). Pour plus dinformations concernant la rhabdomyolyse, voir la rubrique 4.

ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de lalcool

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus dun ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de pamplemousse peuvent modifier les effets dATORVASTATINE MYLAN.

Alcool

Évitez de boire trop dalcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus dinformations Voir également la rubrique 2 « Avertissements et précautions ».

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou tentez de l'être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN si vous êtes en âge davoir des enfants, sauf si vous utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN si vous allaitez.

La sécurité demploi dATORVASTATINE MYLAN pendant la grossesse et lallaitement na pas encore été établie.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament naffecte pas normalement votre capacité à conduire ni à utiliser des machines.

Cependant, ne conduisez pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. Nutilisez pas dappareils ou de machines si votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament

ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. COMMENT PRENDRE ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?  

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE MYLAN.

La posologie initiale habituelle dATORVASTATINE MYLAN est de 10 mg en une prise par jour chez les adultes et enfants âgés de 10 ans ou plus. Si nécessaire, cette posologie peut être augmentée par votre médecin jusquà la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles dau moins 4 semaines. La dose maximale dATORVASTATINE MYLAN est de 80 mg une fois par jour

Les comprimés dATORVASTATINE MYLAN doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments. Essayez cependant de prendre votre comprimé tous les jours à la même heure.

La durée du traitement par ATORVASTATINE MYLAN est déterminée par votre médecin.

Si vous pensez que leffet dATORVASTATINE MYLAN est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez pris plus dATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés dATORVASTATINE MYLANque vous nauriez dû (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou lhôpital le plus proche pour avis.

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à lheure normale. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez d'autres questions sur lutilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement, demandez plus dinformations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez l'un des effets indésirables graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche:

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des maux destomac qui peuvent sétendre jusquau dos,

·hépatite (inflammation du foie),

Effets indésirables rares : (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

·réaction allergique sévère dont les symptômes peuvent inclure une respiration sifflante soudaine et une douleur ou oppression thoracique, un gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge pouvant provoquer dimportantes difficultés à respirer, une perte de conscience.

·pathologie sévère avec peau qui pèle et gonflement sévère de la peau, cloques sur la peau, dans la bouche, autour des yeux, sur la zone génitale et une fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la plante des pieds, qui peuvent former des cloques.

·faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires et en particulier, si associés à une sensation de malaise ou de fièvre, pouvant être causés par une atteinte musculaire anormale qui peut engager le pronostic vital et entrainer des problèmes aux reins.

·blocage du canal biliaire (cholestase) qui peut inclure des signes tels que jaunissement de la peau et des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de labdomen, perte dappétit.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

·Si vous ressentez une douleur dans la partie supérieure droite de labdomen, un gonflement de labdomen, et un jaunissement de la peau et des yeux, ceci peut être le signe danomalies du fonctionnement de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

Effets indésirables de fréquence indéterminée la fréquence ne peut pas être estimée sur la base de données disponibles.)

·faiblesse musculaire constante.

Autres effets indésirables éventuels dATORVASTATINE MYLAN

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 10) :

·inflammation des cavités nasales, maux de gorge, saignement de nez,

·réactions allergiques,

·augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie), augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang,

·maux de tête,

·nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée,

·douleurs articulaires, douleur musculaires et maux de dos, spasmes musculaires,

·résultats danalyse de sang montrant lapparition dune anomalie de la fonction du foie.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 100) :

·anorexie (perte dappétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez continuer à surveiller attentivement votre glycémie),

·cauchemars, insomnie,

·sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire,

·vision floue,

·bourdonnements doreilles et/ou de tête,

·vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse,

·éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux,

·douleur dans le cou, fatigue musculaire,

·fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (dèmes), augmentation de la température,

·présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 1 000) :

·troubles visuels,

·saignement ou ecchymose inattendu,

·lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusquà 1 personne sur 10 000) :

·perte daudition,

·gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez lhomme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :

·troubles sexuels,

·dépression,

·troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre,

·diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans votre sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance

Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé ?  

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, sur l'étiquette du flacon et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC/Aluminium et flacons : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Plaquettes PVC/Aclar/Aluminium : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité, conserver les plaquettes dans lemballage extérieur à labri de la lumière.

Utiliser dans les 3 mois suivant l'ouverture du flacon.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  

Ce que contient ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé   

·La substance active est :

l'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée.

·Les autres composants sont :

Silice colloïdale anhydre, carbonate de sodium, cellulose microcristalline, L-arginine, lactose, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose (E463) et stéarate de magnésium.

L'enrobage contient de l'alcool polyvinylique, du dioxyde de titane (E171), du talc, de la lécithine de soja (E322) et de la gomme xanthane (E415).

Quest-ce que ATORVASTATINE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé et contenu de lemballage extérieur  

Les comprimés pelliculés sont ovales et blancs.

Le comprimé de 10 mg est marqué « 10 » d'un côté.

ATORVASTATINE MYLAN est disponible dans des flacons en plastique opaque de 10, 28, 30, 90, 100, 200, 250 et 500 comprimés ou sous plaquettes thermoformées de 10, 28, 30, 30x1, 90 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  

Mc Dermott Laboratories trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13

IRLANDE

ou

Mylan S.A.S

117 allée des Parcs,

69 800 Saint Priest

ou

MYLAN HUNGARY LTD

MYLAN UTCA 1

2900 KOMAROM

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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Source :