Granocyte

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Classe thérapeutique : Cancérologie et hématologie

Composition : Lénograstim

Présentation : 34 Millions UI/1 mL Poudre et solvant pour solution injectable/perfusion (IV/SC) Boîte de 1 Flacon de poudre + seringue de solvant de 1 mL

Laboratoire : Chugai Sanofi-aventis

Prix : 99.1 €

Statut : Ordonnance simple non renouvelable sauf mention contraire

Remboursement : 100%

Indications Granocyte

1)  Réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénies sévères et prolongées.

2)  Réduction de la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients au cours des chimiothérapies établies, connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles.

3)  Mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells).

Posologie Granocyte

Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie.

GRANOCYTE peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse. Des  recommandations particulières pour la manipulation et la préparation du produit sont données dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La dose recommandée de GRANOCYTE est de 150 microgrammes (19,2x10UI) par m² et par jour, dose d'efficacité équivalente à celle de 5µg (0,64x106 UI) par kg et par jour :

·         après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,

·         après chimiothérapie cytotoxique établie,

·         pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.

GRANOCYTE 34 millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 1,8 m².

Pour la mobilisation de PBPCs avec GRANOCYTE seul, la dose recommandée est de 10µg (1,28x106 UI) par kg et par jour.

1. Adultes :

Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 150µg (19,2x106 UI) par m² et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluée dans du sérum salé isotonique ou en injection sous‑cutanée SC. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.

L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.

Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50% des patients auront récupéré un nombre de neutrophiles normal ou compatible, avec l'arrêt du traitement.

Après une chimiothérapie cytotoxique établie, GRANOCYTE doit être utilisé quotidiennement à la dose recommandée de 150 µg (19,2x106 UI) par m² et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas  être administrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration quotidienne de GRANOCYTE doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.

Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaître dans les 2 premiers jours de traitement, toutefois le traitement par GRANOCYTE ne doit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survient plus tôt et la récupération plus rapidement.

Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) après chimiothérapie, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de 150 µg (19,2x106 UI) par m² et par jour en injection sous-cutanée débutant entre le 1er et le 5ème jour après la fin de la chimiothérapie,  en fonction du protocole de chimiothérapie utilisé pour la mobilisation.

GRANOCYTE doit être maintenu jusqu'à la dernière leucophérèse.

La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellules CD34+ établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ³ 2,0x106 cellules CD34+ collectées par kg.

Pour mobiliser les PBPCs avec GRANOCYTE seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 10 µg (1,28x106 UI) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours.

La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.

Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ³ 2,0x106 cellules CD34+ collectées par kg.

Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie sous-cutanée pendant 5 à 6 jours d'une dose de 10µg/kg permet d'obtenir la collecte de ³ 3,0x106 cellules CD34+ collectées par kg à partir d'une seule leucophérèse chez 83% des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97% des sujets.

2. Patients âgés :

Les essais cliniques avec GRANOCYTE ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent donc pas être faites.

3. Enfants :

L'innocuité et l'efficacité de GRANOCYTE ont été établies chez des patients âgés de plus de 2 ans, au cours de greffes de moelle osseuse.

Contre-indications Granocyte

GRANOCYTE ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au lénograstim ou à l'un des excipients.

GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dose d'une chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages et des associations établis, car le médicament peut réduire la myélotoxicité sans avoir d'effet sur la toxicité globale des chimiothérapies.

Il ne doit pas être administré en même temps qu'une chimiothérapie cytotoxique.

Il ne doit pas être administré à des patients :

·         souffrant de néoplasie myéloïde autre qu'une leucémie aiguë myéloïde de novo ;

·         âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo et/ou

·         souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable : t (8;21), t (15;17) et inv (16).

Interactions Granocyte

L'utilisation de GRANOCYTE n'est pas recommandée dans la période des 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie, du fait de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les interactions possibles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques ou des cytokines restent à déterminer par des études cliniques.

Précautions d'emploi Granocyte

Croissance des cellules malignes :

Les G-CSFs peuvent promouvoir la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés avec certaines cellules non myéloïdes in vitro.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE chez des patients souffrant de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé dans ces indications. Une attention particulière doit être apportée afin de différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde.

Les essais cliniques n'ont pas établi si GRANOCYTE influence la progression des syndromes myélodysplasiques en leucémies aiguës myéloïdes.

Une attention particulière doit donc être apportée dans son utilisation dans toute situation de syndrome préleucémique.

Etant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuvent exceptionnellement exprimer un récepteur de G-CSF, il convient de surveiller particulièrement l'éventualité d'un regain de croissance tumorale lors d'un traitement par G-CSF.

Hyperleucocytose :

Au cours des essais cliniques, il n'a jamais été observé d'hyperleucocytose > 50x109/l chez les 174 patients traités par 5 µg/kg/j (0,64x106 UI/kg/j) après une greffe de moelle. Une numération des globules blancs > 70x109/l a été observée chez moins de 5% des patients qui ont reçu une chimiothérapie et ont été traités par GRANOCYTE à 5 µg/kg/j (0,64x106 UI/kg/j). Aucun événement indésirable directement imputable à ce degré d'hyperleucocytose n'a été rapporté.

Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement par GRANOCYTE.

Si le nombre de leucocytes dépasse 50x109/l après la date attendue du nadir, GRANOCYTE doit être arrêté immédiatement.

Lorsque GRANOCYTE est administré pour mobiliser des PBPCs, GRANOCYTE doit être arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 70x109/l.

Effets secondaires pulmonaires:

De rares (> 0,01% et < 0,1%) effets secondaires pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSFs.

Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.

La survenue d'événements pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent représenter les premiers symptômes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA).

GRANOCYTE doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit dès lors être initié.

Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques:

Il convient d'être particulièrement attentif à la récupération plaquettaire car, dans les essais contrôlés, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que ceux traités par placebo.

L'effet de GRANOCYTE sur l'incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas été encore clairement déterminé.

Au cours d'une chimiothérapie cytotoxique établie :

L'utilisation de GRANOCYTE n'est pas recommandée de 24 heures avant à 24 heures après la fin de la chimiothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'innocuité de l'utilisation de GRANOCYTE n'a pas été établie avec l'emploi des agents anticancéreux ayant une myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (nitrosourées - mitomycine). Dans ces situations, l'utilisation de GRANOCYTE pourrait même conduire à une majoration des toxicités, notamment plaquettaires.

Risques associés à l'augmentation de doses de chimiothérapie :

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE doivent encore être établies dans le contexte de chimiothérapies intensifiées.

Il ne doit pas être utilisé pour diminuer, au delà des limites établies, l'intervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses des chimiothérapies. En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec GRANOCYTE, les toxicités non myéloïdes sont devenues les facteurs limitants.

Précautions particulières dans la mobilisation des PBPCs :

Choix de la méthode de mobilisation:

Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ont montré que la mobilisation des PBPCs, mesurée par le même laboratoire était plus importante quand GRANOCYTE était utilisé après chimiothérapie que lorsqu'il était utilisé seul. Cependant le choix entre ces deux méthodes de mobilisation doit prendre en considération l'ensemble des objectifs thérapeutiques pour chaque patient.

Traitement antérieur par des agents cytotoxiques et/ou par radiothérapie :

Chez des patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive et/ou à un traitement par radiothérapie, il peut se révéler difficile d'obtenir le seuil minimum acceptable de PBPCs (≥ 2x106 cellules CD34+/kg) et par conséquent une récupération hématologique suffisante.

Une greffe des PBPCs doit être planifiée précocement au cours du traitement des patients et une attention particulière portée au nombre de PBPCs mobilisées avant l'administration d'une chimiothérapie à forte dose. Si les gains devaient se révéler insuffisants, le programme de greffe devrait être remplacé par d'autres formes de traitement.

Détermination de la richesse des collections de PBPCs :

Une attention particulière doit être portée à la méthode de quantification des PBPCs collectées compte-tenu de la variabilité des résultats de la détermination des cellules CD34+ observée entre différents laboratoires en utilisant la technique de cytométrie de flux. La recommandation d'un seuil minimum ≥ 2x106 cellules CD34+/kg pour obtenir une récupération hématologique correcte est basée sur des résultats publiés dans la littérature. Toutefois le seuil minimum n'est pas clairement défini. Des collections supérieures à 2x106 cellules CD34+/kg sont associées à une récupération plus rapide, y compris celle des plaquettes, alors que des collections inférieures sont associées à une récupération plus lente.

Chez les donneurs sains :

La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs), procédure sans bénéfice direct pour les donneurs sains, doit impérativement être envisagée selon les réglementations nationales relatives aux dons de moelle osseuse quand celles-ci sont définies.

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE n'ont pas été établies chez les donneurs âgés de plus de 60 ans. Dès lors, la procédure n'est pas recommandée chez ces sujets. Selon les réglementations nationales et en l'absence d'études spécifiques, des donneurs mineurs ne doivent pas être envisagés.

La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques en particulier hématologiques retenus pour le don de moelle osseuse.

Une hyperleucocytose (leucocytes ³ 50x109/l) a été observée chez 24% des sujets étudiés.

Une thrombopénie (numération plaquettaire < 100x109/l) due au procédé d'aphérèse a été observée chez 42% des sujets étudiés et des valeurs < 50x109/l ont occasionnellement été notées après leucophérèse sans aucun signe clinique et avec retour aux valeurs normales dans tous les cas.

C'est pourquoi la mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne doit pas être réalisée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou qui ont pu manifester des anomalies de l'hémostase. Lorsque plus d'une leucophérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100x109/l avant l'aphérèse ; celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75x109/l.

La sélection des donneurs doit être réalisée en tenant compte de la qualité de l'accès veineux, et l'insertion d'un cathéter veineux central doit être évitée autant que possible.

Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l'utilisation de G-CSF. La signification de ces changements est inconnue.

Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque donneur fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèse pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.

Chez les donneurs sains, des événements indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltrats pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés après commercialisation.

En cas d'événements indésirables pulmonaires suspectés ou confirmés, l'arrêt du traitement par Granocyte doit être envisagé et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée.

Chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par GRANOCYTE:

Il semblerait que l'administration des cellules souches allogéniques soit associée à un risque accru de réaction chronique du greffon contre l'hôte (GVH); or, les données sur l'évolution à long terme de telles greffes sont peu abondantes.

Autres précautions:

La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.

Chez les patients ayant des réserves médullaires diminuées, par exemple après chimiothérapie intensive / radiothérapie extensive, la réponse neutrophile est parfois diminuée et la tolérance de GRANOCYTE n'a pas été établie.

Suite à l'administration de facteurs de stimulation granulocytaire (G-CSFs), des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains et chez des patients. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple: examen clinique, échographie).

Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé lorsque des douleurs de la partie supérieure gauche de l'abdomen ou de l'extrémité de l'épaule sont rapportées.

GRANOCYTE contient de la phénylalanine, qui peut être nocive chez les personnes atteintes de phénylcétonurie.

Effets secondaires Granocyte

·         Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :

Dans les essais contrôlés en double aveugle versus placebo, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que chez ceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation des phénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et la dernière transfusion de plaquettes était similaire dans les deux groupes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques et dans la neutropénie induite par la chimiothérapie :

Dans les essais cliniques, l'incidence des évènements indésirables rapportés (15 %) a été la même chez les patients traités par GRANOCYTE ou par le placebo.

Ces évènements indésirables sont ceux habituellement rencontrés avec ce type de traitement et observés chez les patients traités par chimiothérapie.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : infections/inflammations de la cavité buccale, septicémie et infections, fièvre, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements, nausées, éruption cutanée, alopécie et céphalées.

·         Dans la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) chez les donneurs sains :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été transitoires et d'intensité faible à modérée : douleurs, douleurs osseuses, douleurs dorsales, asthénie, fièvre, céphalées et nausées, élévation des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines et du taux de LDH.

Une thrombopénie due au procédé d'aphérèse et une hyperleucocytose ont été observées chez respectivement 42% et 24 % des sujets étudiés.

Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et de très rares cas de rupture splénique ont été rapportés.

De rares effets secondaires pulmonaires ont été rapportés, tels que dyspnée, hypoxie ou hémoptysie incluant très rarement un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des réactions allergiques incluant une anaphylaxie ont été très rarement rapportées après la première administration sous cutanée de lénograstim.

Fréquences des effets indésirables issues des études cliniques et des données recueillies depuis la mise sur le marché:

Très fréquent (≥10%); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à ≤1/100); rare (≥1/10000 à ≤1/1000); très rare (≤1/10000); inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Classes de Systèmes d'Organes MedDRA

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Biologie

Elévation du taux de LDH.

 

 

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucocytose, Thrombocytopénie.

Augmentation du volume de la rate.

 

 

Rupture de la rate (5).

Affections du système nerveux

Céphalées, Fatigue.

 

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

 

 

Œdème pulmonaire, Pneumonie interstitielle (3), Infiltrats pulmonaires, Fibroses pulmonaires.

 

Affections gastro-intestinales

 

Douleurs abdominales.

 

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

 

 

Vascularites cutanées, Syndrome de Sweet (4), Erythème noueux, pyoderma gangrenosum, Syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques

Douleurs osseuses, Douleurs dorsales.

Douleurs.(1)

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Réactions au site d'injection.

 

 

 

Affections du système immunitaire

 

 

 

 

Réaction allergique,
Choc anaphylactique.

Affections hépato-biliaires

Elévation des ASAT/ALAT (2), Elévation des phosphatases alcalines.

 

 

 

 

1 / Le risque d'apparition de douleurs est augmenté chez les personnes présentant un taux élevé de globules blancs, particulièrement lorsque la numération atteint ≥ 50 x109/l.

2/ Une élévation transitoire des transaminases ASAT et/ou ALAT a été observée. Dans la majorité des cas, ces anomalies des fonctions hépatiques s'améliorent à l'arrêt du lénograstim.

3 / Certains cas de troubles respiratoires rapportés ont entrainé une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) pouvant être fatals.

4 / Les cas de syndrome de Sweet, d'érythème noueux et de pyoderma gangrenosum ont principalement été décrits chez des patients souffrant d'hémopathies malignes connues pour être associées à des dermatoses neutrophiliques, mais également dans des neutropénies non malignes.

5 / Des cas de rupture de rate chez des donneurs sains et chez des patients ont été rapportés après administration de G-CSFs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Avertissement

Le guide des médicaments a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments mais ne peut être utilisé pour l’établissement d’un diagnostic ou l’instauration d’un traitement. Seul votre médecin est habilité à mettre en oeuvre un traitement adapté à votre cas personnel.

Mis à jour le 07/04/2014

Sources : Banque Claude Bernard

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