Irinotecan Mylan

Indications Irinotecan Mylan

L'irinotecan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

·         en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·         en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

L'irinotecan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après échec d'une chimiothérapie incluant de l'irinotecan.

L'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

Posologie Irinotecan Mylan

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution d'irinotecan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :

·         irinotecan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d'irinotecan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotecan. L'irinotecan ne doit pas être administré moins d'une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotecan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses d'IRINOTECAN et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'IRINOTECAN et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·         toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·         toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec l'irinotecan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab pour les modifications de posologie du bevacizumab administré en association avec Irinotecan/5-FU/AF.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotecan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN MYLAN. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotecan est diminuée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

·         Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté est de 350 mg/m2.

·         Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté est de 200 mg/m2.

·         Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l'irinotecan (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l'irinotecan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l'irinotecan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Enfants

L'irinotecan ne doit pas être utilisé chez l'enfant.

Mode d'administration

L'irinotecan est cytotoxique ; pour des informations sur la dilution, les précautions particulières d'élimination et de manipulation, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

L'irinotecan ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de moins de 30 minutes ou de plus de 90 minutes.

Contre-indications Irinotecan Mylan

·         Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

·         Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ou à l'un des excipients.

·         Grossesse et allaitement (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

·         Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

·         Insuffisance médullaire sévère.

·         Indice de performance de grade OMS > 2.

·         Association avec le millepertuis (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pour les contre-indications d'utilisation du cetuximab ou du bevacizumab, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.

Interactions Irinotecan Mylan

L'interaction entre l'irinotecan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être écartée. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP3A (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotecan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome P450 3A, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotecan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotecan avec le kétoconazole comparée à l'irinotecan seul a entraîné une diminution de 87 % de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109 % de l'AUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'irinotecan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotecan et doit être évitée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotecan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotecan, a été observée. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotecan (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotecan.

L'influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotecan, et vice versa, n'a pas été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations d'irinotecan étaient similaires chez les patients recevant Irinotecan/5-FU/AF seuls et en association avec le bevacizumab. Les concentrations de SN-38, métabolite actif de l'irinotecan, ont été analysées dans un sous-ensemble de patients (environ 30 par branche de traitement). Les concentrations de SN-38 étaient en moyenne 33 % plus élevées chez les patients recevant Irinotecan/5-FU/AF en association avec le bevacizumab, comparé à ceux recevant seulement Irinotecan/5-FU/AF. En raison d'une forte variabilité inter-patients et d'un échantillonnage limité, il n'est pas certain si l'augmentation des taux de SN-38 observée était due au bevacizumab. Il y avait une petite augmentation des effets indésirables suivants : diarrhée et leucopénie. Un nombre plus élevé de réductions de posologie a été rapporté chez les patients recevant Irinotecan/5-FU/AF en association avec le bevacizumab.

Les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une leucopénie ou une neutropénie avec le bevacizumab doivent avoir une modification de posologie d'irinotecan comme décrit dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Précautions d'emploi Irinotecan Mylan

L'utilisation de l'irinotecan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de l'irinotecan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·         chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2,

·         dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque l'irinotecan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d'irinotecan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ³ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté de l'apparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·         diarrhée accompagnée de fièvre,

·         diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

·         diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par l'irinotecan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration d'irinotecan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotecan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population.

L'irinotecan ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique Contre-indications).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotecan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotecan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l'irinotecan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'irinotecan.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l'irinotecan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients avec occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotecan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique Contre-indications).

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Autres

Comme ce médicament contient du sorbitol (voir rubrique 2), il n'est pas conseillé en cas d'intolérance héréditaire au fructose.

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

L'administration concomitante d'irinotecan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) peut altérer le métabolisme de l'irinotecan et doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Effets secondaires Irinotecan Mylan

Les effets indésirables détaillés dans cette rubrique concernent l'irinotecan. Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotecan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme une éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Par conséquent, se référer aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

Pour avoir des informations sur les effets indésirables de l'association avec le bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration du chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ont été rapportés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie, et de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté en association avec 5-FU/ AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Fréquence estimée : Très Fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; Peu Fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; Très Rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée tardive

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) constitue une toxicité dose-limitante de l'irinotecan.

En monothérapie :

Très Fréquent : une diarrhée sévère a été observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables.

Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

En association :

Très Fréquent : une diarrhée sévère a été observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

Peu Fréquent : des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).

Nausées et vomissements

En monothérapie :

Très Fréquent : des nausées et vomissements sévères ont été observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

En association :

Fréquent : une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Déshydratation

Fréquent : des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements ont été rapportés.

Peu Fréquent : de rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements

Autres événements gastro-intestinaux

Fréquent : une constipation relative à l'irinotecan et/ ou au lopéramide a été observée :

·         en monothérapie : chez moins de 10 % des patients,

·         en association : chez 3,4 % des patients traités.

Peu Fréquent : cas d'occlusion intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale

Rare : colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses et des cas de perforations intestinales.

Des cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique ont été associés au traitement par irinotecan.

D'autres effets peu sévères incluent anorexie, douleurs abdominales et stomatite.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie :

Très Fréquent : la neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³) dans 22,6 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie <1000/mm³ dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm³.

La récupération totale est en général atteinte le 22^ème jour.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 80 g/l et 0,9 % avec une hémoglobine < 65 g/l).

Fréquent : une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes £ 50000 /mm³, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

En association :

Très Fréquent : une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et a été sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie <1000/mm³ dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale a été en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 80 g/l).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (<50 000 mm³).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes a été rapporté.

Fréquent : une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné un décès.

Infections

Peu fréquent : des cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients atteints d'infection systémique.

Effets indésirables généraux et réactions au site d'injection

Syndrome cholinergique aigu

Fréquent : un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez 9 % des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes ont été définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que crampes abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, refroidissement, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté. Les symptômes ont cédé à l'administration d'atropine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'asthénie sévère a été observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association. L'imputabilité à l'irinotecan n'a pas été clairement établie.

Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association.

Peu fréquent : des réactions modérées au site d'injection ont été rapportées, bien que rares.

Troubles cardiovasculaires

Rare : hypertension pendant ou suivant la perfusion.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu Fréquent : pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires. Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Atteintes cutanées et sous-cutanées

Très Fréquent : alopécie réversible.

Peu Fréquent : réactions cutanées d'intensité modérée.

Troubles du système immunitaire

Peu Fréquent : réactions allergiques d'intensité modérée.

Rare : réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus connectifs

Rare : des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.

Examens biologiques

Très Fréquent : en association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Fréquent : en monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine ont été observée chez 7,3 % des patients.

Rare : hypokaliémie et hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements.

Très rare : élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique.

Troubles du système nerveux

Très rare : troubles du langage transitoires associés aux perfusions d'irinotecan.