Remicade

Spondylarthrite ankylosante :

Remicade est indiqué dans :

le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.

Rhumatisme psoriasique :

Remicade est indiqué dans :

le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate.

Remicade doit être administré

-          en association avec le méthotrexate

-          ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le méthotrexate est contre-indiqué

Il a été démontré que Remicade améliorait la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentissait l'évolution de l'arthrite périphérique à la radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Psoriasis :

Remicade est indiqué dans :

le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les patients non traités auparavant par Remicade : 3 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 3 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Chez certains patients soigneusement sélectionnés, atteints de polyarthrite rhumatoïde, qui ont toléré 3 perfusions initiales de 2 heures de Remicade, l'administration des perfusions suivantes sur une durée qui ne doit pas être inférieure à 1 heure peut être considérée. Les perfusions plus courtes aux doses > 6 mg/kg n'ont pas été étudiées.

Remicade doit être administré en association avec le méthotrexate.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines de traitement. Si un patient obtient une réponse inadéquate ou ne répond plus après cette période, une augmentation de la dose par paliers d'environ 1,5 mg/kg peut être considérée, jusqu'à un maximum de 7,5 mg/kg toutes les 8 semaines. Alternativement, une administration de 3 mg/kg aussi souvent que toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si une réponse adéquate est obtenue, les patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence d'administration sélectionnées. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement ou après un ajustement de la dose.

Maladie de Crohn active, sévère

5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures, suivis d'une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg 2 semaines après la première perfusion. Si un patient ne répond pas après 2 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles ne permettent pas de poursuivre le traitement sous infliximab chez les patients non répondeurs dans les 6 semaines suivant la perfusion initiale.

Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont :

•                 Traitement d'entretien : une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg à la semaine 6 après la dose initiale, suivie de perfusions toutes les 8 semaines ou

•                 Ré-administration : une perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent (voir « Ré-administration » ci-après et la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Bien qu'il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.

Maladie de Crohn active fistulisée

5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis de perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion. Si le patient ne répond pas après 3 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.

Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont :

•                 Traitement d'entretien : perfusions supplémentaires de 5 mg/kg toutes les 8 semaines ou

•                 Ré-administration : perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, suivie par des perfusions de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (voir « Ré­administration » ci-après et la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Bien qu'il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.

Dans la maladie de Crohn, l'expérience de la ré-administration en cas de réapparition des signes et symptômes de la maladie est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont insuffisantes.

Rectocolite hémorragique

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 14 semaines de traitement, i.e. après trois doses. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours de cet intervalle de temps.

Spondylarthrite ankylosante

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 6 à 8 semaines. Si un patient ne répond pas à la semaine 6 (i.e. après 2 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.

Rhumatisme psoriasique

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.

Psoriasis

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Si un patient ne répond pas après la semaine 14 (i.e. après 4 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.

Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde Si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, Remicade peut être ré-administré dans les 16 semaines suivant la dernière perfusion. Lors des études cliniques, les réactions d'hypersensibilité retardée ont été peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans Remicade de moins de 1 an (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables : hypersensibilité retardée). La sécurité et l'efficacité de la ré-administration après un intervalle sans Remicade de plus de 16 semaines n'ont pas été établies. Cela s'applique à la fois chez les patients atteints de la maladie de Crohn et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Ré-administration pour la rectocolite hémorragique

La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 8 semaines, ne sont pas établies.

Ré-administration pour la spondylarthrite ankylosante

La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 6 à 8 semaines, ne sont pas établies.

Ré-administration pour le rhumatisme psoriasique

La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines, ne sont pas établies.

