Pradaxa

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Classe thérapeutique : Hémostase et sang

Composition : Dabigatran étexilate

Présentation : 110 mg Gélule Boîte de 1 Plaquette prédécoupée de 10

Laboratoire : Non renseigné

Prix : 14.1 €

Statut : Ordonnance simple non renouvelable sauf mention contraire

Remboursement : 65%

Indications Pradaxa

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

 

Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :

• Antécédent d'AVC, d'accident ischémique transitoire ou d'embolie systémique

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %

• Insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ 2 New York Heart Association (NYHA)

• Age ≥ 75 ans

• Age ≥ 65 ans associé à l'une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle

Posologie Pradaxa

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV)


Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de genou

La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en une prise. Il est recommandé d'instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours.


Patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche

La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 2 gélules de 110 mg en une prise.

Il est recommandé d'instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours.


Pour les groupes de patients suivants, la dose recommandée de Pradaxa est de 150 mg par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise :

• patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 mL/min) [voir Insuffisance rénale (prévention des ETEV)]

• patients traités de façon concomitante par le vérapamil, l'amiodarone, la quinidine [voir Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gp) (amiodarone, quinidine ou vérapamil) (prévention des ETEV)]

• patients âgés de 75 ans ou plus [voir Sujets âgés (prévention des ETEV)]

 

Pour l'une ou l'autre chirurgie, si l'hémostase n'est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n'est pas instauré le jour de l'intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début.


Évaluation de la fonction rénale (prévention des ETEV) :

Pour tous les patients :

• Avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Pradaxa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère

• La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou d'association avec certains médicaments)

La méthode d'évaluation de la fonction rénale (ClCr en mL/min) lors du développement clinique de Pradaxa était celle de Cockcroft-Gault. La formule est la suivante :

• Si la créatininémie est exprimée en µmol/L:

1,23 x (140-age [années]) x poids [kg] (x 0,85 pour les femmes)

créatininémie [µmol/L]

 

• Si la créatininémie est exprimée en mg/dL :

(140-age [années]) x poids [kg] (x 0,85 pour les femmes)

72 x créatinémie [mg/dL]

 

Cette méthode est recommandée pour évaluer la ClCr des patients avant et pendant le traitement par Pradaxa.


Insuffisance rénale (prévention des ETEV)

 

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement par Pradaxa est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

 

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gp) (amiodarone, quinidine ou vérapamil) (prévention des ETEV)

 

La posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg/jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise, chez les patients traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone, quinidine ou vérapamil (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans cette situation, Pradaxa et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément.

 

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par dabigatran etexilate et vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Sujets âgés (prévention des ETEV)

 

Chez les patients âgés (plus de 75 ans), il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. La dose recommandée est de 150 mg une fois par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

L'insuffisance rénale étant fréquente chez les patients âgés (> 75 ans), la fonction rénale doit être évaluée en calculant la ClCr avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min). Au cours du traitement, la fonction rénale doit également être évaluée dans les situations cliniques pour lesquelles la fonction rénale pourrait être altérée (en cas d'hypovolémie, de deshydratation ou d'association avec certains médicaments par exemple) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


Insuffisance hépatique (prévention des ETEV)

 

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques évaluant la prevention des ETEV après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Aucune expérience de traitement n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de Pradaxa n'est donc pas recommandée dans cette population (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
 

Poids (prévention des ETEV)

L'expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), mais une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Sexe (prévention des ETEV)

Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Changement de traitement (prévention des ETEV)

 

Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale

 

Il est recommandé d'attendre 24 heures après la dernière dose de Pradaxa avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa

 

Le dabigatran etexilate doit être administré 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement, ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Population pédiatrique (prévention des ETEV)


Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Pradaxa dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

 

L'utilisation de Pradaxa n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans étant donné l'absence de données de tolérance et d'efficacité.


Dose oubliée
(prévention des ETEV)

Il est recommandé de poursuivre le dabigatran etexilate à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure.

 

Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.


Prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

La dose quotidienne recommandée de Pradaxa est de 300 mg, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi au long cours.

 

Pour les deux groupes de patients suivants, la dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 1 gélule de 110 mg deux fois par jour :

• patients âgés de 80 ans ou plus

• patients traités de façon concomitante par du vérapamil

 

Pour les groupes suivants, la dose quotidienne de Pradaxa de 300 mg ou 220 mg doit être choisie d'après l'évaluation individuelle du risque thromboembolique et du risque de saignement :

• Patients âgés de 75 à 80 ans

• Patients présentant une insuffisance rénale modérée

• Patients présentant une gastrite, une oesophagite ou un reflux gastro-oesophagien

• Autres patients présentant un risque augmenté de saignement

 

Voir ci-dessous, ainsi que les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

 

En cas d'intolérance au dabigatran, les patients doivent être prévenus de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin traitant afin de passer à d'autres alternatives thérapeutiques adaptées pour la prévention de l'AVC et de l'ES associée à une fibrillation atriale.


Sujets âgés (prévention des AVC/ES liés à la FA)

La dose quotidienne chez les patients âgés de 75 à 80 ans est de 300 mg, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour. Le médecin pourra envisager de façon individuelle une dose quotidienne de 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, si le risque thromboembolique est faible et le risque hémorragique élevé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

La dose quotidienne chez les patients de 80 ans ou plus doit être de 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, du fait d'un risque hémorragique accru dans cette population.

 

L'insuffisance rénale étant fréquente chez les patients âgés (> 75 ans), la fonction rénale doit être évaluée en calculant la ClCr avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min). Au cours du traitement, la fonction rénale doit également être évaluée au minimum une fois par an chez les patients traités par Pradaxa et, si nécessaire, plus fréquemment dans les situations cliniques pour lesquelles la fonction rénale pourrait être altérée (en cas d'hypovolémie, de deshydratation ou d'association avec certains médicaments par exemple) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


Patients présentant un risque hémorragique (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Les patients présentant un risque hémorragique accru (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite (recherche de signes de saignement ou d'anémie). Le médecin pourra envisager une adaptation de la dose après l'évaluation du bénéfice et du risque potentiel chez un patient donné. Un test de coagulation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) peut aider à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition excessive au dabigatran. En cas d'exposition excessive au dabigatran chez des patients à risque hémorragique élevé, une dose de 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, est recommandée. Le traitement doit être arrêté en cas de saignement cliniquement pertinent.

 

Une dose de 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, peut être envisagée chez les patients présentant une gastrite, une oesophagite ou un reflux gastro-oesophagien du fait d'un risque élevé de saignement gastro-intestinal majeur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Évaluation de la fonction rénale (prévention des AVC/ES liés à la FA) :

 

Pour tous les patients :

• Avant l'initiation d'un traitement par Pradaxa, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Pradaxa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

• La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation et d'association avec certains médicaments)

 

Exigences supplémentaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients agés de plus de 75 ans :

• La fonction rénale doit être évaluée pendant le traitement par Pradaxa au minimum une fois par an et, si nécessaire, plus fréquemment dans les situations cliniques où une diminution ou une altération de la fonction rénale pourrait être suspectée (en cas d'hypovolémie, de déshydratation et d'association avec certains médicaments par exemple).

 

La méthode d'évaluation de la fonction rénale (CrCl en mL/min) lors du développement clinique de Pradaxa était celle de Cockcroft-Gault. La formule est la suivante :

 

• Si la créatininémie est exprimée en µmol/L :


1,23 x (140-age [années]) x poids [kg] (x 0,85 pour les femmes)

créatinininémie [µmol/L]

 

• Si la créatininémie est exprimée en mg/dL :


(140-age [années]) x poids [kg] (x 0,85 pour les femmes)

72 x créatinininémie [mg/dL]

 

Cette méthode est recommandée pour évaluer la ClCr des patients avant et pendant le traitement par Pradaxa.


Insuffisance rénale (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement par Pradaxa est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

 

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 50- 80 mL/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), la dose recommandée de Pradaxa est également de 300 mg, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour. Toutefois, pour les patients à risque élevé de saignement, une réduction de la dose de Pradaxa à 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, devra être envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale.


Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gp) (amiodarone, quinidine ou vérapamil) (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec l'amiodarone ou la quinidine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

 

La posologie doit être réduite à 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, chez les patients traités à la fois par dabigatran etexilate et vérapamil (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans ce cas, Pradaxa et le vérapamil doivent être pris simultanément.


Poids (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), mais une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Sexe (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Insuffisance hépatique (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques évaluant la prévention des AVC et des ES liés à une fibrillation atriale. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de Pradaxa n'est donc pas recommandée dans cette population (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


Changement de traitement (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale

 

Il est recommandé d'attendre 12 heures après la dernière dose de dabigatran etexilate pour passer à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa

 

Le dabigatran etexilate doit être administré 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre traitement ou au moment de l'arrêt de ce dernier dans le cas d'un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Passage de Pradaxa aux antagonistes de la vitamine K (AVK)

 

L'initiation d'un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la ClCr, comme suit :

•      ClCr 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 3 jours avant l'arrêt du dabigatran etexilate


• ClCr 30< 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 2 jours avant l'arrêt du dabigatran etexilate

 

Pradaxa peut contribuer à l'augmentation de l'INR. Par conséquent, avant toute mesure de l'INR, un délai d'au moins deux jours doit être respecté après la dernière prise de Pradaxa.

 

Passage des AVK à Pradaxa

 

Les AVK doivent être arrêtés. Le dabigatran etexilate peut être administré dès que l'International Normalized Ratio (INR) est < 2,0.


Cardioversion (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Les patients peuvent rester sous dabigatran etexilate lorsqu'ils sont soumis à une cardioversion.


Population pédiatrique (prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Pradaxa dans la population pédiatrique dans l'indication : prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation atriale non valvulaire.

 

L'utilisation de Pradaxa n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans étant donné l'absence de données de tolérance et d'efficacité.


Dose oubliée
(prévention des AVC/ES liés à la FA)

 

Il est toujours possible de prendre une dose de dabigatran oubliée jusqu'à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant le moment d'administration de la prochaine dose, ne pas rattraper la dose oubliée.

 

Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.


Mode d'administration
(prévention des ETEV et des AVC/ES liés à la FA)

 

Les gélules de Pradaxa doivent être avalées entières avec de l'eau, avec ou sans aliments.

Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le

risque de saignement (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Contre-indications Pradaxa

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

• Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

• Saignement évolutif cliniquement significatif

• Lésion ou maladie à risque significatif de saignement majeur, telle qu'ulcération gastrointestinale en cours ou récente, présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices oesophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrysme vasculaire ou anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale

• Traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant, par exemple héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, dalteparine, etc), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc), sauf en cas de changement de traitement pour Pradaxa ou inversement (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ou en cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

• Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d'avoir un impact sur la survie

•      Traitement concomitant avec le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole, le tacrolimus et la dronédarone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

ALERTE ANSM DU 17/01/2013 :
L’Agence Européenne a décidé de contre-indiquer l’utilisation de PRADAXA (dabigatran etexilate) chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant. Cette décision fait suite à la mise en évidence, dans une étude clinique, d’un risque plus important d’événements thromboemboliques  et hémorragiques  chez les patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique et traités par dabigatran etexilate par rapport aux patients traités par un anticoagulant de la famille des antivitamine K, la warfarine.

Interactions Pradaxa

Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires

Il n'existe aucune expérience ou seulement une expérience limitée avec les traitements suivants, susceptibles d'augmenter le risque hémorragique lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec Pradaxa : anticoagulants tels qu'héparines non fractionnées (HNF), héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et dérivés de l'héparine (fondaparinux, désirudine), thrombolytiques, anti vitamines K, rivaroxaban ou autres anticoagulants oraux (voir rubrique Contre-indications) et antiagrégants plaquettaires tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la ticlopidine, le prasugrel, le ticagrelor, le dextran et la sulfinpyrazone (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

A partir des données limitées recueillies dans l'étude de phase III RE-LY chez des patients présentant une fibrillation atriale, il a été observé que l'administration concomitante d'autres anticoagulants par voie orale ou parentérale augmente les taux de saignement majeur à la fois avec le dabigatran etexilate et la warfarine, d'environ 2,5-fois, principalement en cas de changement d'un anticoagulant pour un autre (voir rubrique Contre-indications).

 

Les HNF peuvent être administrées à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux (voir rubriques Contre-indications).

 

Clopidogrel et AAS : les données recueillies dans l'étude de phase III RE-LY (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) ont montré qu'un traitement concomitant par antiagrégant plaquettaire, AAS ou clopidogrel, peut environ doubler le risque d'hémorragie majeure à la fois avec le dabigatran etexilate et la warfarine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Clopidogrel : Dans une étude de phase I réalisée chez de jeunes hommes volontaires sains, l'administration concomitante de dabigatran etexilate et de clopidogrel n'a pas entraîné d'allongement supplémentaire des temps de saignement capillaire par rapport au clopidogrel en monothérapie. De plus, les valeurs d'ASCז,ss et de Cmax,ss du dabigatran ainsi que les tests de la coagulation mesurant l'effet du dabigatran, ou l'inhibition de l'agrégation plaquettaire mesurant l'effet du clopidogrel n'ont quasiment pas été modifiés entre le traitement combiné et les monothérapies respectives. Avec une dose de charge de 300 mg ou 600 mg de clopidogrel, les valeurs d'ASCז,ss et de Cmax,ss du dabigatran ont augmenté d'environ 30 à 40 % (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) (voir également la sous-rubrique AAS ci-dessous).

 

AAS : L'effet de l'administration concomitante du dabigatran etexilate et d'AAS sur le risque hémorragique a été étudié chez des patients présentant une fibrillation atriale, dans une étude de phase II dans laquelle l'AAS a été administré de façon concomitante et randomisée. Sur la base d'une analyse de régression logistique, il apparaît que l'administration concomitante d'AAS et de 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour peut augmenter le risque de saignement de tout type de 12 % à 18 % (avec 81 mg d'AAS) et de 12 % à 24 % (avec 325 mg d'AAS) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

AINS : Les AINS administrés pour une analgésie péri-opératoire de courte durée n'ont pas été associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration avec le dabigatran etexilate. En administration prolongée dans l'étude RE-LY, les AINS ont augmenté le risque hémorragique d'environ 50 % pour le dabigatran etexilate et la warfarine. En raison du risque hémorragique, une surveillance étroite des signes de saignement est recommandée, notamment avec les AINS à demi-vie d'élimination supérieure à 12 heures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

HBPM : L'utilisation concomitante d'HBPM, telle que l'énoxaparine, et de dabigatran etexilate n'a pas fait l'objet d'étude spécifique. Après l'administration sur 3 jours de 40 mg d'énoxaparine s.c. une fois par jour, l'exposition au dabigatran 24 heures après la dernière dose d'énoxaparine, était légèrement inférieure à celle observée après l'administration de dabigatran etexilate seul (dose unique de 220 mg). Une activité anti-FXa/FIIa plus élevée a été observée après l'administration de dabigatran etexilate associée à un pré-traitement par énoxaparine par rapport à celle observée après un traitement par dabigatran etexilate seul. Cela serait dû à un effet rémanent du traitement par énoxaparine, et n'est pas considéré comme pertinent cliniquement. Le pré-traitement par énoxaparine n'a pas eu d'effet significatif sur d'autres tests d'anticoagulation liés au dabigatran.


Interactions liées au profil métabolique du dabigatran etexilate et du dabigatran

 

Le dabigatran etexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'exercent aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran.


Interactions avec des transporteurs


Inhibiteurs de la P-gp

 

Le dabigatran etexilate est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant de la P-gp (tel que l'amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la dronédarone et la clarithromycine) devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dabigatran.

 

Bien que non spécifié, une surveillance clinique étroite (observation des signes de saignement ou d'anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est administré de façon concomitante avec de puissants inhibiteurs de la P-gp. Un test de la coagulation permet d'identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une augmentation de l'exposition au dabigatran (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Le kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole, le tacrolimus et la dronédarone sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications). La prudence est nécessaire avec les autres inhibiteurs puissants de la P-gp tels que l'amiodarone, la quinidine ou le vérapamil (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Kétoconazole : Le kétoconazole a augmenté les valeurs totales de l'ASC0- et de la Cmax du dabigatran respectivement de 138 % et 135 % après une dose orale unique de 400 mg, et respectivement de 153 % et 149 % après des doses orales multiples de 400 mg de kétoconazole, une fois par jour. Le kétoconazole n'a pas eu d'incidence sur le temps d'obtention du pic, la demi-vie terminale et le temps moyen de résidence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement concomitant avec du kétoconazole administré par voie systémique est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

 

Dronédarone : lorsque le dabigatran etexilate et la dronédarone ont été administrés simultanément, les valeurs totales de l'ASC0- et de la Cmax du dabigatran ont augmenté d'environ 2,4-fois et 2,3-fois (+ 136 % et 125 %) respectivement, après administration multiple de dronédarone à 400 mg deux fois par jour, et d'environ 2,1-fois et 1,9-fois (+ 114 % et 87 %) respectivement, après une dose unique de 400 mg. La demi-vie terminale et la clairance rénale du dabigatran n'ont pas été affectées par la dronédarone. Quand une dose unique et des doses multiples de dronédarone ont été administrées 2 heures après le dabigatran etexilate, les augmentations de l'ASC0- du dabigatran ont été de 1,3-fois et 1,6-fois, respectivement. L'utilisation concomitante de dronédarone est contre-indiquée.

 

Amiodarone : Lors de l'administration concomitante de Pradaxa et d'une dose unique de 600 mg d'amiodarone par voie orale, l'étendue et le taux de l'absorption de l'amiodarone et de son métabolite

actif DEA sont demeurés principalement inchangés. L'ASC et la Cmax du dabigatran ont respectivement augmenté d'environ 60 % et 50 %. Le mécanisme de cette interaction n'a pas été complètement élucidé. En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, la possibilité d'une interaction médicamenteuse persiste pendant plusieurs semaines après l'arrêt de l'amiodarone (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Chez les patients traités pour la prévention des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour, soit deux gélules de 75 mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran etexilate et amiodarone (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé à l'amiodarone, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.

 

Quinidine : La quinidine a été administrée à la dose de 200 mg toutes les 2 heures jusqu'à une dose totale de 1000 mg. Le dabigatran etexilate a été donné deux fois par jour pendant 3 jours consécutifs, le 3ème jour avec ou sans quinidine. L'ASCז,ss et la Cmax,ss du dabigatran étaient augmentées en moyenne respectivement de 53 % et 56 % avec l'utilisation concomitante de quinidine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Chez les patients traités pour la prévention des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour, soit deux gélules de 75 mg en une seule prise, s'ils sont traités à la fois par dabigatran etexilate et quinidine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé à la quinidine, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.

 

Vérapamil : Lorsque le dabigatran etexilate (150 mg) a été co-administré à du vérapamil par voie orale, la Cmax et l'ASC du dabigatran ont été augmentés mais l'amplitude de cette modification diffère en fonction du moment de l'administration et de la formulation du vérapamil

 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

La plus grande augmentation de l'exposition au dabigatran a été observée avec la première dose d'une formulation à libération immédiate de vérapamil administrée une heure avant la prise de dabigatran etexilate (augmentation de la Cmax d'environ 180 % et de l'ASC d'environ 150 %). L'effet a été progressivement diminué lors de l'administration d'une formulation à libération prolongée (augmentation de la Cmax d'environ 90 % et de l'ASC d'environ 70 %) ou lors de l'administration de doses multiples de vérapamil (augmentation de la Cmax d'environ 60 % et de l'ASC d'environ 50 %).

 

Par conséquent, une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'anémie) est nécessaire lorsque le dabigatran est co-administré à du vérapamil. Chez les patients ayant une fonction rénale normale après une chirurgie pour prothèse de hanche ou de genou, et recevant de façon concomitante du dabigatran etexilate et du vérapamil, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 150 mg par jour, soit deux gélules de 75 mg en une prise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante avec du dabigatran etexilate et du vérapamil, une diminution de la posologie de Pradaxa à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Chez les patients présentant une fibrillation atriale non valvulaire traités pour la prévention de l'AVC ou de l'ES et recevant de façon concomitante du dabigatran etexilate et du vérapamil, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé au vérapamil, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.

Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le vérapamil était administré 2 heures après la prise de dabigatran etexilate (augmentation de la Cmax d'environ 10 % et de l'ASC d'environ 20 %). Ceci s'explique par l'absorption complète du dabigatran après 2 heures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Clarithromycine : Lorsque la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) a été administrée en même temps que le dabigatran etexilate chez des volontaires sains, une augmentation de l'ASC d'environ 19 % et de la Cmax d'environ 15 % a été observée sans problème de tolérance clinique. Cependant, chez les patients recevant du dabigatran, une interaction cliniquement pertinente ne peut être exclue en cas d'association à la clarithromycine. Par conséquent, une surveillance étroite doit être effectuée lorsque le dabigatran etexilate est associé à la clarithromycine, en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée.

 

L'association du dabigatran avec les inhibiteurs puissants de la P-gp tels que l'itraconazole, le tacrolimus et la ciclosporine n'a pas été étudiée au cours d'essais cliniques mais d'après les résultats in vitro, un effet similaire à celui observé avec le kétoconazole est attendu. L'administration concomitante du dabigatran avec l'itraconazole, le tacrolimus et la ciclosporine est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Aucun résultat clinique ou in vitro n'est disponible pour le posaconazole ; l'administration concomitante avec Pradaxa n'est donc pas recommandée.


Inducteurs de la P-gp

 

L'administration concomitante d'un inducteur de la P-gp (tel que la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine ou la phénytoine) devrait entraîner une diminution des concentrations de dabigatran et doit être évitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Rifampicine : Un pré-traitement de rifampicine, inducteur puissant, à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué le pic total de dabigatran et l'exposition totale respectivement de 65,5 et 67 %. Au 7ème jour d'arrêt du traitement par la rifampicine, l'effet inducteur était diminué entraînant une exposition au dabigatran proche de la valeur standard. Aucune augmentation supplémentaire de la biodisponibilité n'a été observée après 7 jours de plus.


Autres médicaments ayant une incidence sur la P-gp

 

Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, seul ou en association avec d'autres inhibiteurs de la protéase ont une incidence sur la P-gp (soit comme inhibiteur ou comme inducteur). Ils n'ont pas été étudiés et ne sont par conséquent pas recommandés en traitement concomitant avec Pradaxa.


Substrats de la P-gp

 

Digoxine : Dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l'administration concomitante de Pradaxa et de digoxine, aucun changement concernant l'exposition à la digoxine, et aucune modification cliniquement significative concernant l'exposition au dabigatran n'ont été observés.


Traitement concomitant avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA)

 

Dans l'étude RE-LY, les ISRS et les IRSNA ont augmenté le risque de saignement quel que soit le groupe de traitement.


pH gastrique

 

Pantoprazole : Une diminution d'environ 30 % de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de dabigatran en fonction du temps a été observée après administration concomitante de Pradaxa et de pantoprazole. Au cours d'essais cliniques, le pantoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont été administrés conjointement à Pradaxa sans que cela ne se traduise par une diminution de l'efficacité de Pradaxa.

 

Ranitidine : Aucun effet cliniquement significatif sur l'étendue de l'absorption du dabigatran n'a été observé après l'administration concomitante de Pradaxa et de ranitidine.

Précautions d'emploi Pradaxa

Insuffisance hépatique

 

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2-fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des essais cliniques contrôlés évaluant la prévention des ETEV après une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou ainsi que de l'étude évaluant le dabigatran dans la prévention de l'AVC et de l'ES liés à une fibrillation atriale. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients etl'administration de Pradaxa n'est donc pas recommandée dans cette population.


Risque hémorragique

 

Comme avec tous les anticoagulants, le dabigatran etexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru et en cas d'administration concomitante avec des médicaments altérant l'hémostase par inhibition de l'agrégation plaquettaire. Au cours du traitement avec dabigatran, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.

 

Certains facteurs sont associés à une augmentation des taux plasmatiques de dabigatran, notamment une fonction rénale diminuée (ClCr 30-50 mL/min), l'âge 75 ans, un faible poids < 50 kg, ou une co-médication avec des inhibiteurs puissants de la P-gp (par exemple amiodarone, quinidine ou vérapamil) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Dans une étude sur la prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire, le dabigatran etexilate a été associé à des taux plus élevés de saignement gastro-intestinal (GI) majeur qui ont été statistiquement significatifs avec le dabigatran etexilate 150 mg administré deux fois par jour. Ce risque accru a été observé chez les personnes âgées ( 75 ans). L'administration d'acide acétylsalicylique (AAS), de clopidogrel ou d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une oesophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastro-oesophagien augmentent le risque de saignement gastro-intestinal. Chez ces patients présentant une fibrillation atriale, une dose de 220 mg de dabigatran, sous forme d'une gélule de 110 mg administrée deux fois par jour, doit être envisagée, conformément aux recommandations posologiques de la rubrique Posologie et mode d'administration. L'administration d'un IPP peut être envisagée pour prévenir les saignements GI.

 

Le risque de saignement peut être augmenté chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'une anémie) est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risques sont associés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Le tableau 1 récapitule les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique. Veuillez également vous référer aux contre-indications de la rubrique Contre-indications.

 

Facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Age 75 ans

Facteurs augmentant les taux plasmatiques de dabigatran

Majeur :

• Insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min)

• Traitement concomitant avec un inhibiteur de la P-gp (certains inhibiteurs de la P-gp sont contre-indiqués, voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Mineur :

• Faible poids (< 50 kg)

Interactions pharmacodynamiques

• AAS

• AINS

• Clopidogrel

• ISRS ou IRSNA

• Autres traitements susceptibles d'altérer l'hémostase

Pathologies / interventions associées à des risques hémorragiques particuliers

• Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation

• Thrombocytopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes

• Biopsie récente, traumatisme majeur

• Endocardite bactérienne

• Oesophagite, gastrite ou reflux gastro-oesophagien


L'existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Pradaxa doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement.


D'une façon générale, l'utilisation de Pradaxa ne requiert pas de suivi de l'activité anticoagulante en routine. Cependant, la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risques additionnels pour éviter une exposition excessive au dabigatran. La mesure de l'INR (International Normalized Ratio) est peu fiable chez les patients traités par Pradaxa, et des élévations faussement positives de l'INR ont été rapportées. De ce fait, la mesure de l'INR ne doit pas être pratiquée. La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d'écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais ces tests n'étant pas standardisés, leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Le tableau 2 montre les valeurs seuil, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement.

Test (valeur à l'état résiduel)

Indication

 

Prévention des ETEV

Prévention de l'AVC et de l'ES

TT dilué [ng/ml]

> 67

> 200

ECT [x-fois la limite supérieure de la

Pas de données

> 3

normale]

 

 

TCA [x- fois la limite supérieure de la

> 1.3

> 2

normale]

 

 

INR

Ne doit pas être pratiqué

Ne doit pas être pratiqué

(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

 

Le traitement par Pradaxa doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë (voir section Contre-indications).

 

Peu de données sont disponibles chez les patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

En cas d'hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté et l'origine des saignements recherchée (voir rubrique Surdosage).

 

Les produits augmentant le risque hémorragique ne doivent pas être conjointement administrés au Pradaxa ou doivent l'être avec prudence (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus

 

L'administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus peut être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d'écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire.

Interaction avec les inducteurs de la P-gp

 

Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp (tels que la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, ou la phénytoïne), ce qui doit donc être évité

(voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).


Actes chirurgicaux et interventions

 

Les patients sous dabigatran etexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par dabigatran etexilate dans le cas d'interventions chirurgicales.

 

Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l'activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) peut aider à déterminer si l'hémostase est toujours modifiée.


Phase pré-opératoire


Le tableau 3 récapitule les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale.

 

Fonction rénale (ClCr en mL/min)

Demi-vie estimée (heures)

Arrêt du dabigatran avant une chirurgie programmée

Risque élevé de saignement ou chirurgie majeure

Risque standard

80

~ 13

2 jours avant

24 heures avant

50-< 80

~ 15

2-3 jours avant

1-2 jours avant

30-< 50

~ 18

4 jours avant

2-3 jours avant (> 48 heures)

 

Si une intervention urgente est nécessaire, le traitement par dabigatran etexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention (pour la cardioversion, voir la rubrique Posologie et mode d'administration).


Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire

 

Les interventions telles qu'une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète.

 

Le risque d'hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d'utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d'un cathéter, un intervalle d'au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran etexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d'hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients.


Patients avec un risque accru de saignements en période post-opératoire

 

Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), doivent être traités avec prudence (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Ne reprendre le traitement qu'après avoir obtenu une hémostase complète.


Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d'événements thromboemboliques

 

Il existe peu de données disponibles sur l'efficacité et la tolérance de dabigatran chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.


Chirurgie pour fracture de hanche

Il n'existe pas de donnée concernant l'administration de Pradaxa chez les patients ayant subi une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n'est donc pas recommandé.


Infarctus du myocarde

 

Dans l'étude de phase III RE-LY (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), le taux global d'infarctus du myocarde (IDM) a été respectivement de 0,82 % ; 0,81 % et 0,64 % par an dans les groupes dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour, dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour et warfarine ; soit une augmentation du risque relatif pour le dabigatran de 29 % et de 27 % par rapport à la warfarine. Indépendamment du traitement, le risque absolu le plus élevé d'IDM a été observé dans les sous-groupes suivants, avec un risque relatif similaire : patients avec antécédent d'IDM, patients âgés de 65 ans et plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie, patients ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < à 40 % et patients présentant une insuffisance rénale modérée. De plus, un risque plus élevé d'IDM a été observé chez les patients prenant de façon concomitante de l'AAS (aspirine) et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.

 

Patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques

 

La tolérance et l'efficacité de Pradaxa n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Pradaxa n'est donc pas recommandée chez ces patients.


Colorants

 

Les gélules de Pradaxa contiennent le colorant jaune orangé (E110), qui peut être à l'origine de réactions allergiques.

Effets secondaires Pradaxa

Au total, 10 084 patients ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude lors de quatre essais contrôlés dans la prévention des ETEV. Parmi ces patients, 5419 ont reçu 150 mg ou 220 mg/jour de Pradaxa, 389 une dose inférieure à 150 mg/jour et 1168 une dose supérieure à 220 mg/jour.

 

Dans l'étude pivot évaluant la prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients présentant une fibrillation atriale, 12 091 patients au total ont été affectés par randomisation à un traitement par dabigatran etexilate. Parmi ceux-ci, 6059 ont reçu 150 mg de dabigatran etexilate deux fois par jour et 5983 ont reçu des doses de 110 mg deux fois par jour.

 

Au total, environ 9 % des patients bénéficiant d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou (traitement à court terme d'une durée maximale de 42 jours) et 22 % des patients présentant une fibrillation atriale traités pour la prévention de l'AVC et de l'ES (traitement à long terme allant jusqu'à 3 ans) ont présenté des effets indésirables.

 

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez environ 14 % des patients traités à court terme à la suite d'une chirurgie programmée pour prothèse de hanche ou de genou et chez 16,5 % des patients présentant une fibrillation atriale traités en prévention de l'AVC et de l'ES.

 

Dans la mesure où les populations de patients traités dans les 2 indications ne sont pas comparables et où les événements hémorragiques sont répartis dans divers systèmes classe organe (SOC), un résumé des hémorragies majeures et des hémorragies de tout type classées par indication est présenté dans les tableaux 5 et 6 ci-dessous.

 

Bien que de fréquence faible dans les essais cliniques, des saignements majeurs ou sévères peuvent survenir et, indépendamment de la localisation, peuvent conduire à un handicap, à une menace du pronostic vital, voire même à une issue fatale.


Effets indésirables

 

Le tableau 4 présente les effets indésirables identifiés lors des études de prévention primaire des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou et dans le programme de prévention de l'AVC d'origine tromboembolique et de l'ES chez les patients présentant une fibrillation atriale, classés par système classe organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent (1/100, < 10) ; peu fréquent ( 1/1000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles).

 

 

Prévention primaire des ETEV

après chirurgie pour prothèse de hanche ou de genou

Prévention de l'AVC et de l'ES

chez les patients présentant de fibrillation atriale

Système classe

organe/terme

préférentiel

Dabigatran

etexilate

150 mg une fois par jour

Dabigatran

etexilate

220 mg une fois par jour

Dabigatran

etexilate

110 mg deux fois par jour

Dabigatran

etexilate

150 mg deux fois par jour

Nombre de patients traités

2737

2682

5983

6059

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Diminution de

l'hémoglobinémie

Fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Thrombopénie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Diminution de

l'hématocrite

Peu fréquent

Peu fréquent

Rare

Rare

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

médicamenteuse

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Rash

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Prurit

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Urticaire

Rare

Rare

Rare

Rare

Bronchospasme

Fréquence

indéterminée

Fréquence

indéterminée

Fréquence

indéterminée

Très rare

Affections du système nerveux

Hémorragie intracrânienne

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématome

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Hémorragie de la plaie

Peu fréquent

Peu fréquent

-

-

Hémorragie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Hémoptysie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Hémorragie gastro-intestinale

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Douleurs abdominales

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Diarrhée

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Dyspepsie

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Nausée

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Fréquent

Hémorragie rectale

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Hémorragie hémorroïdaire

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Ulcère

gastro-intestinal

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Gastro-oesophagite

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Reflux

gastro-oesophagien

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Vomissements

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Dysphagie

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

Augmentation de


Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l’établissement d’un diagnostic ou l’instauration d’un traitement. Seul votre médecin est habilité à mettre en oeuvre un traitement adapté à votre cas personnel.

Mis à jour le 07/04/2014

Sources : Banque Claude Bernard

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    Par Mathouu 06/09/2014 - 13h35

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