Enbrel

Indications Enbrel

- Polyarthrite rhumatoïde :
. Enbrel en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
. Enbrel peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
. Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
. Il a été montré qu'Enbrel, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
- Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire :
Traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active de l'enfant et l'adolescent âgés de 4 à 17 ans en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. Enbrel n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.
- Rhumatisme psoriasique :
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré qu'Enbrel améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.
- Spondylarthrite ankylosante :
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.
- Psoriasis en plaques :
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir paragraphe propriétés pharmacodynamiques).

Posologie Enbrel

- Le traitement par Enbrel doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante ou du psoriasis.
- Enbrel est disponible en dosages de 25 et de 50 mg.
- Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué d'Enbrel sont données dans la notice, en section "Instructions pour la préparation et l'injection d'Enbrel".
- Adultes (18-64 ans) :
. Polyarthrite rhumatoïde :
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administré deux fois par semaine. Toutefois, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées (voir paragraphe propriétés pharmacodynamiques).
. Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante :
La dose recommandée est 25 mg d'Enbrel administré deux fois par semaine ou de 50 mg administré une fois par semaine.
. Psoriasis en plaques :
La dose recommandée d'Enbrel est de 25 mg administrés deux fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivies, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Le traitement par Enbrel doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par Enbrel est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrés deux fois par semaine.
- Sujets âgés (> = 65 ans) :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte de 18 à 64 ans.
- Enfants et adolescents (> = 4 à < 18 ans) :
0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) après reconstitution de 25 mg d'Enbrel dans 1 ml de solvant, administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections.
- Insuffisants rénaux et hépatiques :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Contre-indications Enbrel

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Septicémie ou risque de septicémie.
- Un traitement par Enbrel ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection évolutive y compris les infections chroniques ou localisées.
- Enbrel n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.
- Grossesse : aucune étude avec Enbrel n'a été conduite chez la femme enceinte. Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'étanercept. Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et post-natale de l'étanercept, ni sur les effets de l'étanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale. Ainsi, l'utilisation d'Enbrel chez la femme enceinte n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut éviter une grossesse pendant le traitement par Enbrel.
- Utilisation pendant l'allaitement : on ne sait pas si l'étanercept est excrété dans le lait maternel. Après administration sous-cutanée chez les rates allaitantes, l'étanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être envisagé soit d'interrompre l'allaitement soit de suspendre Enbrel pendant l'allaitement.
- Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel.
DECONSEILLE :
- Enbrel n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
- L'association d'Enbrel et de l'anakinra n'est pas recommandée.

Interactions Enbrel

- Dans les essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsque Enbrel était administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir paragraphe mises en garde et précautions d'emploi pour les recommandations sur la vaccination : les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel.
- Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez lesquels Enbrel était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par Enbrel ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
- Administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra :
Les patients adultes traités par Enbrel et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves par rapport aux patients traités soit par Enbrel seul, soit par l'anakinra seul (données historiques). De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par Enbrel et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par Enbrel seul (voir sections mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables). L'association d'Enbrel et de l'anakinra n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.

Précautions d'emploi Enbrel

- Infections :
Des septicémies et des infections graves (fatales, mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse d'antibiotiques) ont été rapportées avec Enbrel (voir section effets indésirables). La plupart de ces événements graves sont apparus chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes qui en plus de leur polyarthrite rhumatoïde pouvaient favoriser une infection. Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Enbrel développant une nouvelle infection. Le traitement par Enbrel doit être interrompu si le patient développe une infection grave. Les médecins doivent prescrire Enbrel avec précaution aux patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
- Administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra :
L'administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à Enbrel lorsqu'il est administré seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association d'Enbrel et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir sections interactions et effets indésirables).
- Réactions allergiques :
Des réactions allergiques associées à l'administration d'Enbrel ont été fréquemment rapportées. Ces réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Enbrel doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.
- Immunosuppression :
. Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris Enbrel, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Divers cas de tumeurs malignes, (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation (voir section effets indésirables). Dans une étude de 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, aucune diminution d'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la formule sanguine n'a été observée.
. Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. De plus, il existe un risque accru de développer un lymphome chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'estimation du risque. Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être écartée.
. Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Enbrel et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
. La tolérance et l'efficacité d'Enbrel chez des patients immunodéprimés ou atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées.
- Vaccinations :
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par Enbrel. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités par Enbrel. Il est recommandé que les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par Enbrel.
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel étaient capables d'augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leur titre d'un facteur 2 par rapport aux patients qui n'étaient pas traités par Enbrel. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
- Formation d'auto-anticorps :
Enbrel est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir section effets indésirables).
- Réactions hématologiques :
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'aplasies médullaires, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par Enbrel ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les patients et les parents/entourage doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous Enbrel, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par Enbrel doit être arrêté.
- Troubles du SNC :
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients adultes traités par Enbrel (voir section effets indésirables). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par Enbrel chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres antagonistes du TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie. Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation neurologique avant de prescrire Enbrel chez des patients ayant des antécédents de maladie démyélinisante du SNC ou en cas de survenue récente d'une maladie démyélinisante du SNC, ou chez les patients considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante.
- Traitement associé :
Dans un essai clinique contrôlé d'une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l'association d'Enbrel et du méthotrexate n'a pas montré de données de tolérance inattendues, et le profil de tolérance d'Enbrel associé au méthotrexate était similaire aux profils rapportés dans les études avec Enbrel et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme d'Enbrel en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
L'utilisation d'Enbrel en association avec d'autres traitements systémiques ou la photothérapie dans le traitement du psoriasis n'a pas été étudiée.
- Insuffisance rénale et hépatique :
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir section propriétés pharmacocinétiques) aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels patients est limitée.
- Insuffisance cardiaque congestive :
Les médecins devront utiliser Enbrel avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d'aggravation d'ICC, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous Enbrel. Deux importantes études cliniques évaluant Enbrel dans le traitement de l'ICC ont été interrompues précocement du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données d'une de ces études suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient Enbrel.
- Granulomatose de Wegener :
Un essai contrôlé contre placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par Enbrel ajouté au traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré qu'Enbrel est un traitement efficace dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents types a été significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe contrôle. Enbrel n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
- Grossesse : les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut éviter une grossesse pendant le traitement par Enbrel.

Effets secondaires Enbrel

EFFETS INDESIRABLES CHEZ L'ADULTE :
- Enbrel a été étudié chez 2680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde lors d'essais en double aveugle et en ouvert. Cette expérience comprend deux études contrôlées contre placebo (349 patients sous Enbrel et 152 patients sous placebo) et deux essais contrôlés versus traitement actif, un essai contrôlé contre traitement actif comparant Enbrel au méthotrexate (415 patients sous Enbrel et 217 patients sous méthotrexate) et un autre essai contrôlé versus traitement actif comparant Enbrel (223 patients), méthotrexate (228 patients) et Enbrel associé au méthotrexate (231 patients). La proportion de sorties d'essais dues à des événements indésirables était la même dans les groupes traités par Enbrel et par le placebo ; au cours du premier essai contrôlé contre traitement actif, le taux d'abandon était significativement plus élevé dans le groupe méthotrexate (10%) que dans le groupe Enbrel (5%). Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, Enbrel (16%), méthotrexate (21%) et Enbrel associé au méthotrexate (17%). De plus, Enbrel a été étudié chez 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont participé à deux études en double aveugle contrôlées contre placebo et suivies d'une étude d'extension en ouvert. Cinq cent huit (508) patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par Enbrel dans 4 études contrôlées versus placebo en double aveugle. L'utilisation d'Enbrel a également été étudiée pendant une durée maximale de 6 mois dans 3 études contrôlées en double aveugle versus placebo chez 1084 patients atteints de psoriasis en plaques.
- Dans les études cliniques en double aveugle comparant Enbrel au placebo, des réactions au site d'injection étaient les événements indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Enbrel.
Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les essais contrôlés contre placebo, les événements indésirables graves sont apparus à une fréquence de 4% parmi les 349 patients traités par Enbrel, contre 5% des 152 patients sous placebo. Dans le premier essai contrôlé contre traitement actif, les événements indésirables graves sont survenus à la fréquence de 6% parmi les 415 patients traités par Enbrel, contre 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'événements indésirables graves après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement (Enbrel 16%, méthotrexate 15% et Enbrel associé au méthotrexate 17%). Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques et traités dans les essais contrôlés versus placebo, la fréquence des événements indésirables graves était d'environ 1% des 933 patients traités par Enbrel comparé à 1% des 414 patients traités par placebo.
- La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des essais cliniques chez l'adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.
- Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000).
- Infections :
. Très fréquent : Infections (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infections cutanées)*.
. Peu fréquent : Infections graves (y compris pneumonies, cellulite, arthrites septiques, septicémies)*.
. Rare : Tuberculose.
- Troubles des systèmes sanguin et lymphatique :
. Peu fréquent : Thrombocytopénie.
. Rare : Anémie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie*.
. Très rare : Aplasie médullaire*.
- Troubles du système immunitaire :
. Fréquent : Réactions allergiques (voir troubles de la peau et du tissu sous-cutané), formation d'auto-anticorps*.
. Rare : Réactions allergiques/anaphylactiques graves (y compris angioedème, bronchospasme).
- Troubles du système nerveux :
Rare : Convulsions.
Episodes de démyélinisation du SNC pouvant évoquer une sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée telle qu'une névrite optique ou une myélite transverse (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
- Troubles hépatobiliaires :
Rare : Elévation des enzymes hépatiques.
- Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquent : Prurit.
. Peu fréquent : Angioedème, urticaire, éruption cutanée.
. Rare : Vascularite cutanée (incluant la vascularite leucocytoclastique).
- Troubles de l'appareil musculosquelettique et du tissu conjonctif :
Rare : Lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux discoïde, syndrome lupique.
- Troubles généraux et réactions au site d'administration :
. Très fréquent : Réactions au site d'injection (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*.
. Fréquent : Fièvre.
- Troubles cardiaques :
Ont été rapportés des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
*Voir informations complémentaires, ci-dessous.
INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES :
- Evénements indésirables graves rapportés lors des essais cliniques :
Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante ou de psoriasis en plaques dans les essais contrôlés contre placebo, contre traitement actif et dans les essais ouverts avec Enbrel, les événements indésirables graves rapportés comportaient : tumeurs malignes (voir ci-dessous), asthme, infections (voir ci-dessous), insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, douleur thoracique, syncope, ischémie cérébrale, hypertension, hypotension, cholécystite, pancréatite, hémorragie gastro-intestinale, bursite, confusion mentale, dépression, dyspnée, cicatrisation anormale, insuffisance rénale, lithiase rénale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, glomérulonéphropathie membraneuse, polymyosite, thrombophlébite, atteinte hépatique, leucopénie, parésie, paresthésie, vertige, alvéolite allergique, angioedème, sclérite, fracture osseuse, lymphadénopathie, colite ulcéreuse, occlusion intestinale, éosinophilie, hématurie et sarcoïdose.
- Tumeurs malignes :
. L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel dans des essais cliniques jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Vingt-trois tumeurs malignes ont été rapportées chez les patients atteints de psoriasis en plaques et traités par Enbrel sur une durée maximale de 15 mois dans les études en double aveugle et en ouvert, incluant 1261 patients traités par Enbrel.
. Un total de 15 lymphomes a été rapporté chez 5966 patients traités par Enbrel au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis.
. Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également rapportés après commercialisation (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
- Réactions au site d'injection :
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients atteints d'affections rhumatismales traités par Enbrel comparativement au placebo (36% vs 9%). Les réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement. Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site d'injection dans les groupes traités par Enbrel n'a nécessité aucun traitement. La majorité des patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions "de rappel" caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent accompagnée de réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 14% des patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d'injection comparé à 6% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
- Infections :
. Au cours des essais cliniques dans les affections rhumatismales, les infections les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par Enbrel comme chez les patients traités par placebo étaient des infections des voies respiratoires supérieures ("rhumes") et des sinusites. Dans des essais contrôlés contre placebo, l'incidence des infections des voies respiratoires supérieures était de 17% dans le groupe placebo contre 22% dans le groupe Enbrel. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde participant aux essais contrôlés contre placebo, il y a eu 0,68 infection par année-patient dans le groupe placebo contre 0,82 dans le groupe Enbrel, lorsque la durée d'observation maximale avec Enbrel était prise en compte. Dans les essais contre placebo évaluant Enbrel, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales, mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse d'antibiotiques) n'a été observée. Parmi les 2680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel durant 48 mois maximum incluant 231 patients traités par Enbrel associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, 186 cas d'infections graves ont été observés. Ces infections graves incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par Enbrel seul, soit par le méthotrexate seul, soit par Enbrel associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l'association d'Enbrel au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d'infections.
Au cours des essais contrôlés contre placebo dans le rhumatisme psoriasique et le psoriasis en plaques, il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec Enbrel et ceux traités avec le placebo. Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie). Au cours des essais réalisés en double aveugle et en ouvert sur une durée maximale de 15 mois dans le psoriasis en plaques, les infections graves rapportées chez les patients traités par Enbrel incluaient une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite et abcès.
. Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation d'Enbrel ; les agents pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose), des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement par Enbrel chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir section mises en garde et précautions d'emploi). Des données d'un essai clinique réalisé chez des patients avec un sepsis et présentant ou non une polyarthrite rhumatoïde suggèrent qu'un traitement avec Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.
- Auto-anticorps :
. Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments. Parmi les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps antinucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps antinucléaires (> = 1/40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par Enbrel contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par Enbrel contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par Enbrel ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire comparativement aux patients traités par placebo. L'impact à long terme d'un traitement par Enbrel sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
. Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant développé d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.
- Pancytopénie et aplasie médullaire :
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d'aplasie médullaire ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale (voir section mises en garde et précautions d'emploi).
- Surveillance biologique :
Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire n'est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.
- Administration concomitante d'Enbrel et de l'anakinra :
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par Enbrel et l'anakinra, un taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à Enbrel seul et 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir sections mises en garde et précautions d'emploi et interactions).
EFFETS INDESIRABLES CHEZ L'ENFANT ATTEINT D'ARTHRITE JUVENILE IDIOPATHIQUE POLYARTICULAIRE :
- En général, les événements indésirables chez les enfants ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants.
- Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types d'infections communément observés chez des patients pédiatriques recevant d'autres traitements. Les événements indésirables sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle (voir aussi section mises en garde et précautions d'emploi), appendicite, gastro-entérite, dépression/trouble de la personnalité, ulcère cutané, oesophagite/gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I et infection d'une plaie post-opératoire et du tissu mou.
- Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69 enfants (62%) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant les 3 mois de l'étude (partie 1 en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients ayant poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de l'ensemble des événements indésirables (y compris les infections) chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques d'Enbrel chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu Enbrel pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).