Ré-administration pour le psoriasis

L'expérience limitée du re-traitement du psoriasis par une seule dose de Remicade après un intervalle de 20 semaines suggère une efficacité réduite et une incidence plus élevée de réactions à la perfusion légères à modérées en comparaison à un régime initial d'induction (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pour la population pédiatrique

Maladie de Crohn (6 à 17 ans)

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Alors que pour certains patients, un intervalle d'administration plus court peut être nécessaire afin de maintenir le bénéfice clinique, pour d'autres, un intervalle de dose plus long semble suffisant. Les données disponibles ne permettent pas de continuer le traitement par infliximab chez les enfants qui n'auront pas répondu dans les 10 premières semaines de traitement.

prendre jusqu'à 6 mois, la surveillance doit être maintenue pendant toute cette période. Remicade ne doit pas être ré-administré si le patient développe une infection sévère ou un sepsis.

Des précautions doivent être prises lorsque l'utilisation de Remicade est envisagée chez les patients ayant une infection chronique, des antécédents d'infections récurrentes, ou en cas de traitement immunosuppresseur concomitant. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et éviter l'exposition à tout facteur de risque potentiel d'infection.

Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF_α) médie l'inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNF_α est essentiel pour lutter contre les infections intracellulaires. L'expérience clinique a montré que les défenses de l'hôte contre l'infection sont altérées chez certains patients traités par infliximab.

Il doit être souligné que la suppression du TNF_α peut masquer les symptômes d'une infection, tels que la fièvre. Une reconnaissance précoce de tableaux cliniques atypiques d'infections graves est importante dans le but de réduire les délais dans le diagnostic et le traitement.

Les patients traités par anti-TNF sont plus exposés à des infections sévères.

Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients traités par infliximab. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale.

Les patients qui développent une nouvelle infection au cours d'un traitement par Remicade doivent être étroitement surveillés et bénéficier d'un diagnostic complet. L'administration de Remicade doit être arrêtée si un patient développe une nouvelle infection grave ou un sepsis, et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.

Pour les patients qui ont séjourné ou voyagé dans des régions endémiques pour les infections fongiques invasives telles que histoplasmose, coccidiomycose ou blastomycose, le rapport bénéfice/risque du traitement par Remicade doint être soigneusement considérés avant son initiation.

Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients recevant du Remicade. Il doit être noté que dans la majorité de ces cas, la tuberculose était extra-pulmonaire, se présentant soit comme une maladie locale soit une maladie disséminée.

Des infections opportunistes rapportées chez des patients sous Remicade ont inclus, (sans être exhaustives), une pneumocystose, une histoplasmose, une infection à cytomégalovirus, des infections mycobactériennes atypiques, une listériose et une aspergillose.

Dans les études cliniques, des infections ont été rapportées plus fréquemment chez les populations pédiatriques que chez les populations adultes (voir rubrique Effets indésirables).

Avant de débuter un traitement par Remicade, une tuberculose active ou inactive (« latente ») doit être recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé précisant les antécédents personnels de tuberculose, d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés, i.e. intradermo-réaction et radiographie pulmonaire devront être réalisés chez tous les patients (sans préjuger d'éventuelles recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces examens sur la carte de signalement du patient. Il est rappelé aux prescripteurs qu'une intradermo-réaction peut s'avérer faussement négative, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Remicade ne doit pas être instauré (voir rubrique Contre-indications).

En cas de suspicion de tuberculose latente, il est conseillé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du traitement par Remicade doit être soigneusement évalué.

Si une tuberculose inactive (« latente ») est diagnostiquée, un traitement antituberculeux adapté à une tuberculose latente doit être démarré avec un antituberculeux avant d'instaurer un traitement par Remicade, en accord avec les recommandations nationales.

Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou significatifs pour la tuberculose et dont le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant d'instaurer un traitement par Remicade.

La prise d'un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d'instaurer un traitement par Remicade chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour qui le bon déroulement du traitement ne peut pas être confirmé.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, asthénie/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Remicade.

Le traitement par Remicade ne doit pas être instauré chez les patients présentant une maladie de Crohn avec une fistule suppurative en phase aiguë, avant que tout foyer infectieux, en particulier un abcès, n'ait été éliminé (voir rubrique Contre-indications).

