Fluconazole Evolugen

Indications Fluconazole Evolugen

Chez l'adulte

·         Cryptococcoses neuro-méningées :

o        Traitement d'attaque : son efficacité a été démontrée, principalement chez les patients atteints de SIDA. Au cours des autres types d'immunodépression (transplantation d'organes, hémopathies), chez les patients immunocompétents et au cours des formes graves, la place du fluconazole par rapport à l'amphotéricine B n'est pas bien connue. Cette dernière parait stériliser le LCR plus rapidement.

o        Le fluconazole est également indiqué dans le traitement d'entretien des cryptococcoses chez les patients atteints de SIDA. Il doit alors être prescrit indéfiniment.

o        L'efficacité du fluconazole dans d'autres localisations cryptococciques pulmonaires ou cutanées est moins bien établie.

·         Candidoses systémiques incluant les candidoses disséminées et profondes (candidémies, péritonites), les candidoses oesophagiennes et les candidoses urinaires.
Candida Albicans représente la majorité des espèces isolées dans les études cliniques. L'efficacité n'est pas établie dans les infections dues à d'autres espèces de Candida, notamment à Candida glabrata et à Candida krusei (espèce habituellement résistante).

·         Prévention des infections à Candida sensibles chez l'adulte exposé à une neutropénie sévère et prolongée lors du traitement d'induction et de consolidation des leucémies aiguës et subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

Chez l'enfant

·         Traitement des candidoses oropharyngées chez l'enfant immunodéprimé.

·         Traitement des candidoses systémiques, incluant les candidoses disséminées et profondes (candidémies, péritonites), candidoses oesophagiennes et candidoses urinaires.

·         Traitement des cryptococcoses neuro-méningées ; le traitement d'entretien au cours du SIDA doit être poursuivi indéfiniment.

Posologie Fluconazole Evolugen

Posologie :

Chez l'adulte :

Cryptococcoses :

Traitement d'attaque (6 à 8 semaines)	400 mg/jour
Traitement d'entretien (à vie chez les patients atteints de SIDA)	200 mg/jour

Candidoses :

?sophagiennes	100 mg/jour
Urinaires	100 mg à 200 mg/jour
Candidoses systémiques (candidoses disséminées profondes, candidémies, péritonites)	800 mg le premier jour, puis 400mg/jour.

Prévention des candidoses:

La posologie recommandée est de 400 mg/j en une prise quotidienne. L'administration de fluconazole doit débuter dès l'initiation de la chimiothérapie ou du conditionnement de la greffe. Elle doit se poursuivre jusqu'à sept jours après la remontée des taux des polynucléaires neutrophiles au dessus de 1000/mm3 ou pendant une durée plus longue (jusqu'à 75 jours).

La durée de traitement dépend de la réponse clinique.

Chez le prématuré, le nouveau-né à terme et jusqu'à 28 jours de vie :

Leurs données cinétiques suggèrent une élimination plus lente dans cette tranche d'âge. Cependant, le caractère parcellaire et l'insuffisance des données cliniques ne permettent pas actuellement de proposer une posologie.

Chez le nourrisson et l'enfant:

·         Traitement des candidoses oropharyngées chez l'enfant immunodéprimé : la posologie recommandée est de 3mg/Kg/j toutes les 24h.

·         Traitement des candidoses systémiques, incluant les candidoses disséminées et profondes (candidémies, péritonites), candidoses oesophagiennes et candidoses urinaires : la posologie recommandée est de 6-12 mg/Kg/j toutes les 24h en fonction de la sévérité de la maladie.

·         Traitement des cryptococcoses neuro-méningées ; le traitement d'entretien au cours du SIDA doit être poursuivi indéfiniment : la posologie recommandée est de 6-12 mg/Kg/j toutes les 24h en fonction de la sévérité de la maladie.

Chez le sujet âgé :

La prescription sera prudente.

La posologie sera ajustée selon le chiffre de la clairance de la créatinine.

En l'absence d'insuffisance rénale, la posologie habituelle recommandée chez l'adulte sera adoptée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/mn) la posologie sera ajustée comme il est décrit plus loin.

Insuffisance rénale :

Le fluconazole est éliminé principalement par voie urinaire sous forme inchangée.

On administrera une dose initiale de 100 à 400 mg lors de la mise en place d'un traitement par le fluconazole chez l'insuffisant rénal. Après une première administration, la posologie journalière sera adaptée en fonction de l'indication et du tableau ci-dessous.

Clairance de la créatinine (ml/min)	Dose recommandée (Pourcentage de la dose usuelle ou intervalle de temps entre chaque dose habituelle)
> 50	100 % ou 24 h
11 à 50	50 % ou 48 h
Patients sous dialyse	une administration après chaque séance de dialyse.

Chez les enfants insuffisants rénaux une dose de charge de 3 mg/kg sera administrée. Puis la posologie d'entretien sera adaptée, comme chez l'adulte, selon le tableau.

Mode d'administration :

Les gélules ne sont pas indiquées chez l'enfant de moins de 6 ans.

Forme à utiliser chez l'enfant

 

Enfant < 15 kg < 6 ans	Enfant > 15 kg > 6 ans	Enfant > 15 kg < 6 ans	Enfant < 15 kg > 6 ans
·         Fluconazole  50 mg/5 ml, poudre pour suspension buvable ·         Fluconazole 2mg/ml, solution injectable pour perfusion	·          Fluconazole 50 mg, gélule ·         Fluconazole 50 mg/5 ml poudre pour suspension buvable ·         Fluconazole 100 mg, gélule ·         Fluconazole 200 mg, gélule ·         Fluconazole 200 mg/5ml, poudre pour suspension buvable ·         Fluconazole 2 mg/ml, solution injectable pour perfusion	·          Fluconazole 50 mg/5 ml poudre pour suspension buvable ·         Fluconazole 200 mg/5ml, poudre pour suspension buvable ·         Fluconazole 2 mg/ml, solution injectable pour perfusion	·          Fluconazole 50 mg, gélule ·         Fluconazole 50 mg/5 ml poudre pour suspension buvable ·         Fluconazole 100 mg, gélule ·         Fluconazole 2 mg/ml, solution injectable pour perfusion

Contre-indications Fluconazole Evolugen

Le fluconazole NE DOIT PAS ETRE ADMINISTRE dans les cas suivants :

·         hypersensibilité au fluconazole et/ou à d'autres dérivés azolés,

·         chez l'enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique,

·         grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement),

·         en association avec :

o        cisapride,

o        pimozide.
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association avec l'halofantrine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions Fluconazole Evolugen

Le fluconazole exerce une activité très spécifique sur les enzymes dépendant du cytochrome P₄₅₀ d'origine fongique.

Associations contre-indiquées

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

Halofantrine

+ antifongiques azolés

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre l'antifongique azolé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Alfentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Adapter la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par le fluconazole.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique par diminution de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR : adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le fluconazole et 8 jours après son arrêt.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (inhibition de son métabolisme) et de la créatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Névirapine

Doublement des concentrations de névirapine avec risque d'augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie névirapine.

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Augmentation du temps de demi-vie du sulfamide avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques. Prévenir le patient du risque d'hypoglycémie, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter la posologie du sulfamide pendant le traitement par le fluconazole.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l'azolé antifongique).

Espacer les prises des deux anti-infectieux, surveiller la concentration plasmatique de l'azolé antifongique et adapter éventuellement la posologie.

+ Rifabutine

Risque d'augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites) : augmentation de ses concentrations plasmatiques et de celles de son métabolite actif.

Surveillance clinique régulière.

+ Théophylline (base et sels) et aminophylline

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt.

+ Triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du triazolam pendant le traitement par le fluconazole.

+ Tacrolimus

Augmentation possible des concentrations circulantes de tacrolimus (inhibition de son métabolisme hépatique) et de la créatininémie.

Contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations circulantes de tacrolimus et adaptation éventuelle de la posologie.

Associations à prendre en compte

+ Contraceptifs hormonaux

Trois études de pharmacocinétique associant un contraceptif oral à l'administration de doses multiples de fluconazole ont été réalisées.

Aucune modification significative du taux d'hormones a été constatée chez les patients traitées à 50 mg de fluconazole ; cependant à une dose journalière de 200 mg, l'AUC de l'éthinyl estradiol et de la noréthindrone était augmentée respectivement de 40 % et de 24 %.

Dans une étude à 300 mg par jour de fluconazole, l'AUC de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone était augmentée respectivement de 24 % et de 13 %.

Ainsi, l'utilisation à dose multiple du fluconazole à ces doses n'a pas entraîné de changement de l'efficacité du contraceptif associé par voie orale.

+ Losartan

Risque de diminution de l'efficacité du losartan, par inhibition de la formation de son métabolite actif par le fluconazole.

·         En l'absence d'études cliniques, l'association du fluconazole avec des bases xanthiques et l'INH doit être prudente : un suivi clinique voire biologique est alors nécessaire.

·         Diurétiques : Une augmentation des taux plasmatiques (40 %) du fluconazole a été observée chez le sujet volontaire sain, recevant simultanément de l'hydrochlorothiazide. Bien qu'elle ne puisse être exclue, cette augmentation ne nécessite pas d'ajustement posologique du fluconazole chez les patients sous diurétiques.

·         Les études d'interaction à doses multiples de fluconazole n'ont montré :

o        à la posologie de 50 mg/jour, aucune modification de la cinétique des oestroprogestatifs chez la femme ;

o        à la posologie de 200 à 400 mg/jour chez le sujet mâle volontaire sain, aucune conséquence sur le taux d'hormones stéroïdiennes ou sur la réponse du test de stimulation à l'ACTH.

Le fluconazole administré à 50 mg/jour pendant 28 jours n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de testostérone chez le sujet mâle et les concentrations des hormones stéroïdiennes chez la femme en âge de procréer.

·         Aucune modification de l'absorption du fluconazole pouvant avoir des conséquences cliniques ne s'est produite au cours des études d'interaction avec l'alimentation, la cimétidine, les anti-acides, une irradiation corporelle totale dans les greffes de moelle.

·         Bien qu'il n'ait pas été conduit d'études d'interaction entre le fluconazole et la zidovudine et/ou la pentamidine, ces médicaments ont été utilisés simultanément chez des patients atteints du SIDA sans qu'aucune différence significative dans l'incidence des effets indésirables n'ait été relevée.

·         Les études d'interaction avec l'antipyrine indiquent que son métabolisme n'est pas affecté par le fluconazole administré à dose unique ou à doses répétées.

Précautions d'emploi Fluconazole Evolugen

Chez les patients présentant des atteintes connues hépatiques et/ou rénales ainsi que lorsqu'une pathologie sévère est associée, une surveillance des tests hépatiques est conseillée; l'arrêt du fluconazole sera envisagé en cas d'aggravation d'une anomalie préalable des tests hépatiques.

Le patient devra être informé qu'en cas de survenue de symptômes évocateurs d'atteinte hépatique grave (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements, ictère) le traitement par fluconazole devra être immédiatement arrêté et qu'il devra consulter un médecin.

Une surveillance clinique particulière s'impose chez les patients ayant préalablement présenté une réaction cutanée associée à la prise de fluconazole ou un autre dérivé azolé. Le patient devra être informé qu'en cas de survenue de lésions bulleuses, le fluconazole devra être immédiatement arrêté et qu'il devra consulter un médecin le plus rapidement possible.

Les azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Dans les études de surveillance post-marketing chez des patients traités par fluconazole, de rares cas d'allongement de l'intervalle QT ainsi que des torsades de pointes ont été rapportés.

Ces notifications font état de patients présentant des pathologies lourdes et de nombreux autres facteurs de risque notamment un allongement congénital du QT, des désordres électrolytiques ou certains traitements associés susceptibles d'y contribuer.

Le fluconazole devra être administré avec précaution chez les patients présentant des conditions pro-l arythmogènes.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose.

Effets secondaires Fluconazole Evolugen

Les effets gastro-intestinaux et cutanés sont les effets indésirables les plus couramment rencontrés.

Troubles gastro-intestinaux : nausées, flatulence, douleurs abdominales, diarrhées.

Troubles de la peau et des tissus : rashs, réactions cutanées sévères à type de toxidermies bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, en particulier au cours du SIDA). Des cas d'alopécies généralement réversibles ont été rapportés.

Troubles du système nerveux : céphalées pouvant être éventuellement liées au produit.

Troubles hépato-biliaires : augmentation des transaminases hépatiques généralement réversibles à l'arrêt du traitement, des atteintes hépatiques sévères éventuellement associées à des taux sériques élevés de fluconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), d'évolution parfois fatale, ont été exceptionnellement rapportées.

Troubles sanguins et du système lymphatique : leucopénies (neutropénies, agranulocytose), thrombopénies.

Troubles du système immunitaire : réactions anaphylactiques.

Troubles cardiaques : de rares cas d'allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).