Réactivation d'une hépatite B

Une réactivation d'hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris du Remicade et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals. Pour les patients présentant un risque d'infection par VHB, la recherche d'une infection par VHB doit être réalisée avant d'initier un traitement par Remicade. Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB nécessitant un traitement par Remicade pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d'une infection active de VHB tout au long du traitement par Remicade et plusieurs mois après la fin de celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement anti­viral conjointement avec un anti-TNF n'est disponible afin de prévenir une réactivation du VHB. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par Remicade doit être interrompu et un traitement anti-viral efficace avec un traitement supplétif approprié doit être instauré.

Atteintes hépatobiliaires

De très rares cas de jaunisse et d'hépatites non-infectieuses, dont certaines ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été observés depuis la commercialisation de Remicade. Des cas isolés d'insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie ou décès sont survenus. La preuve d'une atteinte hépatique doit être recherchée chez les patients ayant les symptômes ou les signes d'un dysfonctionnement hépatique. Si une jaunisse et/ou une élévation des ALAT ≥ 5 fois la limite normale supérieure se développe(nt), Remicade doit être arrêté, et une investigation plus approfondie des signes anormaux doit être menée.

Administration concomitante d'un agent inhibiteur du TNF-alpha et d'anakinra Des infections sévères ont été observées lors d'essais cliniques au cours desquels l'anakinra et un autre agent anti-TNF_α, l'étanercept ont été administrés de façon concomitante, sans bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l'étanercept administré seul. En raison de la nature des effets indésirables observés lors de l'association thérapeutique de l'anakinra et de l'étanercept, des toxicités similaires peuvent résulter de l'association entre l'anakinra avec un autre agent anti-TNF_α. Par conséquent, l'association de Remicade et de l'anakinra n'est pas recommandée.

Vaccinations

Aucune donnée n'est disponible sur la réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l'infection par des vaccins vivants chez les patients recevant un traitement par anti-TNF. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants de façon concomitante. Il est recommandé que les enfants atteints de maladie de Crohn soient, si possible, à jour de leurs vaccinations conformément aux recommandations actuelles sur la vaccination, avant d'instaurer un traitement par Remicade.

Processus auto-immuns

La relative déficience du TNF_α causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d'un processus auto-immun. Si des symptômes évocateurs d'un syndrome lupique « type lupus » se développent chez un patient à la suite du traitement par Remicade et si ce patient présente des anticorps anti-ADN double-brin, un nouveau traitement par Remicade ne doit pas être administré (voir rubrique Effets indésirables : « Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN) »).

Atteintes neurologiques

L'infliximab et les autres agents inhibiteurs du TNF_α ont été associés à de rares cas de névrites optiques, de convulsions et d'une nouvelle poussée ou d'une aggravation des symptômes cliniques et/ou des preuves radiographiques d'atteintes démyélinisantes centrales, y compris sclérose en plaques, et des atteintes démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d'atteintes démyélinisantes, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par Remicade doit être soigneusement évalué avant son initiation.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNF, il a été observé plus de cas de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients ayant reçu un anti-TNF, que chez les patients du groupe contrôle. Au cours des études cliniques de Remicade couvrant toutes les indications approuvées, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par Remicade était plus élevée que celle attendue dans la population générale, mais la fréquence des lymphomes était rare. De plus, il existe un risque accru de développer un lymphome chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans une étude clinique exploratoire évaluant l'utilisation de Remicade chez des patients atteints d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs malignes ont été rapportées chez les patients traités par Remicade que chez les patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un risque accru de tumeurs du fait d'un tabagisme important.

En l'état actuel des connaissances, un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté (voir rubrique Effets indésirables). Des précautions doivent être prises quand un traitement avec un agent anti-TNF est envisagé chez des patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou lorsqu'on choisit de poursuivre le traitement chez des patients qui développent une tumeur.

Des précautions doivent aussi être prises chez les patients atteints de psoriasis et ayant des antécédents médicaux de thérapie immunosuppressive soutenue ou de traitement prolongé par puvathérapie.

Depuis la commercialisation de Remicade, de rares cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF y compris Remicade. Ce type de lymphome T, de survenue rare, se caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Tous les cas survenus avec Remicade l'ont été chez des patients atteints de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique et la plupart étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin.. Tous ces patients avaient reçu un traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine en association ou juste avant la prise de Remicade. Le risque potentiel de l'association de l'AZA ou 6-MP avec Remicade doit être soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les patients traités par Remicade ne peut pas être exclu (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Tous les patients atteints de rectocolite hémorragique ayant un risque élevé de développer une dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une rectocolite hémorragique de longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de carcinome colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d'une dysplasie avant la mise sous traitement et au cours de l'évolution de leur maladie. Cette évaluation doit comprendre une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles ne permettent pas de connaître l'influence du traitement par l'infliximab sur le risque de développement des dysplasies ou d'un cancer du colon (voir rubrique Effets indésirables).

Du fait qu'il n'a pas été établi qu'un traitement par Remicade augmentait le risque de développer un cancer chez les patients traités par Remicade avec une dysplasie récemment diagnostiquée, les risques et bénéfices doivent être soigneusement évalués pour chaque patient et l'arrêt du traitement envisagé.

Insuffisance cardiaque

Remicade doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par Remicade ne doit pas être continué chez les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Chez les enfants

En raison de l'insuffisance des données sur la tolérance et l'efficacité, Remicade n'est pas recommandé chez les enfants ≤ 17 ans, excepté dans la maladie de Crohn. Remicade n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladie de Crohn âgés de moins de 6 ans.

Autres

Les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab chez le patient âgé n'ont pas été étudiés. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une maladie rénale ou hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données précliniques sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur les effets de l'infliximab sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

L'expérience en matière de tolérance au cours des interventions chirurgicales chez les patients sous Remicade est limitée. La longue demi-vie de l'infliximab doit être prise en compte lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue. Si un patient nécessite une intervention chirurgicale pendant son traitement par Remicade, il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des infections, et des mesures appropriées doivent être prises.

L'expérience en matière de tolérance du traitement par Remicade des patients qui ont subi une arthroplastie est limitée.

Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent que l'infliximab n'aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses.

Tableau 1 Effets indésirables lors des études cliniques et depuis la commercialisation

Réactions liées à la perfusion : Une réaction liée à la perfusion était définie dans les études cliniques comme étant tout événement apparaissant pendant la perfusion ou dans les 1-2 heures suivant la perfusion. Lors des études cliniques, environ 20 % des patients traités par infliximab comparés à environ 10 % des patients traités par placebo ont présenté un effet lié à la perfusion. Environ 3 % des patients ont arrêté leur traitement en raison de réactions liées à la perfusion et tous se sont rétablis avec ou sans traitement médical. Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), soixante-six pour cent des patients (686 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie à 90 minutes ou moins et 44 % des patients (454 sur 1040) ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie à 60 minutes ou moins. Chez les patients traités par infliximab qui ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie, des réactions à la perfusion sont survenues chez 15 % des patients et des réactions sévères à la perfusion sont survenues chez 0,4 % des patients.

Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant oedèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration de Remicade.

Hypersensibilité retardée : Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée étaient peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans Remicade de moins de 1 an. Lors des études dans le psoriasis, des réactions d'hypersensibilité retardée sont survenues précocement au cours du traitement. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu un prurit, un oedème facial, un oedème des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, un mal de gorge et une céphalée.

Il n'y a pas suffisamment de données sur l'incidence des réactions d'hypersensibilité retardée après des intervalles sans Remicade de plus de 1 an, mais des données limitées d'études cliniques suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un accroissement de l'intervalle sans Remicade.

Lors d'une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de Crohn étaient traités par des perfusions répétées (étude ACCENT I), l'incidence des réactions de type réaction sérique était de 2,4 %.

Immunogénicité : Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab étaient plus susceptibles (environ 2-3 fois) de développer des réactions liées à la perfusion. Il s'est avéré que l'utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion.

Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d'infliximab comprises entre 1 à 20 mg/kg, les anticorps dirigés contre l'infliximab ont été détectés chez 14 % des patients sous traitement immunosuppresseur, et chez 24 % des patients sans traitement immunosuppresseur. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en association avec le méthotrexate, 8 % des patients présentaient des anticorps dirigés contre l'infliximab. Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu 5 mg/kg avec ou sans méthotrexate, des anticorps sont apparus en tout chez 15 % des patients (des anticorps sont apparus chez 4 % des patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26 % des patients n'ayant pas reçu de méthotrexate à l'inclusion). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un traitement d'entretien, environ 6-13 % ont développé des anticorps anti-infliximab. L'incidence des anticorps s'est révélée 2-3 fois supérieure chez les patients traités à la demande. En raison des limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorps dirigés contre l'infliximab. Certains patients qui développent de grandes quantités d'anticorps dirigés contre l'infliximab présentent des preuves d'efficacité diminuée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : « Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité »). Chez les patients atteints de psoriasis traités par l'infliximab en traitement d'entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ 28 % ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab.

Infections : Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu du Remicade. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale. Des infections opportunistes rapportées chez des patients sous Remicade ont inclus (sans être exhaustives) une pneumocystose, une histoplasmose, une infection à cytomégalovirus, une infection mycobactérienne atypique, une listériose et une aspergillose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre 25 % des patients sous placebo.

Lors des études cliniques dans la PR, l'incidence d'infections sévères incluant une pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l'infliximab plus méthotrexate que dans celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d'infections sont les effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs : Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit 5 494 années patient, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo soit 941 années patient.

Lors du suivi à long terme sur 5 ans des études cliniques avec infliximab, soit 6 234 années patients (3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été reportés.

D'août 1998 à août 2005, 1 909 cas de tumeurs malignes suspectées ont été rapportés depuis la commercialisation, les études cliniques et les observatoires (321 chez des patients atteints de la maladie de Crohn, 1 302 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et 286 chez des patients traités pour d'autres indications ou des indications inconnues). Parmi ces patients, il y a eu 347 cas de lymphomes. Pendant cette période, l'exposition était estimée à 1 909 941 années patients depuis la première exposition (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi – « Tumeurs malignes »).

Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d'une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d'actuels fumeurs soit d'ex-fumeurs, 157 patients ont été traités par REMICADE à des doses similaires à celles utilisées dans la PR et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane de suivi était de 0,8 ans (incidence 5,7 % [95 % IC 2,65 % - 10,6 %]. Il a été rapporté une pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 ans ; incidence 1,3 % [95 % IC 0,03 % -7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou les voies aéro-digestives supérieures.

Depuis la commercialisation, de rares cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique et traités par Remicade, la majorité d'entre eux étant des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance cardiaque : Dans une étude de phase II évaluant Remicade dans l'insuffisance cardiaque congestive (ICC), une mortalité plus élevée due à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par Remicade, notamment chez ceux traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c'est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée). Dans cette étude, 150 patients atteints d'ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %) ont été traités par 3 perfusions de Remicade à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38^ème semaine, 9 des 101 patients traités par Remicade (2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.

Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients sous Remicade, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des cas rares de nouvelle survenue d'insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédent cardiovasculaire ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans.

Atteintes hépato-biliaires : Lors des études cliniques, des élévations minimes ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées chez des patients ayant reçu Remicade, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des élévations d'ALAT ≥ 5 x LNS (limite normale supérieure) ont été observées (voir tableau 2). Des élévations d'aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande proportion de patients ayant reçu Remicade que ceux des groupes de contrôle, qu'ils aient été traités par Remicade en monothérapie ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. La plupart des valeurs anormales d'aminotransférases étaient transitoires ;

cependant, un petit nombre de patients ont connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou revenaient à la normale qu'ils continuaient le traitement par Remicade, l'arrêtaient ou qu'on leur changeait leur traitement concomitant. Durant la surveillance depuis la commercialisation, de très rares cas de jaunisse et d'hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été rapportés chez des patients sous Remicade (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau 2 : Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques

¹  Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous Remicade ont reçu en même temps de
l'infliximab et du méthotrexate.

²  Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, ont reçu une
dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis ont reçu du placebo durant la phase d'entretien. Les patients
randomisés dans le groupe d'entretien par placebo et par la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le
groupe infliximab pour l'analyse des ALAT.

³  Nombre de patients évalués pour les ALAT.

⁴  La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités.

Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN) : Lors des études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN négatifs avant le traitement, ont développé des AAN pendant l'étude, contre environ un cinquième des patients traités par placebo. Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes type lupus restent cependant peu fréquents.

Informations supplémentaires concernant des populations spéciales

Dans la population pédiatrique

Chez les patients atteints de polyarthrite juvénile :

Remicade a été étudié lors d'une étude clinique chez 120 patients (moyenne d'âge : 4-17 ans) atteints d'arthrite juvénile active malgré un traitement par méthotrexate. Les patients ont reçu 3 ou 6 mg/kg d'infliximab à raison de 3 doses d'induction (aux semaines 0, 2, 6 ou aux semaines 14, 16, 20 respectivement) suivies d'un traitement d'entretien toutes les 8 semaines, en association avec le méthotrexate.

Réactions à la perfusion

Des réactions à la perfusion sont survenues chez 35 % des patients atteints de polyarthrite juvénile ayant reçu 3 mg/kg d'infliximab comparé à 17,5 % chez les patients ayant reçu 6 mg/kg. Dans le groupe Remicade 3 mg/kg, 4 sur 60 patients ont eu une réaction sévère à la perfusion et 3 patients ont rapporté une possible réaction anaphylactique (dont 2 faisaient partie des réactions sévères à la perfusion). Dans le groupe Remicade 6 mg/kg, 2 des 57 patients ont eu une réaction sévère à la perfusion, dont un a pu avoir une réaction anaphylactique.

Immunogénicité

Des anticorps anti-infliximab se sont développés chez 38 % des patients ayant reçu 3 mg/kg comparé à 12 % des patients ayant reçu 6 mg/kg. Les dosages d'anticorps étaient notablement plus élevés pour le groupe 3 mg/kg que pour le groupe 6 mg/kg.

Infections

Des infections sont survenues chez 68 % (41/60) des enfants ayant reçu 3 mg/kg pendant 52 semaines, 65 % (37/57) des enfants ayant reçu de l'infliximab à 6 mg/kg pendant 38 semaines et 47 % (28/60) des enfants ayant reçu du placebo pendant 14 semaines.

Chez les patients atteints de maladie de Crohn :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l'étude REACH (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) que chez les adultes atteints de maladie de Crohn : anémie (10,7 %), sang dans les selles (9,7 %), leucopénie (8,7 %), bouffée vasomotrice (8,7 %), infection virale (7,8 %), neutropénie (6,8 %), fracture osseuse (6,8 %), infection bactérienne (5,8 %), et réactions allergiques des voies respiratoires (5,8 %). D'autres effets spécifiques sont discutés ci-dessous.

Réactions liées à la perfusion

Dans l'ensemble, dans l'étude REACH, 17,5 % des patients randomisés ont présenté 1 ou plusieurs réactions à la perfusion. Il n'y a pas eu de réactions sévères à la perfusion, et 2 sujets dans REACH ont eu des réactions anaphylactiques non sévères.

Immunogénicité

Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9 %) enfants.

Infections

Dans l'étude REACH, des infections ont été rapportées chez 56,3 % des patients randomisés traités par infliximab. Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui ont reçu des perfusions toutes les 8 semaines par rapport à ceux les recevant toutes les 12 semaines (73,6 % et 38,0 %, respectivement), alors que des infections sévères ont été rapportées chez 3 sujets dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Les infections les plus couramment rapportées ont été les infections des voies aériennes respiratoires hautes et les pharyngites, et les infections sévères les plus couramment rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non sévères) ont été rapportés.

Depuis la commercialisation des effets indésirables spontanés sévères avec l'infliximab chez les enfants ont inclus des tumeurs malignes comprenant des lymphomes T hépatospléniques, des anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes type lupus, et des auto-anticorps positifs (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables : « Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs »).