PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable

source: ANSM - Mis à jour le : 21/11/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion / solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

La fosphénytoïne sodique injectable est une pro-drogue destinée à être administrée par voie parentérale ; son métabolite actif est la phénytoïne. 1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivalent à 1 mg de phénytoïne sodique, que lon désigne comme 1 mg déquivalents de phénytoïne sodique (EP). La quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en mg dEP.

Fosphénytoïne sodique... 75 mg

Quantité correspondant à phénytoïne sodique. 50 mg

Pour 1 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

PRODILANTIN est disponible en flacons de 10 ml et 2 ml.

Chaque flacon de 10 ml contient 500 mg dEP.

Chaque flacon de 2 ml contient 100 mg dEP.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable tamponnée avec du trométamol ajustée au pH 8,6 à 9 avec de lacide chlorhydrique.

Solution stérile, limpide, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Prodilantin est indiqué chez ladulte et lenfant âgé de 5 ans et plus:

·pour le contrôle de l'état de mal épileptique de type tonico-clonique (grand mal) (voir la rubrique 4.2).

·pour la prévention et le traitement des crises convulsives survenant après une intervention neurochirurgicale et/ou un traumatisme crânien.

·comme substitution à la phénytoïne orale lorsque ladministration orale est impossible et/ou contre-indiquée.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

REMARQUE IMPORTANTE : Dans lensemble des mentions légales de PRODILANTIN, la quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en équivalents de phénytoïne sodique (EP) pour ne pas devoir procéder à des ajustements sur la base de la masse moléculaire lors de la conversion entre les doses de fosphénytoïne et de phénytoïne sodique. PRODILANTIN devra toujours être prescrit et dispensé en équivalents de phénytoïne sodique (EP). A noter toutefois que la fosphénytoïne présente des différences dadministration importantes avec la phénytoïne sodique parentérale (voir rubrique 4.4).

Equivalents de phénytoïne sodique (EP) :

1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivalent à 1 mg de phénytoïne sodique que lon désigne comme 1 mg déquivalents de phénytoïne sodique (EP) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions demploi).

Chaque flacon de 10 ml de PRODILANTIN contient 500 mg dEP.

Chaque flacon de 2 ml de PRODILANTIN contient 100 mg dEP.

Administration

PRODILANTIN peut être administré en perfusion intraveineuse (IV) ou en injection intramusculaire (IM). La voie IM doit être envisagée chez les patients adultes lorsquil ny a pas un besoin urgent de contrôler les crises. Si le principal objectif est dadministrer une dose de charge rapide de phénytoïne, une administration IV de PRODILANTIN doit être privilégiée car les concentrations plasmatiques thérapeutiques de phénytoïne sont plus rapidement atteintes après une administration IV quaprès une administration IM.

PRODILANTIN ne doit pas être administré par voie IM dans les situations d'urgence telles que l'état de mal épileptique.

Linjection intramusculaire (IM) nest pas recommandée chez les enfants.

Ne pas utiliser le produit s'il contient des particules en suspension ou présente une coloration anormale.

PRODILANTIN est destiné à une administration parentérale à court terme, et na pas été étudié sur des périodes sétendant sur plus de 5 jours.

Perfusion intraveineuse (IV)

Pour une perfusion IV, diluer la fosphénytoïne dans une solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%. La concentration doit être comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml.

Compte tenu du risque d'hypotension, le débit recommandé pour la perfusion IV dans les situations cliniques courantes est de 50 à 100 mg d'EP/min. Même en cas d'urgence, il ne faut pas dépasser 150 mg d'EP/min. Il est recommandé d'utiliser un système contrôlant le débit de la perfusion.

Se reporter aux tableaux 1 à 10 pour trouver des exemples de calcul des doses, de la dilution et du temps de perfusion.

Une surveillance continue de l'électrocardiogramme, de la pression artérielle et des fonctions respiratoires doit impérativement être mise en uvre pendant toute la durée de la perfusion. Il faut également surveiller étroitement le patient pendant la période où les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont maximales, c'est-à-dire environ 30 minutes après la fin de la perfusion de fosphénytoïne.

Le matériel nécessaire pour une réanimation cardiaque doit être disponible (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Se référer aux tableaux de 1 à 10 pour des exemples de calcul des doses, de la dilution et du temps de perfusion.

Population

Indications

Tableau de dosage

Adulte

Mal épileptique

Dose de charge

Tableau 1

Mal épileptique

Dose dentretien

Tableau 2

Traitement ou prophylaxie des crises

Dose de charge

Tableau 3

Traitement ou prophylaxie des crises

Dose dentretien

Tableau 4

Substitution temporaire de la phénytoïne orale

Tableau 5

Enfant (âgé de 5 ans et plus)

Mal épileptique

Dose de charge

Tableau 6

Mal épileptique

Dose dentretien

Tableau 7

Traitement ou prophylaxie des crises

Dose de charge

Tableau 8

Traitement ou prophylaxie des crises

Dose dentretien

Tableau 9

Substitution temporaire de la phénytoïne orale

Tableau 10

Posologie

A. POSOLOGIE CHEZ LADULTE

(Pour la réduction de la posologie chez le sujet âgé ou les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, voir les recommandations à la fin de cette rubrique.)

A.1.Etat de mal épileptique

Ladministration intramusculaire (IM) de fosphénytoïne nest pas recommandée pour traiter l'état de mal épileptique.

A.1a Dose de charge

Pour maîtriser rapidement les crises en cas d'état de mal épileptique, administrer du diazépam ou du lorazépam par voie IV avant d'administrer de la fosphénytoïne.

La dose de charge de fosphénytoïne est de 15 mg d'EP/kg sous forme dune dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé (en dose de charge chez ladulte) :

100 à 150 mg d'EP/min (ne pas dépasser 150 mg d'EP/min même en situation durgence).Voir le tableau 1 pour les temps de perfusion.

Si ladministration de fosphénytoïne ne permet pas darrêter les crises, il faut envisager d'utiliser d'autres antiépileptiques.

Tableau 1: Dose de charge à administrer dans létat de mal épileptique chez ladulte

Tableau 1 DOSE DE CHARGE : état de mal épileptique (Adultes)

Exemples de doses de charge IV de 15 mg dEP/kg et recommandations en matière de dilution (à 25 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 150 mg dEP/min, en fonction du poids corporel.)

Poids

(Kg)

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %) pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Temps minimal de perfusion

(minutes) pour un débit maximal de perfusion de 150 mg dEP/min

Nb. De flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

100

1500

3

30

30

10

95

1425

3

28,5

28,5

9,5

90

1350

3

27

27

9

85

1275

3

25,5

25,5

8,5

80

1200

3

24

24

8

75

1125

3

22,5

22,5

7,5

70

1050

3

21

21

7

65

975

2

19,5

19,5

6,5

60

900

2

18

18

6

55

825

2

16,5

16,5

5,5

50

750

2

15

15

5

45

675

2

13,5

13,5

4,5

EP équivalents de phénytoïne sodique

Remarque : la dose, le volume dadministration, le nombre de flacons de PRODILANTIN, le volume de diluant et le temps minimal de perfusion appropriés doivent toujours être calculés en fonction du poids corporel exact du patient quand celui-ci nest pas inclus dans les exemples mentionnés.

A 1b - Dose d'entretien

Les doses d'entretien initiales recommandées de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24h peuvent être administrées en dose unique ou en deux doses séparées, en perfusion IV ou en injection IM. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pas dépasser 4 à 5 mg dEP/kg/jour. Après administration dune dose de charge, les doses dentretien doivent être généralement débutées lors de lintervalle dadministration identifié suivant. Par exemple, si la fréquence dadministration à atteindre est de toutes les 12 heures, alors la première dose dentretien de PRODILANTIN devra être administrée 12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses dentretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d'entretien chez ladulte):

50 à100 mg d'EP/minute (ne pas dépasser 100 mg dEP/minute). Voir le tableau 2 pour les temps de perfusion.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 2 : Dose dentretien à administrer dans létat de mal épileptique chez ladulte

Tableau 2DOSE DENTRETIEN : ETAT de mal epileptique (AdultEs)

Exemples de doses maximales dentretien IV de 5 mg dEP/kg et recommandations en matière de dilution*

(à 25 mg dEP/ml ou à 1,5 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 100 mg dEP/min), en fonction du poids corporel.

Poids

(kg)

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant* (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %)

Temps minimalde perfusion (minutes)

pour un débit maximal de perfusion de 100 mg dEP/min

Nb. de

flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

Pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Pour une concentration finale de 1,5 mg dEP/ml

100

500

1

10

10

323

5

90

450

1

9

9

291

4,5

80

400

1

8

8

259

4

70

350

1

7

7

226

3,5

60

300

1

6

6

194

3

50

250

1

5

5

162

2,5

EP équivalents de phénytoïne sodique

* Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg dEP/ml.

Remarque : la dose, le volume dadministration, le nombre de flacons de PRODILANTIN, le volume de diluant et le temps minimal de perfusion appropriés doivent toujours être calculés en fonction du poids corporel exact du patient quand celui-ci nest pas inclus dans les exemples mentionnés.

A.2. Traitement ou prévention des crises d'épilepsie

A 2a - Dose de charge

La dose de charge de fosphénytoïne est de 10 à 15 mg d'EP/kg, sous forme de dose unique administrée en perfusion IV ou en injection IM.

Débit de perfusion IV recommandé (en dose de charge chez ladulte) :

50à 100 mg EP/minute (ne pas dépasser 100 mg dEP/minute). Voir le tableau 3 pour les temps de perfusion.

Tableau 3: Dose de charge à administrer dans le traitement ou la préventiondes crises dépilepsie chez ladulte

TABLEAU 3 DOSE DE CHARGE : TRAITEMENT OU PREVENTION DES CRISES DEPILEPSIE (ADULTES)

Exemples de doses de charge IV de 10 mg dEP/kg et recommandations en matière de dilution* (à 25 mg dEP/ml ou à 1,5 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 100 mg dEP/min), en fonction du poids corporel.

Poids

(kg)

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant* (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %)

Temps minimal de perfusion (minutes)

pour un débit maximal de perfusion de 100 mg dEP/min

Nb. de

flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

Pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Pour une concentration finale de 1,5 mg dEP/ml

100

1000

2

20

20

647

10

90

900

2

18

18

582

9

80

800

2

16

16

517

8

70

700

2

14

14

453

7

60

600

2

12

12

388

6

50

500

1

10

10

323

5

EP équivalents de phénytoïne sodique

* Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg dEP/ml

Remarque : la dose, le volume dadministration, le nombre de flacons de PRODILANTIN, le volume de diluant et le temps minimal de perfusion appropriés doivent toujours être calculés en fonction du poids corporel exact du patient quand celui-ci nest pas inclus dans les exemples mentionnés.

A 2b - Dose d'entretien

La dose d'entretien initiale recommandée de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24h peut être administrée en dose unique ou en deux doses séparées, en perfusion IV ou en injection IM. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pas dépasser 4 à 5 mg dEP/kg/jour. Après administration dune dose de charge, les doses dentretien doivent être généralement débutées lors de lintervalle d'administration identifié suivant. Par exemple, si la fréquence dadministration à atteindre est de toutes les 12 heures, alors la première dose dentretien de PRODILANTIN devra être administrée 12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses dentretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d'entretien chez ladulte) :

50à 100 mg d'EP/minute (ne pas dépasser 100 mg dEP/minute). Voir le tableau 4 pour les temps de perfusions.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 4 : Dose dentretien à administrer dans le traitement ou la préventiondes crises dépilepsie chez ladulte

TABLEAU 4 DOSE DENTRETIEN : TRAITEMENT OU PREVENTION DES CRISES DEPILEPSIE (ADULTES)

Exemples de doses maximales dentretien IV de 5 mg dEP/kg et recommandations en matière de dilution* (à 25 mg dEP/ml ou à 1,5 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 100 mg dEP/min), en fonction du poids corporel.

Poids

(kg)

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant* (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %)

Temps minimal de perfusion

(minutes) pour un débit maximal de perfusion de 100 mg dEP/min

Nb. de

flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

Pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Pour une concentration finale de 1,5 mg dEP/ml

100

500

1

10

10

323

5

90

450

1

9

9

291

4,5

80

400

1

8

8

259

4

70

350

1

7

7

226

3,5

60

300

1

6

6

194

3

50

250

1

5

5

162

2,5

EP équivalents de phénytoïne sodique

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg dEP/ml

Remarque : la dose, le volume dadministration, le nombre de flacons de PRODILANTIN, le volume de diluant et le temps minimal de perfusion appropriés doivent toujours être calculés en fonction du poids corporel exact du patient quand celui-ci nest pas inclus dans les exemples mentionnés.

A.3. Substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale par la fosphénytoïne

Utiliser les mêmes doses quotidiennes totales déquivalents de phénytoïne sodique (EP) et les mêmes fréquences d'administration que pour la phénytoïne sodique orale. Ladministration peut se faire par perfusion IV ou injection IM.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas de substitution des produits et/ou de changement des voies dadministration. Il faut ajuster les doses en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (pour la substitution temporaire chez ladulte) :

50 à 100 mg dEP/min (ne pas dépasser 100 mg dEP/minute). Voir le tableau 5 pour les temps de perfusion.

Tableau 5: Dose à administrer lors de la substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale chez ladulte

TABLEAU 5 SUBSTITUTION TEMPORAIRE DE LA PHENYTOINE SODIQUE ORALE (ADULTES)

Exemples de doses équivalentes et recommandations en matière de dilution* (à 25 mg dEP/ml ou à 1,5 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 100 mg dEP/min).

Dose orale (mg de phénytoïne sodique)

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant* (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %)

Temps minimal de perfusion (minutes)

pour un débit maximal de perfusion de 100 mg dEP/min

Nb. de

flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

Pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Pour une concentration finale de 1,5 mg dEP/ml

500

500

1

10

10

323

5

450

450

1

9

9

291

4,5

400

400

1

8

8

259

4

350

350

1

7

7

226

3,5

300

300

1

6

6

194

3

250

250

1

5

5

162

2,5

* Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg dEP/ml

EP équivalents de phénytoïne sodique

Remarque : la dose, le volume dadministration, le nombre de flacons de PRODILANTIN, le volume de diluant et le temps minimal de perfusion appropriés doivent toujours être calculés en fonction du poids corporel exact du patient quand celui-ci nest pas inclus dans les exemples mentionnés.

B. POSOLOGIE CHEZ L'ENFANT

Nouveau-nés et enfants âgés de moins de 5 ans

La sécurité et lefficacité de PRODILANTIN chez les enfants âgés de moins de 5 ans nont pas été établies.

Enfants âgés de 5 ans et plus

On peut administrer la fosphénytoïne chez l'enfant (âgé de 5 ans et plus) en perfusion IV, aux mêmes doses (en mg d'EP/kg) que chez l'adulte. Les doses de fosphénytoïne à utiliser chez l'enfant ont été calculées à partir des données pharmacocinétiques de la fosphénytoïne établies chez l'adulte et l'enfant de 5 à10 ans et de celles de la phénytoïne parentérale chez l'adulte et l'enfant.

Ladministration par voie intramusculaire (IM) nest pas recommandée chez lenfant.

Pour la réduction de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, voir les recommandations à la fin de cette rubrique.

B.1. Etat de mal épileptique

B 1a - Dose de charge

Pour maîtriser rapidement les crises en cas d'état de mal épileptique, il faut administrer du diazépam ou du lorazépam par voie IV avant administration de fosphénytoïne.

La dose de charge de fosphénytoïne est de 15 mg d'EP/kg, sous forme dune dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé en dose de charge chez les enfants : 2 à 3 mg d'EP/kg/min (ne pas dépasser 3 mg d'EP/kg/min ou 150 mg dEP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 6 pour les temps de perfusion.

Si ladministration de fosphénytoïne ne permet pas de contrôler les crises, il faut envisager d'utiliser d'autres antiépileptiques.

Tableau 6: Dose de charge à administrer dans létat de mal épileptique chez lenfant âgé de 5 ans et plus

TABLEAU 6 DOSE DE CHARGE : ETAT DE MAL EPILEPTIQUE

(ENFANTS AGES DE 5 ANS ET PLUS)

Exemples de doses de charge IV de 15 mg dEP/kg et recommandations en matière de dilution (à 25 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 3 mg dEP/kg/min), en fonction du poids corporel.

Poids

(kg)

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %) pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Temps minimal de perfusion

(minutes) à un débit maximal de perfusion de 3 mg dEP/Kg/min

Nb. de

flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

47,5

712,5

2

14,25

14,25

5

45

675

2

13,5

13,5

5

42,5

637,5

2

12,75

12,75

5

40

600

2

12

12

5

37,5

562,5

2

11,25

11,25

5

35

525

2

10,5

10,5

5

32,5

487,5

1

9,75

9,75

5

30

450

1

9

9

5

27,5

412,5

1

8,25

8,25

5

25

375

1

7,5

7,5

5

22,5

337,5

1

6,75

6,75

5

20

300

1

6

6

5

17,5

262,5

1

5,25

5,25

5

EP équivalents de phénytoïne sodique

Remarque : la dose, le volume dadministration, le nombre de flacons de PRODILANTIN, le volume de diluant et le temps minimal de perfusion appropriés doivent toujours être calculés en fonction du poids corporel exact du patient quand celui-ci nest pas inclus dans les exemples mentionnés.

B 1b - Dose d'entretien

La dose d'entretien initiale recommandée de fosphénytoïne de 4 à 5 mg d'EP/kg/24h peut être administrée en dose unique ou jusquà quatre doses séparées, en perfusion IV. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pas dépasser 4 à 5 mg dEP/kg/jour. Après administration dune dose de charge, les doses dentretien doivent être généralement débutées lors de lintervalle dadministration identifié suivant. Par exemple, si la fréquence dadministration à atteindre est de toutes les 12 heures, alors la première dose dentretien de PRODILANTIN devra être administrée 12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses dentretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement d'entretien chez lenfant) :

1 à 2 mg d'EP/kg/minute (ne pas dépasser 2 mg dEP/kg/minute ou 100 mg dEP/min prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 7 pour les temps de perfusion.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 7: Dose dentretien à administrer dans létat de mal épileptique chez lenfant âgé de 5 ans et plus

TableAU 7 dose dentretien : etat de mal epileptique

(enfants AGES DE 5 ANS ET PLUS)

Exemples de doses maximales dentretien IV de 5 mg dEP/kg et recommandations en matière de dilution* (à 25 mg dEP/ml ou à 1,5 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 2 mg dEP/kg/min), en fonction du poids corporel.

Poids

(kg)

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant* (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %)

Temps minimal de perfusion

(minutes) pour un débit maximal de perfusion de 2 mg dEP/kg/min

Nb. de

flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

Pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Pour une concentration finale de 1,5 mg dEP/ml

47,5

237,5

1

4,75

4,75

154

2,5

45

225

1

4,5

4,5

146

2,5

42,5

212,5

1

4,25

4,25

137

2,5

40

200

1

4

4

129

2,5

37,5

187,5

1

3,75

3,75

121

2,5

35

175

1

3,5

3,5

113

2,5

32,5

162,5

1

3,25

3,25

105

2,5

30

150

1

3

3

97

2,5

27,5

137,5

1

2,75

2,75

89

2,5

25

125

1

2,5

2,5

81

2,5

22,5

112,5

1

2,25

2,25

73

2,5

20

100

1

2

2

65

2,5

17,5

87,5

1

1,75

1,75

57

2,5

EP équivalents de phénytoïne sodique

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg dEP/ml

Remarque : la dose, le volume dadministration, le nombre de flacons de PRODILANTIN, le volume de diluant et le temps minimal de perfusion appropriés doivent toujours être calculés en fonction du poids corporel exact du patient quand celui-ci nest pas inclus dans les exemples mentionnés.

B.2. Traitement ou prévention des crises dépilepsie

B 2a - Dose de charge

La dose de charge de fosphénytoïne est de 10 à 15 mg dEP/kg sous forme dune dose unique administrée en perfusion IV.

Débit de perfusion IV recommandé (en dose de charge chez lenfant) :

1 à 2 mg dEP/kg/min (ne pas dépasser 2 mg dEP/kg/minute ou 100 mg dEP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 8 pour les temps de perfusion.

Tableau 8 : Dose de charge à administrer dans le traitement ou la préventiondes crises dépilepsie chez lenfant âgé de 5 ans et plus

TABLEAU 8 DOSE DE CHARGE : TRAITEMENT OU PREVENTION DES CRISES DEPILEPSIE (ENFANTS AGES DE 5 ANS ET PLUS)

Exemples de doses de charge IV de 10 mg dEP/kg et recommandations en matière de dilution* (à 25 mg dEP/ml ou à 1,5 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 2 mg dEP/kg/min), en fonction du poids corporel.

Poids

(kg)

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant* (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %)

Temps minimal de perfusion

(minutes) à un débit maximal de 2 mg dEP/kg/min

Nb. de

flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

Pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Pour une concentration finale de 1,5 mg dEP/ml

47,5

475

1

9,5

9,5

307

5

45

450

1

9

9

291

5

42,5

425

1

8,5

8,5

275

5

40

400

1

8

8

259

5

37,5

375

1

7,5

7,5

243

5

35

350

1

7

7

226

5

32,5

325

1

6,5

6,5

210

5

30

300

1

6

6

194

5

27,5

275

1

5,5

5,5

178

5

25

250

1

5

5

161

5

22,5

225

1

4,5

4,5

145

5

20

200

1

4

4

129

5

17,5

175

1

3,5

3,5

113

5

EP équivalents de phénytoïne sodique

* Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg dEP/ml

Remarque : la dose, le volume dadministration, le nombre de flacons de PRODILANTIN, le volume de diluant et le temps minimal de perfusion appropriés doivent toujours être calculés en fonction du poids corporel exact du patient quand celui-ci nest pas inclus dans les exemples mentionnés.

B 2b - Dose dentretien

La dose dentretien initiale recommandée de fosphénytoïne de 4 à 5 mg dEP/kg/24h peut être administrées en dose unique ou jusquà quatre doses séparées, en perfusion IV. La dose quotidienne cumulée initiale ne doit pas dépasser 4 à 5 mg dEP/kg/jour. Après administration dune dose de charge, les doses dentretien doivent être généralement débutées lors de lintervalle d'administration identifié suivant. Par exemple, si la fréquence dadministration à atteindre est de toutes les 12 heures, alors la première dose dentretien de PRODILANTIN devra être administrée 12 heures après la dose de charge.

Il faut ajuster les doses dentretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (en traitement dentretien chez lenfant) :

1 à 2 mg dEP/kg/min (ne pas dépasser 2 mg dEP/kg/minute ou 100 mg dEP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 9 pour les temps de perfusion.

Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Tableau 9: Dose dentretien à administrer dans le traitement ou la préventiondes crises dépilepsie chez lenfant âgé de 5 ans et plus

TABLEAU 9 DOSE DENTRETIEN : TRAITEMENT OU PREVENTION DES CRISES DEPILEPSIE (ENFANTS AGES DE 5 ANS ET PLUS)

Exemples de doses maximales dentretien IV de 5 mg dEP/kg et recommandations en matière de dilution* (à 25 mg dEP/ml ou à 1,5 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 2 mg dEP/kg/min), en fonction du poids corporel.

Poids

(kg)

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant* (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %)

Temps minimal de perfusion (minutes) à un débit maximal de perfusion de 2 mg dEP/kg/min

Nb. de

flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

Pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Pour une concentration finale de 1,5 mg dEP/ml

47,5

237,5

1

4,75

4,75

154

2,5

45

225

1

4,50

4,50

146

2,5

42,5

212,5

1

4,25

4,25

137

2,5

40

200

1

4

4

129

2,5

37,5

187,5

1

3,75

3,75

121

2,5

35

175

1

3,5

3,5

113

2,5

32,5

162,5

1

3,25

3,25

105

2,5

30

150

1

3

3

97

2,5

27,5

137,5

1

2,75

2,75

89

2,5

25

125

1

2,5

2,5

81

2,5

22,5

112,5

1

2,25

2,25

73

2,5

20

100

1

2

2

65

2,5

17,5

87,5

1

1,75

1,75

57

2,5

EP équivalents de phénytoïne sodique

*Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg dEP/ml

Remarque : la dose, le volume dadministration, le nombre de flacons de PRODILANTIN, le volume de diluant et le temps minimal de perfusion appropriés doivent toujours être calculés en fonction du poids corporel exact du patient quand celui-ci nest pas inclus dans les exemples mentionnés.

B.3. Substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale par la fosphénytoïne

Utiliser les mêmes doses quotidiennes totales déquivalents de phénytoïne sodique (EP) et les mêmes fréquences dadministration que pour la phénytoïne sodique orale. Ladministration doit se faire par perfusion IV.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas de substitution des produits et/ou de changement des voies dadministration. Il faut ajuster les doses en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne (voir Surveillance du traitement).

Débit de perfusion IV recommandé (pour la substitution temporaire chez lenfant) :

1 à 2 mg d'EP/kg/minute (ne pas dépasser 2 mg dEP/kg/minute ou 100 mg dEP/min, prendre le débit le plus lent des deux). Voir le tableau 10 pour les temps de perfusion.

Tableau 10: Dose à administrer lors de la substitution temporaire de la phénytoïne sodique orale chez lenfant âgé de 5 ans et plus

TABLEAU 10 SUBSTITUTION TEMPORAIRE DE LA PHENYTOINE SODIQUE ORALE

(ENFANTS AGES DE 5 ANS ET PLUS)

Exemples de doses équivalentes et recommandations en matière de dilution* (à 25 mg dEP/ml ou à 1,5 mg dEP/ml) et de temps de perfusion IV (à un débit maximal de 2 mg dEP/kg/min).

Dose

(mg de phénytoïne sodique)

5 mg/kg

Dose

(mg dEP)

Volume de Prodilantin

50 mg dEP/ml

Volume (ml) de diluant* (glucose à 5% ou chlorure de sodium à 0,9 %)

Temps minimal de perfusion (minutes) pour un débit maximal de perfusion de 2 mg dEP/kg/min

Nb. de

flacons de 10 ml à ouvrir

Volume (ml) à prélever

Pour une concentration finale de 25 mg dEP/ml

Pour une concentration finale de 1,5 mg dEP/ml

175

175

1

3,5

3,5

113

2,5

150

150

1

3

3

97

2,5

125

125

1

2,5

2,5

81

2,5

100

100

1

2

2

65

2,5

75

75

1

1,5

1,5

49

2,5

50

50

1

1

1

32

2,5

* Pour une perfusion IV, la concentration finale doit être comprise entre 1,5 et 25 mg dEP/ml

EP équivalents de phénytoïne sodique

Patients âgés

Il peut être nécessaire de diminuer la dose de charge et/ou le débit de la perfusion et d'utiliser des doses d'entretien de fosphénytoïne plus faibles ou moins fréquentes. Le métabolisme de la phénytoïne est légèrement diminué chez les patients âgés. Il faut envisager une réduction de 10 à 25% de la dose ou du débit, et une surveillance médicale attentive est nécessaire.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Sauf en cas d'état de mal épileptique, il peut être nécessaire de diminuer la dose de charge et/ou le débit de la perfusion et d'utiliser des doses d'entretien de fosphénytoïne plus faibles ou moins fréquentes en cas de maladie rénale et/ou hépatique et en cas d'hypoalbuminémie. Il faut envisager une réduction de 10 à 25% de la dose ou du débit, et une surveillance médicale attentive est nécessaire.

Chez ces patients, la vitesse de transformation de fosphénytoïne IV en phénytoïne peut être augmentée. Alors que le taux de clairance de la phénytoïne totale nest pas affecté, les concentrations plasmatiques de phénytoïne libre peuvent quant à elles être élevées. Chez ces patients, il est donc préférable de mesurer les concentrations plasmatiques de phénytoïne libre plutôt que les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne.

Surveillance du traitement

Avant biotransformation complète, les techniques immuno-analytiques risquent de surestimer notablement les concentrations plasmatiques de phénytoïne en raison d'une réactivité croisée avec la fosphénytoïne. Les méthodes de dosage par chromatographie (par exemple CLHP) permettent un dosage exact de la phénytoïne dans les liquides biologiques en présence de fosphénytoïne. Il est recommandé d'attendre au moins 2 heures après la perfusion IV de fosphénytoïne, ou 4 heures après l'injection IM, avant de prélever du sang en vue du dosage de la phénytoïne.

Un effet antiépileptique optimal sans signes cliniques de toxicité est généralement obtenu pour des concentrations plasmatiques totales de phénytoïne comprises entre 10 et 20 mg/l (40 et 80 micromoles/l) ou pour des concentrations plasmatiques de phénytoïne libre comprises entre 1 et 2 mg/l (4 et 8 micromoles/l).

Des concentrations plasmatiques de phénytoïne durablement supérieures à la valeur optimale peuvent provoquer des signes de toxicité aiguë (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions demploi).

Par voie orale, la biodisponibilité de la phénytoïne (en gélules) est d'environ 90%. La phénytoïne contenue dans la fosphénytoïne a une biodisponibilité de 100% par voie IM et IV. C'est pourquoi les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent augmenter quand on remplace la phénytoïne sodique orale par la fosphénytoïne par voie IM ou IV. Il est toutefois inutile d'ajuster les doses initiales lors de la substitution de la phénytoïne orale par la fosphénytoïne ou vice versa.

Il peut être utile de surveiller la concentration du médicament en cas de substitution de produits et/ou de changement de voie d'administration.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité à la fosphénytoïne sodique ou aux excipients du produit, à la phénytoïne ou aux autres hydantoïnes.

Par voie parentérale, la phénytoïne affecte l'automatisme ventriculaire. L'usage de fosphénytoïne est donc contre-indiqué en cas de bradycardie sinusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculoventriculaire du deuxième et du troisième degrés et de syndrome de Stokes-Adams.

Porphyrie aiguë intermittente.

Une administration concomitante de fosphénytoine avec la delavirdine est contre-indiquée en raison du risque de perte de réponse virologique et dune possible résistance à la delavirdine ou à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Equivalents de phénytoïne sodique (EP)

PRODILANTIN est une pro-drogue destinée à être administrée par voie parentérale ; son métabolite actif est la phénytoïne. 1,5 mg de fosphénytoïne sodique équivalent à 1 mg de phénytoïne sodique, que lon désigne comme 1 mg déquivalents de phénytoïne sodique (EP). La quantité et la concentration de fosphénytoïne sont toujours exprimées en mg dEP.

Débit de perfusion intraveineuse (IV)

Adultes :

PRODILANTIN doit être administré par voie IV à un débit ne dépassant pas 150 mg dEP/min en raison du risque de toxicité cardiovasculaire (voir rubrique 4.2).

La phénytoïne est inefficace sur les épilepsies de type absences. S'il existe en même temps des crises tonico-cloniques et des absences, il est recommandé d'utiliser une association de médicaments.

Enfants (âgés de 5 ans et plus) :

PRODILANTIN doit être administré à un débit ne dépassant pas 3 mg dEP/kg/min ou 150 mg dEP/min, prendre le débit le plus lent des deux, en raison du risque de toxicité cardiovasculaire (voir rubrique 4.2).

A noter que PRODILANTIN présente des différences dadministration importantes avec la phénytoïne sodique parentérale.

Erreurs de posologie

Des erreurs de posologie avec PRODILANTIN ont entraîné ladministration dune dose incorrecte de PRODILANTIN à des patients. PRODILANTIN se présente en flacons de 2 ml et 10 ml à une concentration de 50 mg dEP/ml. Un flacon de 2 ml contient 100 mg dEP au total et un flacon de 10 ml contient 500 mg dEP au total. Des erreurs sont survenues lorsque la concentration du flacon (50 mg dEP/ml) a été interprétée de façon erronée comme étant la teneur totale du flacon de 50 mg dEP. Ces erreurs ont entraîné un surdosage correspondant à deux ou dix fois la dose normale de PRODILANTIN.

Dautres causes derreurs de posologie ont été rapportées, notamment une confusion entre les noms de médicaments, des erreurs de préparation du produit, des erreurs liées à la perfusion/administration du médicament et des calculs de doses incorrects. Certains cas de surdosage ont été associés à des décès, notamment chez des enfants âgés de moins de 5 ans.

Pour aider à minimiser la confusion, la dose prescrite de PRODILANTIN doit toujours être exprimée en milligrammes déquivalents de phénytoïne (mg dEP) (voir rubrique 4.2). Il faut prendre soin de prélever du flacon le volume approprié de PRODILANTIN lors de la préparation du médicament en vue de ladministration. Prêter attention à ces détails peut prévenir la survenue de certaines erreurs médicamenteuses avec PRODILANTIN.

Surveillance des patients

Une surveillance continue de lélectrocardiogramme, de la pression artérielle et de la fonction respiratoire doit impérativement être mise en uvre pendant toute la durée de la perfusion. Il faut également surveiller étroitement le patient durant la période où les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont maximales, cest-à-dire environ 30 minutes après la fin de la perfusion de PRODILANTIN. Le matériel nécessaire pour une réanimation cardiaque doit être disponible.

Maladies cardiovasculaires

La fosphénytoïne doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une hypotension ou une insuffisance cardiaque sévère. Des réactions cardiovasculaires sévères, notamment un ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et parfois des décès ont été rapportés à la suite de ladministration de phénytoïne et fosphénytoïne. Une hypotension peut également survenir après administration IV de fortes doses et/ou un débit de perfusion élevé de fosphénytoïne et même aux doses et débits recommandés. Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion ou darrêter ladministration (voir rubrique 4.2).

Des complications graves ont été rapportées chez les sujets âgés, les enfants (en particulier les nourrissons) ou les patients en très mauvais état général après administration de fosphénytoïne. Par conséquent, une surveillance cardiaque étroite est nécessaire lors de ladministration de doses de charge de fosphénytoïne par voie IV.

Les patients présentant un accident vasculaire cérébral aigu peuvent être exposés à une augmentation du risque dhypotension et doivent être particulièrement surveillés.

Epilepsies de type absences

La phénytoïne est inefficace sur les épilepsies de type absences. Sil existe en même temps des crises tonico-cloniques et des absences, il est recommandé d'utiliser une association de médicaments.

Crises ou état de mal épileptique déclenchés par le sevrage

Un arrêt brutal des antiépileptiques peut augmenter la fréquence des crises et provoquer un état de mal épileptique.

Risque suicidaire

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse dessais randomisés, contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accru didées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque nest pas connu et les données disponibles nexcluent pas la possibilité dun risque plus élevé pour la fosphénytoïne.

Les patients doivent donc être surveillés pour détecter déventuels signes didées et de comportements suicidaires, et un traitement adapté doit être envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (ainsi quau personnel soignant/leurs proches) de demander un avis médical si des signes didées et de comportements suicidaires apparaissent.

Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)

Des dèmes, des décolorations et des douleurs distales au site dinjection (décrits comme le syndrome du gant pourpre) ont aussi été rapportés à la suite dune injection périphérique IV de fosphénytoïne. Ceci peut être associé ou non à une extravasation. Le syndrome peut ne se développer que plusieurs jours après linjection. Bien que les symptômes puissent se résoudre sans traitement, une nécrose de la peau et une ischémie du membre peuvent survenir et nécessiter des interventions chirurgicales et dans de rares cas une amputation.

Syndrome d'hypersensibilité/réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (SHS/DRESS)

Le syndrome dhypersensibilité (SHS) ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été signalé chez les patients prenant des antiépileptiques, y compris la phénytoïne et la fosphénytoïne. Certaines de ces réactions ont provoqué la mort ou engagé le pronostic vital.

Généralement mais pas toujours, le SHS/DRESS inclut une fièvre, une éruption cutanée et/ou une lymphadénopathie en association avec dautres atteintes dorganes, comme une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite, une myosite ou une pneumopathie. Les premiers symptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. Dautres manifestations courantes incluent une arthralgie, une jaunisse, une hépatomégalie, une leucocytose et une éosinophilie. Lintervalle entre la première exposition au médicament et les symptômes est généralement de 2 à 4 semaines de traitement, mais ils ont également été rapportés chez des patients traités par des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Si ces signes et symptômes apparaissent, le patient doit être examiné immédiatement. La fosphénytoïne doit être arrêtée sil est impossible détablir une autre étiologie des signes et symptômes.

Lincidence de SHS/DRESS est plus élevée chez les patients noirs, les patients qui ont présenté ce syndrome dans le passé (avec la phénytoïne, la fosphénytoïne ou dautres antiépileptiques), les patients ayant des antécédents familiaux et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus sévère chez les individus déjà sensibilisés.

Réactions cutanées graves

Ladministration de fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables cutanés graves, tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, pouvant être fatals. Bien que ces réactions cutanées puissent survenir sans signes préalables, les patients doivent être vigilants quant aux apparitions déruptions cutanées et dautres symptômes de SHS/DRESS et doivent demander un avis médical immédiat dès lapparition des signes indicatifs ou symptômes. Le médecin doit informer le patient dinterrompre le traitement en cas déruptions cutanées. Si léruption est modérée (de type rougeole ou scarlatiniforme), le traitement peut être réintroduit après disparition complète de léruption. Si léruption réapparait après réintroduction du traitement, ladministration de fosphénytoïne ou de phénytoïne est contre-indiquée.

Le risque d'effets indésirables cutanés graves et dautres réactions dhypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients noirs.

Des études chez les patients dorigine chinoise ont révélé une forte association entre le risque de développer un syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell et la présence de lallèle HLA-B * 1502, une variante héréditaire du gène HLA B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des données limitées suggèrent que lallèle HLA-B * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement de syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell chez les patients de descendance asiatique qui prennent des médicaments associés au syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, y compris la phénytoïne.

Des rapports issus de la littérature suggèrent que lassociation de la phénytoïne avec une irradiation crâniale et une réduction par palier de corticostéroïdes peut être associée au développement dun érythème polymorphe et/ou un syndrome de Stevens-Johnson, et/ou une nécrolyse épidermique toxique.

Une éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) reflète une réaction grave dhypersensibilité aux médicaments, caractérisée par un rash cutané, de la fièvre, un épanchement lymphatique et une atteinte viscérale. Des cas de syndrome DRESS ont été notés chez des patients prenant de la phénytoïne.

Atteinte hépatique

Le foie est le lieu principal de biotransformation de la phénytoïne.

Une hépatite toxique et des lésions hépatiques ont été signalées avec la phénytoïne et peuvent être fatales dans de rares cas.

Des cas dhépatotoxicité aiguë, comprenant de rares cas dinsuffisance hépatique aiguë, ont été signalés avec la phénytoïne. Ces incidents se produisent généralement au cours des 2 premiers mois de traitement et peuvent être associés au SHS/DRESS. Les patients atteints de troubles hépatiques, les patients âgés ou gravement malades peuvent présenter des signes de toxicité précoces.

Lévolution clinique de lhépatotoxicité aiguë de la phénytoïne peut aller dun rétablissement rapide au décès. Chez les patients ayant une hépatotoxicité aiguë, la fosphénytoïne doit être arrêtée immédiatement et ne plus être administrée.

Le risque dhépatotoxicité et dautres réactions dhypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients noirs.

Système hématopoïétique

Des complications hématopoïétiques, parfois fatales, ont été signalées occasionnellement en association avec ladministration de phénytoïne. Elles ont inclus des thrombocytopénies, des leucopénies, des granulocytopénies, des agranulocytoses et des pancytopénies, avec ou sans suppression de la moelle osseuse (voir rubrique 4.8).

On a signalé des adénopathies (locales ou généralisées), notamment hyperplasie ganglionnaire bénigne, pseudolymphome, lymphome et maladie de Hodgkin, sous traitement par la phénytoïne mais le lien de causalité n'est pas établi. Avant d'arrêter un traitement par la fosphénytoïne, il faut donc exclure d'autres types de pathologie ganglionnaire. Les adénopathies peuvent survenir avec ou sans symptômes et signes évoquant un SHS/DRESS décrit ci-dessus. Dans tous les cas, en présence d'adénopathies, un suivi prolongé doit être mis en uvre et il faut s'efforcer de maîtriser les crises d'épilepsie par d'autres antiépileptiques.

Toxicité aiguë

Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne dépassent durablement la zone thérapeutique optimale et/ou si la phénytoine est utilisée à long terme, peuvent survenir des états confusionnels décrits comme un "délire", une "psychose" ou une "encéphalopathie" ou, rarement, des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses et/ou une atrophie cérébelleuse. Dès l'apparition du premier signe de toxicité aiguë, le taux plasmatique de phénytoïne doit être contrôlé (voir rubrique 4.2 paragraphe « Surveillance du traitement »). Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont excessives, il faut réduire la dose de fosphénytoïne. Si les symptômes persistent, il faut arrêter l'administration de fosphénytoïne.

Maladies rénales ou hépatiques

La prudence est de rigueur lors de l'emploi de fosphénytoïne en cas de maladie rénale et/ou hépatique et en cas d'hypoalbuminémie. Il peut être nécessaire de modifier les doses en cas de perturbation de la fonction rénale ou hépatique, chez les patients âgés et chez les patients atteints de maladies graves (voir rubrique 4.2). Ces patients peuvent présenter précocement des signes de toxicité de la phénytoïne ou des événements indésirables plus sévères dus aux modifications de la pharmacocinétique de la fosphénytoïne et de la phénytoïne.

La fosphénytoïne contient 0,0037 millimoles de phosphate/mg de fosphénytoïne sodique. Il faut donc être prudent lors de l'utilisation de fosphénytoïne chez les patients nécessitant une restriction de l'apport en phosphate comme par exemple en cas d'insuffisance rénale sévère.

Troubles sensitifs

L'incidence globale de ces troubles est de 13% sous fosphénytoïne. On peut noter, à titre transitoire, un prurit, une sensation de brûlure, de chaleur ou des picotements dans la région de l'aine pendant et peu après perfusion IV de fosphénytoïne. Ces troubles ne correspondent pas à des réactions allergiques. Pour les éviter ou les atténuer, il faut ralentir le débit de la perfusion IV ou l'arrêter provisoirement.

Diabète

Chez les diabétiques, la phénytoïne peut provoquer une augmentation de la glycémie.

Consommation d'alcool

La consommation aiguë d'alcool peut augmenter les concentrations plasmatiques de phénytoïne tandis que la consommation chronique d'alcool peut les diminuer.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Les interactions médicamenteuses possibles après administration de fosphénytoïne sont identiques à celles que l'on peut attendre avec les médicaments connus pour interagir avec la phénytoïne. Le métabolisme de la phénytoïne est saturable et les autres médicaments métabolisés par les mêmes voies peuvent en modifier les concentrations plasmatiques. De nombreux médicaments sont susceptibles d'augmenter ou de diminuer ces concentrations. De même, la phénytoïne peut affecter le métabolisme de divers autres médicaments car c'est un puissant inducteur enzymatique. Le dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne est particulièrement utile quand on suspecte de possibles interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.2, paragraphe «Surveillance du traitement »).

On ne connaît aucun médicament susceptible d'interférer avec la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne.

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques et susceptible de déplacement compétitif. Les médicaments fortement liés à l'albumine pourraient également augmenter la fraction libre de la fosphénytoïne et donc la vitesse de biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne.

La phénytoïne est principalement métabolisée dans le foie par les enzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C19.

Une inhibition du métabolisme de la phénytoïne peut induire une augmentation importante des concentrations plasmatiques et du risque d'apparition de ses effets toxiques. La phénytoïne est également un puissant inducteur des enzymes hépatiques du métabolisme des médicaments et peut réduire les concentrations des médicaments métabolisés par ces enzymes.

Les interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec la phénytoïne sont les suivantes :

Produits pouvant augmenter les concentrations sériquesde phénytoïne listés selon le mécanisme probable :

Médicament

Mécanisme

Les agents antinéoplasiques (fluorouracile)

Antifongique azolés (kétoconazole, itraconazole, fluconazole, miconazole)

Capécitabine

Fluvastatine

Glibenclamide

Sulfaphénazole

Inhibition du CYP2C9

Felbamate

Oxcarbazépine

Topiramate

Inhibition du CYP2C19

Azapropazone

Fluvoxamine

Nifédipine

Sertraline

Ticlopidine

Tolbutamide

Voriconazole

Inhibition du CYP2C9/2C19

Consommation aiguë dalcool

Amiodarone

Amphotericine B

Chloramphénicol

Diltiazem (doses élevées)

Disulfiram

Fluoxétine

Antagoniste des récepteurs H2 (par exemple cimétidine)

Halothane

Isoniazide

Méthylphénidate

Estrogènes

Oméprazole

Phénothiazines

Phénylbutazone

Salicylés

Succinimides (par exemple éthosuximide)

Sulfamides (sulfadiazine, sulfaméthizole, sulfaméthoxazole, triméthoprime)

Tacrolimus

Trazodone

Valproate de sodium

Viloxazine

Inconnu

Produits pouvant diminuer les concentrations plasmatiques de phénytoïne listés selon le mécanisme probable :

Médicament

Mécanisme

Rifampicine

Induction du CYP2C/2C19

Médicaments antinéoplasiques (bléomycine, carboplatine, cisplatine, doxorubicine, méthotrexate)

Consommation chronique dalcool

Diazoxide

Acide folique

Fosamprénavir

Nelfinavir*

Theophylline

Vigabatrin

Ritonavir

Millepertuis

Inconnu

* Ladministration concomitante de comprimés de nelfinavir (1 250 mg deux fois par jour) et de gélules de phénytoïne (300 mg une fois par jour) na pas entraîné de modification de la concentration plasmatique du nelfinavir. Toutefois ladministration concomitante de nelfinavir a diminué les valeurs de lASC de la phénytoïne (totale) et de la phénytoïne libre de 29% et 28% respectivement. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être contrôlées pendant le traitement en association avec le nelfinavir.

Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de phénytoïne listés selon le mécanisme probable:

Médicaments

Mécanisme

Médicaments antinéoplasiques

Carbamazépine

Chlodiazepoxide

Ciprofloxacine

Diazépam

Phénobarbital

Phénothiazines

Valproate de sodium

Acide valproïque

Certains antiacides.

Inconnu

Médicaments dont les concentrations sériques et /ou lefficacité est diminuée par la phénytoïne listés selon le mécanisme probable :

Médicament

Mécanisme

Médicaments antinéoplasique (p.ex. téniposide)

Atorvastatine

Carbamazépine

Ciclosporine

Efavirenz

Erythromycine

Fosamprénavir

Indinavir

Lopinavir/ritonavir

Méthadone

Nelfinavir

Curares (pancuronium, vecuronium)

Nicardipine

Nifédipine

Nisoldipine

Praziquantel

Ritonavir

Saquinavir

Simvastatine

Vérapamil

Induction du CYP3A4

Chlorpropamide

Fluvastatine

Induction du CYP2C9/2C19

Théophylline

Induction du CYP1A2

Albendazole

Antibiotiques (doxycycline, rifampicine, tétracycline)

Anticoagulants (warfarine)

Antifongiques (azolés, posaconazole, voriconazole)

Cisatracurium

Corticoïdes

Médicaments cardiovasculaires (digoxine, nimodipine, quinidine)

Delavirdine

Furosémide

Glibenclamide

Hormones (estrogènes, contraceptifs oraux)

Lamotrigine

Mexilétine

Phénobarbital

Médicaments psychotropes (paroxétine, clozapine, quétiapine)

Rocuronium

Valproate de sodium

Acide valproïque

Vitamine D

Inconnu

Bien quil ne sagisse pas dune véritable interaction pharmacocinétique, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peuvent déclencher des crises convulsives chez les patients prédisposés. Il peut être nécessaire dajuster la posologie de fosphénytoïne.

Interactions pharmacodynamiques

Lutilisation concomitante de paroxétine ou sertraline avec la phénytoïne peut diminuer le seuil épiléptogène.

La phénytoïne peut augmenter le taux plasmatique de glucose et par conséquent une adaptation de la dose dinsuline ou dantidiabétiques oraux (glibenclamide, tolbutamide) peut être nécessaire.

Interactions entre le médicament et les examens biologiques

La phénytoïne peut diminuer les concentrations sériques de thyroxine T4. Elle peut également diminuer l'effet des tests à la dexaméthasone ou à la métyrapone. Il pourrait s'agir d'un artefact. La phénytoïne peut augmenter la glycémie ou les phosphatases alcalines et la gamma-glutamyl transférase (GGT).

La phénytoïne peut perturber la calcémie et les explorations du métabolisme du glucose.

Elle peut aussi diminuer les taux sériques d'acide folique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les crises d'épilepsie peuvent s'aggraver pendant la grossesse en raison de modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé de contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie (voir rubrique 4.2, paragraphe « Surveillance du traitement »). Toutefois, après l'accouchement, il convient généralement de revenir à la posologie initiale.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse débute pendant la prise du médicament, il faut informer la patiente des effets néfastes potentiels pour le ftus.

L'exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter le risque de malformations congénitales et d'autres anomalies du développement. Chez des enfants dont la mère épileptique a pris de la phénytoïne en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques pendant la grossesse, on a décrit une augmentation de fréquence de malformations majeures (par exemple fentes bucco-faciales et anomalies cardiaques), d'anomalies mineures (dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts), des anomalies de croissance (y compris microcéphalie) et des retards mentaux. On a également signalé plusieurs cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. L'incidence globale des malformations chez les enfants dont la mère épileptique a été traitée par des antiépileptiques (phénytoïne et/ou autres) pendant la grossesse est d'environ 10%, soit le double ou le triple de l'incidence observée dans la population générale. Toutefois la part respective des médicaments antiépileptiques et d'autres facteurs associés à l'épilepsie dans cette augmentation du risque n'est pas déterminée et, dans la majorité des cas, il n'a pas été possible d'imputer une anomalie spécifique du développement à tel ou tel antiépileptique.

Il peut être nécessaire de donner de la vitamine K à la mère pendant le dernier mois de la grossesse. Il faut surveiller les nouveau-nés de mères traitées par fosphénytoïne à la recherche de signes hémorragiques et, au besoin, administrer des suppléments de vitamine K.

Dans la descendance de rats femelles traitées par fosphénytoïne pendant la gestation, on a observé une toxicité ftale, des effets toxiques sur le développement des petits et une tératogénicité. Ces anomalies sont comparables à celles observées avec la phénytoïne (voir rubrique 5.3).

Allaitement

On ignore si la fosphénytoïne est excrétée dans le lait humain.

Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faibles concentrations dans le lait humain. L'allaitement est donc déconseillé aux femmes traitées par fosphénytoïne.

Fertilité

Lors détudes chez lanimal, on na pas noté deffet de la fosphénytoïne sur la fertilité des rats mâles, mais une diminution de la fertilité des rats femelles a été observée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

La prudence est recommandée pour les patients qui effectuent des tâches délicates (par exemple conduite automobile ou utilisation de machines) car le traitement par fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables touchant le système nerveux central, par exemple étourdissements et somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les événements indésirables suivants ont été signalés dans les essais cliniques menés chez des adultes traités par fosphénytoïne. Cette liste inclut aussi des effets indésirables signalés après utilisation aiguë et chronique de phénytoïne.

Les effets indésirables les plus importants causés par ladministration IV de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne sont un collapsus cardiovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central. Une hypotension peut survenir lorsque lun ou lautre de ces médicaments est administré rapidement par voie IV.

Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de lutilisation de la fosphénytoïne ont été : nystagmus, étourdissements, prurit, paresthésie, céphalées, somnolence et ataxie. Ces événements étaient fréquemment associés à ladministration de phénytoïne IV, sauf dans deux cas. La paresthésie et le prurit étaient beaucoup plus souvent observés après administration IV quaprès son administration IM. Ces effets étaient dépendants de la dose et de la vitesse dadministration.

Les effets indésirables ci-dessous ayant une incidence supérieure à celle du placebo et survenus chez plus dun patient, sont classés par système organe et par fréquence (très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100)) et indéterminée (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables reportés après la mise sur le marché sont classés comme fréquence « indéterminée ».

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie avec ou sans dépression médullaire, thrombocytopénie, anémie aplasique, lymphadénopathie. Certains de ces cas ont été mortels.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : anaphylaxies/réactions anaphylactoïdes, syndrome d'hypersensibilité, péri-artérite noueuse, anomalies des immunoglobulines.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperglycémie, troubles de lappétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : humeur euphorique.

Peu fréquent : nervosité, état confusionnel, troubles de la pensée.

Affections du système nerveux central

Très fréquents : nystagmus, étourdissements.

Fréquents : paresthésies, ataxie, somnolence, céphalées, tremblements, incoordination, dysgueusie, état stuporeux (ou stupeur), dysartrie.

Peu fréquents : hyposthésie, exagération des réflexes, hyporéflexie.

Fréquence indéterminée : symptômes extrapyramidaux, dyskinésies notamment chorée, dystonie et astérixis, comparables à celles induites par les phénothiazines et d'autres neuroleptiques, assoupissement, fasciculations motrices, insomnie, crises convulsives toniques. Chez des patients traités de façon prolongée par phénytoïne, on a décrit une polyneuropathie périphérique à prédominance sensitive. L'incidence et le degré de sévérité des événements indésirables touchant le SNC et des troubles sensitifs étaient plus élevés pour des doses et débits de perfusion élevés.

Affections oculaires

Fréquents : vision trouble, anomalies visuelles.

Peu fréquent : diplopie.

Affections de loreille et du labyrinthe

Fréquents : acouphènes, vertiges.

Peu fréquent : hypoacousie.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : réactions cardiotoxiques sévères, avec troubles de la conduction auriculaire et ventriculaire (incluant bradycardie et tous les degrés de bloc cardiaque), asystole, fibrillation ventriculaire et collapsus cardiovasculaire. Quelques uns de ces effets ont été fatals (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Fréquent : vasodilatation, hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : pneumonie, altérations de la fonction respiratoire (y compris arrêt respiratoire).

Certains de ces cas ont été mortels (voir rubrique 4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents : nausées, vomissements, sécheresse de la bouche.

Peu fréquents : hypoesthésie de la langue.

Fréquence indéterminée : hyperplasie gingivale, constipation.

Affections hépato-biliaires

Fréquence indéterminée : hépatite toxique, atteinte hépatocellulaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : prurit.

Fréquents : ecchymoses.

Peu fréquent : éruption. Dautres formes plus graves et rares incluaient des bulles, des dermatites purpuriques et exfoliatives, des lupus érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : hirsutisme, hypertrichose, accentuation des traits du visage, augmentation du volume des lèvres, maladie de La Peyronie, maladie de Dupuytren, et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (voir rubrique 4.4).

Affections musculo-squelettiques

Peu fréquents : faiblesse musculaire, contractions musculaires, spasmes musculaires.

Fréquence indéterminée : lupus érythémateux systémique, polyarthrite, « syndrome du gant pourpre » (voir rubrique 4.4).

Affections des reins et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : néphrite interstitielle.

Troubles généraux et liés au site dadministration

Fréquents : réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, asthénie, frissons.

Fréquence indéterminée : sensation de chaleur ou de picotements au niveau de laine.

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, dostéopénie, dostéoporose et de fractures chez les patients traités à long terme avec la phénytoïne ont été rapportés. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n'a pas été élucidé.

Chez les patients traités par fosphénytoïne, on n'a pas observé de modifications significatives des paramètres biologiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des nausées, vomissements, léthargie, tachycardie, bradycardie, asystole, arrêt cardiaque, hypotension, syncope, hypocalcémie, acidose métabolique et décès ont été rapportés dans les cas de surdosage avec la fosphénytoïne.

Les symptômes initiaux de la toxicité de la fosphénytoïne sont les mêmes que ceux d'une intoxication aiguë par la phénytoïne : nystagmus, ataxie et dysarthrie. Des cas de dysfonction cérébelleuse et datrophie cérébelleuse irréversibles ont été rapportés. Les autres signes comprennent tremblement, augmentation des réflexes, léthargie, élocution pâteuse, nausées, vomissements, coma et hypotension. Un surdosage fait courir le risque de dépression respiratoire ou circulatoire potentiellement mortelles. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne associées aux signes de toxicité sont très variables d'un sujet à l'autre. Un nystagmus horizontal apparaît généralement à une concentration de 20 mg/l, une ataxie à 30 mg/l et, une dysarthrie ainsi qu'une léthargie apparaissent quand la concentration plasmatique dépasse 40 mg/l. On a toutefois signalé l'absence de signes de toxicité à des concentrations de phénytoïne atteignant 50 mg/l. La prise d'une dose représentant 25 fois la dose thérapeutique de phénytoïne et produisant des concentrations plasmatiques de phénytoïne de plus de 100 mg/l a provoqué une intoxication qui a guéri complètement.

En l'absence d'antidote connu utilisable en cas de surdosage en fosphénytoïne ou en phénytoïne, le traitement est purement symptomatique. Il faut mettre en uvre une surveillance étroite de l'état respiratoire et circulatoire et des mesures thérapeutiques appropriées. Une hémodialyse peut être envisagée car la phénytoïne n'est pas totalement liée aux protéines plasmatiques. Pour les intoxications sévères de l'enfant, l'exsanguino-transfusion complète a été utilisée. En cas de surdosage aigu, il faut tenir compte du fait que le patient peut avoir pris d'autres produits dépresseurs du SNC y compris de l'alcool.

Le formate et le phosphate sont des métabolites de la fosphénytoïne qui peuvent contribuer aux signes de toxicité après surdosage. Les signes d'intoxication par le formate sont analogues à ceux de l'intoxication par le méthanol, ils s'accompagnent d'une acidose métabolique sévère avec trou anionique. L'apport rapide de grandes quantités de phosphate peut provoquer une hypocalcémie avec paresthésies, contractures musculaires et convulsions. Le taux de calcium libre ionisé peut être mesuré et, s'il est bas, servir de guide au traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

ANTI-EPILEPTIQUE, Code ATC : N03AB0

La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne et ses effets antiépileptiques sont imputables à la phénytoïne.

Les effets pharmacologiques et toxicologiques de la fosphénytoïne sodique sont ceux de la phénytoïne.

Les effets antiépileptiques de la phénytoïne sont probablement dus aux mécanismes cellulaires suivants : modulation des canaux sodiques voltage-dépendants des neurones, inhibition du flux de calcium à travers les membranes des neurones, modulation des canaux calciques voltage-dépendants des neurones et stimulation de l'activité sodium-potassium ATPase des neurones et cellules gliales.

La modulation des canaux sodiques est probablement le principal mécanisme de l'activité antiépileptique car il est partagé par plusieurs antiépileptiques autres que la phénytoïne.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne, rapidement transformée en phénytoïne, mole pour mole.

Pharmacocinétique de la fosphénytoïne

Absorption/biodisponibilité

Lors d'une perfusion IV, les concentrations plasmatiques maximales de fosphénytoïne sont atteintes à la fin de la perfusion. Après injection IM, la fosphénytoïne est totalement biodisponible ; les concentrations maximales sont atteintes environ 30 minutes après l'injection. Les concentrations plasmatiques de fosphénytoïne sont plus faibles mais plus soutenues après injection IM qu'après administration IV en raison du délai requis pour l'absorption de la fosphénytoïne à partir du site d'injection.

Distribution

La fosphénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques humaines (à hauteur de 95% à 99%), principalement à l'albumine. Comme la liaison aux protéines plasmatiques est saturable, la fraction libre augmente avec la concentration totale de fosphénytoïne. La fosphénytoïne déplace la phénytoïne de ses sites de fixation aux protéines. Le volume de distribution de la fosphénytoïne augmente en fonction de la dose et du débit d'administration de fosphénytoïne sodique, il est compris entre 4,3 et 10,8 litres.

Métabolisme et excrétion

L'hydrolyse de la fosphénytoïne en phénytoïne donne naissance à deux métabolites, le phosphate et le formaldéhyde. Le dérivé formaldéhyde est ensuite transformé en formate, lequel à son tour est métabolisé par un mécanisme qui fait intervenir les folates. Bien que le phosphate et le formaldéhyde (formate), exercent des effets biologiques potentiellement importants, ces effets ne s'observent qu'à des concentrations très largement supérieures à celles atteintes après administration de fosphénytoïne dans les conditions thérapeutiques.

La demi-vie de la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est d'environ 15 minutes.

Le mécanisme de cette transformation est inconnu mais des phosphatases jouent probablement un rôle majeur. Chaque millimole de fosphénytoïne est métabolisée en 1 millimole de phénytoïne, phosphate et formate.

La fosphénytoïne n'est pas excrétée dans les urines.

Pharmacocinétique de la phénytoïne (après administration de fosphénytoïne)

Après administration IV de fosphénytoïne, la pharmacocinétique de la phénytoïne est complexe ; des différences de disponibilité en phénytoïne pourraient jouer un rôle déterminant en situation d'urgence (par exemple en cas d'état de mal épileptique). C'est pourquoi des études ont été menées pour déterminer empiriquement un débit de perfusion de fosphénytoïne qui permette d'obtenir une disponibilité systémique comparable à celle d'une perfusion de 50 mg par minute de phénytoïne sodique.

Comme la fosphénytoïne est complètement absorbée et transformée en phénytoïne après injection IM, les concentrations systémiques de phénytoïne obtenues sont suffisamment proches de celles obtenues avec la phénytoïne orale pour permettre la substitution de ces deux médicaments en pratique et obtenir une dose de charge fiable après administration IM.

Le tableau ci-après indique les paramètres pharmacocinétiques de la fosphénytoïne et de la phénytoïne après administration IV et IM de fosphénytoïne.

Valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques selon la voie d'administration de la fosphénytoïne.

Voie

Dose (mg d'EP)

Dose (mg d'EP/kg)

Débit de la perfusion (mg d'EP/min)

Fosphénytoïne

Phénytoïne totale

Phénytoïne libre

(non liée)

Cmax (µg/ml)

Tmax (heures)

t ½

(minutes)

Cmax

(µg/ml)

Tmax

(heures)

Cmax

(µg/ml)

Tmax

(heures)

IM

855

12,4

18,5

0,61

41,2

14,3

3,23

2,02

4,16

IV

1200

15,6

100

139

0,19

18,9

26,9

1,18

2,78

0,52

IV

1200

15,6

150

156

0,13

20,5

28,2

0,98

3,18

0,58

Dose = Dose de fosphénytoïne (équivalents de phénytoïne sodique [mg d'EP] ou équivalents de phénytoïne sodique/kg [mg d'EP/kg]).

Débit de la perfusion = Débit de perfusion de fosphénytoïne (mg d'équivalents de phénytoïne sodique/min [mg d'EP/min])

C max =Concentration plasmatique maximale de la substance (µg/ml)

Tmax = Délai d'obtention de la Cmax (heures)

T1/2 =Demi-vie d'élimination terminale (min)

Absorption/biodisponibilité

Après administration IV ou IM de fosphénytoïne, celle-ci est rapidement et totalement transformée en phénytoïne. C'est pourquoi la biodisponibilité de la phénytoïne est la même après administration de fosphénytoïne qu'après administration parentérale de phénytoïne.

Distribution

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, mais à un moindre degré que la fosphénytoïne. En l'absence de fosphénytoïne, 12% environ de la phénytoïne plasmatique totale sont libres, dans la zone des concentrations atteintes en clinique. Toutefois, la fosphénytoïne déplace, la phénytoïne des sites de fixation aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi la fraction libre de phénytoïne (jusquà 30% de phénytoïne libre) pendant la période nécessaire à la biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne (environ 30 minutes à 1 heure après la perfusion).

Le volume de distribution de la phénytoïne est compris entre 24,9 et 36,8 litres.

Métabolisme et excrétion

La phénytoïne formée après administration de fosphénytoïne est largement métabolisée dans le foie et excrétée dans les urines principalement sous forme de 5-(p-hydroxy-phényl)-5-phénylhydantoïne et de son glucuronide ; on ne retrouve que peu de phénytoïne inchangée dans les urines (1 à5% de la dose de fosphénytoïne). Le métabolisme hépatique de la phénytoïne est saturable et, après administration de doses IV uniques de 400 à 1200 mg d'EP de fosphénytoïne, les surfaces sous la courbe (SSC) de phénytoïne totale et libre augmentent de façon non proportionnelle à la dose. Les demi-vies moyennes de la phénytoïne totale (12,0 à 28,9 heures) après administration de fosphénytoïne à ces doses sont similaires à celles obtenues après administration parentérale de doses identiques de phénytoïne et ont tendance à augmenter avec l'augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients

Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques

La biotransformation de la fosphénytoïne en phénytoïne est accélérée en cas de maladie rénale ou hépatique en raison de la diminution de la liaison aux protéines plasmatiques secondaire à l'hypoalbuminémie qui accompagne ces maladies. Le degré de conversion en phénytoïne n'est pas affecté. En cas de perturbation de la fonction hépatique, le métabolisme de la phénytoïne peut être réduit aboutissant à une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

L'âge du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne. La clairance de la phénytoïne tend à diminuer avec l'âge (elle est réduite de 20% chez les patients de plus de 70 ans, comparativement aux patients âgés de 20 à 30 ans) (voir rubrique 4.2).

Sexe

Le sexe du patient n'a pas d'incidence notable sur la pharmacocinétique de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne.

Enfants

Des données limitées chez des enfants de 5 à 10 ans traités par fosphénytoïne ont montré que les courbes des concentrations de fosphénytoïne et de phénytoïne en fonction du temps étaient analogues à celles d'adultes traités par des doses comparables (en mg d'EP/kg).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

La toxicité systémique de la fosphénytoïne est similaire, qualitativement et quantitativement, à celle de la phénytoïne pour une exposition comparable.

Il n'existe pas d'études concernant le potentiel carcinogène de la fosphénytoïne. Comme la fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne, on peut extrapoler les données des études de carcinogénèse de la phénytoïne. Les études de carcinogénèse chez la souris ont montré une augmentation de lincidence des tumeurs hépatocellulaires à des concentrations plasmatiques de phénytoïne proches de la marge thérapeutique. Des études similaires chez les rats ont montré une augmentation inconstante des tumeurs hépatocellulaires. La signification clinique de ces résultats nest pas connue.

Les études de génotoxicité ont montré que la fosphénytoïne n'avait pas d'effet mutagène sur des bactéries ou sur des cellules de mammifères in vitro. Elle est clastogène in vitro, mais pas in vivo.

Dans la descendance des rats femelles traitées par fosphénytoïne avant et pendant laccouplement, la gestation et lallaitement, on a observé une toxicité ftale, des effets toxiques sur le développement et une tératogénicité. On na pas noté danomalies du développement dans la descendance des lapines qui ont reçu de la fosphénytoïne pendant la gestation, mais des malformations ont été observées dans la descendance quand les lapines ont reçu de la phénytoïne pendant la gestation. Les effets périnataux/post-nataux observés chez les rats ont été une diminution de la croissance chez la progéniture et un impact sur le comportement. La fosphénytoïne na pas eu deffet sur la fertilité des rats mâles. Chez les femelles, on a observé une modification des cycles straux, une prolongation de la gestation et un retard de laccouplement.

L'irritation locale après administration IV, IM ou périveineuse accidentelle a été moins sévère avec la fosphénytoïne qu'avec la phénytoïne. Elle a été généralement comparable à celle observée après injection de l'excipient. Il n'y a pas eu d'études visant à déterminer si la fosphénytoïne peut induire une irritation intra-artérielle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Eau pour préparation injectable, trométamol, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre +2 et +8°C (au réfrigérateur).

Le produit non dilué peut être conservé à une température ambiante comprise entre +8°C et +25°C pendant 24h maximum.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

2 ml en flacon (verre de type I clair non traité de 5 ml), doté dun bouchon enrobé de Fluorotec et dune capsule en aluminium avec un bouchon « flip-off » ; boîte de 5, 10, 25 et 10 boîtes de 5.

10 ml en flacon (verre de type I clair non traité de 10 ml), doté dun bouchon enrobé de Fluorotec et dune capsule en aluminium avec un bouchon « flip-off » ; boîte de 5, 10 et 5 boîtes de 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Avant la perfusion, diluer le produit jusqu'à une concentration comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/mI, en utilisant une solution de glucose à 5% ou une solution de sérum physiologique injectable à 0,9%. Voir la rubrique 4.2 pour les informations relatives à la dilution.

Après dilution, le produit doit être utilisé immédiatement.

A usage unique. Après ouverture, le produit non utilisé devra être jeté.

Ne pas utiliser de flacon contenant des particules.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

Pfizer holding france

23-25, avenue du Docteur Lannelongue

75014 PARIS

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·34009 562 025 6 0 :2 ml en flacon (verre) ; boîte de 5

·34009 562 026 2 1 :2 ml en flacon (verre) ; boîte de 10

·34009 561 094 4 9 :2 ml en flacon (verre) ; boîte de 25

·34009 562 027 9 9 :2 ml en flacon (verre) ; boîte de 10 boîtes de 5 (50 flacons)

·34009 562 028 5 0 :10 ml en flacon (verre) ; boîte de 5

·34009 561 095 0 0 :10 ml en flacon (verre) ; boîte de 10

·34009 562 029 1 1 :10 ml en flacon (verre) ; boîte de 5 boîtes de 5 (25 flacons)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation: 6 août 1998

Date de dernier renouvellement: 4 février 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

4 août 2016.

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste II

Médicament réservé à lusage hospitalier et à lusage en situation durgence selon larticle R.5121-96du code de la santé publique.

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source: ANSM - Mis à jour le : 21/11/2016

Dénomination du médicament

PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable

(Fosphénytoïne sodique)

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant dutiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

·Vous avez peut-être reçu PRODILANTIN en une dose unique afin de contrôler un état de mal épileptique. Dans ce cas, vous ne serez en mesure de lire cette notice qu'après l'administration du médicament. Votre médecin aura tenu compte des informations de sécurité importantes que contient cette notice, mais votre besoin urgent de traitement peut avoir été plus important que certaines des précautions normales. Vérifiez-les maintenant, surtout si vous allez continuer à recevoir PRODILANTIN (ou toute autre forme de phénytoïne).

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable ?

3. Comment utiliser PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Ce médicament est un anti-épileptique.

PRODILANTIN est indiqué dans:

·L'état de mal épileptique de type tonico-clonique (grand mal).

·Le traitement et la prévention des crises convulsives survenant après une opération neurochirurgicale et/ou suite à un traumatisme crânien.

·Le remplacement temporaire d'un traitement par la phénytoïne par voie orale.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable ?  Retour en haut de la page

N'utilisez jamais PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable:

·Allergie à la fosphénytoïne sodique, aux excipients de PRODILANTIN, à la phénytoïne ou à d'autres hydantoïnes.

·Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième et du troisième degré et syndrome de Strokes-Adams.

·Porphyrie aiguë intermittente (maladie héréditaire avec accumulation de pigments).

·Si vous prenez de la delavirdine, un médicament antiviral utilisé pour traiter les infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN

Avertissements et précautions

Mises en garde spéciales

Pour l'administration parentérale de fosphénytoïne, la concentration, la posologie et les débits d'administration sont toujours exprimés en équivalents de phénytoïne sodique (EP=équivalents de phénytoïne sodique). A noter toutefois que la fosphénytoïne présente des différences d'administration importantes avec la phénytoïne sodique parentérale.

La vitesse d'injection maximale de 150 mg/minute d'EP (3 mg/kg/minute chez l'enfant) doit être respectée (voir rubrique 3. « Comment utiliser PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable»).

La phénytoïne n'est pas efficace dans certains types d'épilepsie (absences).

Ladministration de PRODILANTIN peut provoquer une diminution de la pression artérielle et des problèmes cardiaques graves, entraînant parfois le décès. Ces effets indésirables peuvent être plus graves chez les patients âgés, les enfants ou les patients gravement malades.

Un petit nombre de personnes traitées avec des antiépileptiques tels que PRODILANTIN ont eu des idées autodestructrices ou suicidaires. Si de telles pensées venaient à apparaître, à tout moment, contactez immédiatement votre médecin.

Des effets secondaires cutanés graves peuvent rarement se produire pendant le traitement avec PRODILANTIN. Ce risque peut être associé à une variante génétique chez un sujet dorigine chinoise ou thaïlandaise. Si vous êtes de ces origines et vous avez été précédemment identifiés portant cette variante génétique (HLA-B * 1502), parlez-en avec votre médecin avant de prendre PRODILANTIN.

Précautions d'emploi

En cas d'hypotension (baisse de la pression artérielle) ou d'insuffisance cardiaque, une surveillance rapprochée est nécessaire. Des troubles du rythme et de la conduction cardiaque, parfois graves ont été rapportés après l'administration de phénytoïne et de fosphénytoïne. Une hypotension peut aussi survenir après administration IV de fortes doses et/ou débit de perfusion élevé de fosphénytoïne et même aux doses et débits recommandés. Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion ou d'arrêter l'administration.

Les patients présentant un accident vasculaire cérébral aigu peuvent être exposés à une augmentation du risque d'hypotension et doivent être particulièrement surveillés.

Un arrêt brutal des antiépileptiques peut augmenter la fréquence des crises et provoquer un état de mal épileptique.

S'il apparaît une éruption cutanée, des signes de réactions allergiques, des réactions ou un syndrome d'hypersensibilité (augmentation de volume des ganglions, fièvre et éruption) ou un ictère (jaunisse), il faut arrêter l'administration de PRODILANTIN.

L'administration de phénytoïne peut déclencher l'apparition d'une fièvre, des éruptions cutanées et des ganglions pendant les deux premiers mois du traitement. Ces symptômes peuvent s'accompagner d'une altération des fonctions hépatiques, qui obligent dans certains cas à arrêter le traitement. Des douleurs articulaires et une altération de la formule sanguine sont également possibles.

La persistance de taux sanguins de phénytoïne supérieurs aux valeurs recommandées peut s'accompagner de troubles du comportement.

Il peut être nécessaire de modifier les doses chez les patients avec une altération de la fonction rénale et/ou hépatique, ainsi que chez les sujets âgés.

La fosphénytoïne apporte 0,0037 millimoles de phosphate par milligramme de fosphénytoïne; ceci doit être pris en compte en cas de restriction des apports en phosphate.

La survenue de sensations de brûlure, de picotements ou de démangeaisons doit amener à ralentir le débit de perfusion ou à la suspendre transitoirement.

La phénytoïne peut provoquer une augmentation de la glycémie chez le diabétique.

La consommation aiguë ou chronique d'alcool peut modifier la concentration sanguine de la phénytoïne.

Des erreurs médicamenteuses sont survenues, aboutissant à une administration de doses de PRODILANTIN supérieures à celles recommandées. Cela a entraîné le décès ou lapparition de graves problèmes cardiaques chez certains patients.

En cas de doute, ne pas hésiter à demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Autres médicaments et PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable

Certaines interactions peuvent modifier la concentration du médicament dans l'organisme dès l'administration d'une dose de charge et surtout pendant la phase suivante d'ajustement de la posologie. Une détermination des concentrations de médicament dans le sang est alors particulièrement utile.

On ne connait aucun médicament qui interfère dans la transformation de PRODILANTIN en phénytoïne.

Les interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec la phénytoïne sont les suivantes:

Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations sériques de phénytoïne: les agents antinéoplasiques (fluorouracile), azapropazone, consommation aiguë d'alcool, amiodarone, capécitabine, felbamate, fluvoxamine, fluvastatine, chloramphénicol, diltiazem (à doses élevées), glibenclamide, disulfirame, estrogènes, fluoxétine, antagonistes des récepteurs H2 (par exemple: cimétidine), halothane, isoniazide, méthylphénidate, nifépidine, oxcarbazépine, phénothiazines, phénylbutazone, salicylés, succinimides (par exemple éthosuximide), sertraline, sulfamides (sulfadiazine, sulfaméthizole, sulfaméthoxazole, triméthoprime), sulfaphénazole, ticlopidine, tolbutamide, trazodone, viloxazine, antifongiques (par exemple: amphotéricine B, fluconazole, kétoconazole, miconazole et itraconazole, voriconazole), oméprazole, tacrolimus, topiramate et valproate de sodium.

Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations sériques de phénytoïne: rifampicine, médicaments antinéoplasiques (bléomycine, carboplatine, cisplatine, doxorubicine, méthotrexate), millepertuis, nelfinavir, diazoxide, abus chronique d'alcool, acide folique, fosamprénavir, théophylline, vigabatrin et ritonavir.

Médicaments susceptibles d'augmenter ou de diminuer les concentrations sériques de phénytoïne: phénobarbital, phénothiazines, acide valproïque, valproate de sodium, antinéoplasiques, carbamazépine, chlodiazépoxide, ciprofloxacine, diazépam et certains antiacides.

Même s'il ne s'agit pas d'une véritable interaction pharmacocinétique, les antidépresseurs tricycliques et phénothiazines peuvent déclencher des crises épileptiques chez des patients sensibles. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de PRODILANTIN.

Médicaments dont les concentrations sériques et/ ou l'efficacité est diminuée par la phénytoïne:

albendazole, antibiotiques (doxycycline, rifampicine, tétracycline), atorvastatine, anticoagulants (warfarine), carbamazépine, chlorpropamide, ciclosporine, cisatracurium, corticoïdes, curares (pancuronium, vecuronium), delavirdine, efavirenz, érythromycine, fosamprénavir, fluvastatine, glibenclamide, indinavir, lopinavir/ritonavir, lamotrigine, médicaments cardiovasculaires (digoxine, nimodipine, quinidine), médicaments psychotropes (paroxétine, clozapine, quétiapine), mexilétine, méthadone, nelfinavir, nicardipine, nifédipine, nisoldipine, phénobarbital, praziquantel, ritonavir, saquinavir, simvastatine, estrogènes, furosémide, contraceptifs oraux, théophylline, vérapamil, vitamine D, antifongiques (azolés, posaconazole, voriconazole), antinéoplasiques (par exemple téniposide), rocuronium, valproate de sodium et acide valproïque.

Interactions entre le médicament et des examens de laboratoire.

La phénytoïne peut modifier certains résultats de laboratoire:

·Dosages thyroïdiens, de glucose, de calcium, de folates,

·Test biologiques (dexaméthasone, métopirone),

·Dosages hépatiques (phosphatases alcalines, GGT).

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable avec des aliments, boissons et de lalcool

Une consommation aiguë d'alcool peut altérer les concentrations sanguines de PRODILANTIN.

Produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Le millepertuis ne doit pas être administré en même temps que PRODILANTIN. Si vous prenez du millepertuis, consultez votre médecin avant d'arrêter le millepertuis.

Grossesse et allaitement

Prévenez votre médecin si vous envisagez une grossesse ou si vous êtes enceinte avant de prendre PRODILANTIN.

Chez des enfants dont la mère épileptique a pris de la phénytoïne seule ou en association avec d'autres anti-épileptiques pendant la grossesse, une augmentation de fréquence de malformations (par exemple fentes bucco-faciales et anomalies cardiaques) ou d'autres anomalies du développement (dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts), des anomalies de croissance (y compris microcéphalie) et des retards mentaux ont été décrits. Plusieurs cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes (tumeurs) chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse ont également été signalés.

Toutefois la part respective des médicaments antiépileptiques et d'autres facteurs dans cette augmentation du risque de survenue de telles affections n'est pas déterminée.

Votre traitement antiépileptique ne doit pas être interrompu. Votre médecin peut néanmoins décider de modifier votre traitement pendant quelques semaines au début de votre grossesse.

Une surveillance plus étroite par échographie de votre enfant pourra être envisagée.

Une supplémentation vitaminique peut vous être proposée en fin de grossesse (vitamine K1).

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Ce médicament passe dans le lait maternel. Par mesure de précaution, il convient d'éviter d'allaiter pendant le traitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par PRODILANTIN peut provoquer des effets indésirables sur le système nerveux central, par exemple étourdissement et somnolence, particulièrement pendant les premières semaines de traitement. Pour cette raison ou si vous continuez à avoir des crises, il peut être dangereux pour vous ou pour les autres de conduire ou d'utiliser des machines.

3. COMMENT UTILISER PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable ?  Retour en haut de la page

Posologie

Pour l'administration parentérale de fosphénytoïne, la concentration, la posologie et les débits d'administration sont exprimés en équivalents de phénytoïne (EP): 1 mg d'EP équivaut à 1,5 mg de fosphénytoïne.

Une surveillance continue de l'électrocardiogramme, de la pression artérielle et des fonctions respiratoires doit impérativement être mise en uvre pendant toute la durée de la perfusion. Il faut également surveiller étroitement le patient pendant la période où les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont maximales, c'est-à-dire environ 30 minutes après la fin de la perfusion de fosphénytoïne.

Le matériel nécessaire pour réanimation cardiaque doit être disponible.

Le traitement de l'état de mal épileptique chez l'adulte et l'enfant doit comporter une injection IV de diazépam ou de lorazépam avant l'administration de fosphénytoïne.

POSOLOGIE CHEZ L'ADULTE

Etat de mal épileptique:

·Dose de charge (IV): 15 mg d'EP/kg (dose unique) Vitesse de perfusion: 100 à 150 mg d'EP/min (ne pas dépasser 150 mg d'EP/min)

·Traitement d'entretien a(IM/IV): 4 à 5 mg d'EP/kg/24h (en une ou deux administrations par jour) Vitesse de perfusion: 50 à 100 mg d'EP/min

Traitement ou prévention des crises d'épilepsie après intervention neurochirurgicale et/ou traumatisme crânien:

·Dose de charge (IM/IV): 10 à 15 mg d'EP/kg (dose unique) Vitesse de perfusion: 50 à 100 mg d'EP/min (ne pas dépasser 150 mg d'EP/min)

·Traitement d'entretien a (IM/IV): 4 à 5 mg/kg/24h (en une ou deux administrations par jour) Vitesse de perfusion: 50 à 100 mg d'EP/min

Remplacement temporaire de la phénytoïne orale par la fosphénytoïne:

·Dose (IM/IV)b: dose orale quotidienne de phénytoïne à la même fréquence d'administration. Vitesse de perfusion: 50 à 100 mg d'EP/min (ne pas dépasser 100 mg dEP/minute)

a) dose recommandée: les doses ultérieures dépendent de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Il est recommandé d'attendre au moins 2 heures après la perfusion IV de PRODILANTIN ou 4 heures après l'injection IM de PRODILANTIN avant de prélever du sang en vue du dosage de la phénytoïne.

b) il peut être utile de surveiller la concentration du médicament. Il faut ajuster les doses d'entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

POSOLOGIE CHEZ L'ENFANT (AGE DE 5 ANS ET PLUS)

Etat de mal épileptique:

·Dose de charge (IV):15 mg d'EP/kg (dose unique) Vitesse de perfusion: 2 à 3 mg / kg d'EP/min (ne pas dépasser 3 mg d'EP/kg/min ou 150 mg dEP/min, prendre le débit le plus lent des deux)

·Traitement d'entretien (IV)a: 4 à 5 mg d'EP/kg/24h (en une à quatre administrations par jour) Vitesse de perfusion: 1 à 2 mg/kg d'EP/min (ne pas dépasser 2 mg dEP/kg/minute ou 100 mg d'EP/min, prendre le débit le plus lent des deux)

Traitement ou prévention des crises d'épilepsie après intervention neurochirurgicale et/ou traumatisme crânien:

·Dose de charge (IV): 10 à 15 mg d'EP/kg (dose unique) Vitesse de perfusion: 1 à 2 mg / kg d'EP/min (ne pas dépasser 2 mg d'EP/kg/minou 100 mg dEP/min, prendre le débit le plus lent des deux

·Traitement d'entretien (IV)a: 4 à 5 mg/kg/24h (en une à quatre administrations par jour) Vitesse de perfusiona: 1 à 2 mg/kg d'EP/min (ne pas dépasser 2 mg dEP/kg/minute ou 100 mg d'EP/min,prendre le débit le plus lent des deux

Remplacement temporaire de la phénytoïne orale par la fosphénytoïne:

·Dose (IV)b: dose orale quotidienne de phénytoïne à la même fréquence d'administration.

oVitesse de perfusion: 1 à 2 mg/kg d'EP/min (ne pas dépasser 2 mg dEP/kg/minute ou 100 mg dEP/min, prendre le débit le plus lent des deux)

a) dose recommandée: les doses ultérieures dépendent de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Il est recommandé d'attendre au moins 2 heures après la perfusion IV de PRODILANTIN avant de prélever du sang en vue du dosage de la phénytoïne.

b) il peut être utile de surveiller la concentration du médicament. Il faut ajuster les doses d'entretien en fonction de la réponse du patient et des concentrations plasmatiques résiduelles de phénytoïne.

Populations particulières

Chez les patients âgés, chez les patients atteints de maladie rénale ou hépatique, il faut envisager une diminution de 10 à 25% de la dose ou du débit de perfusion. Une surveillance médicale attentive est nécessaire.

Si vous avez l'impression que l'effet de PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode et/ou voie(s) d'administration

Voie intraveineuse chez l'enfant (âgé de 5 ans ou plus).

Voie intraveineuse ou intramusculaire chez l'adulte.

La voie intramusculaire ne doit PAS être utilisée dans le traitement de l'état de mal épileptique ni chez l'enfant.

Pour la perfusion IV, diluer la fosphénytoïne dans une solution de glucose 5% ou chlorure de sodium à 0,9%.

Fréquence d'administration

La fréquence et les moments d'administration sont déterminés par le médecin.

Durée du traitement

Selon l'avis du médecin. Dès que possible, il faut assurer le relais par un traitement d'entretien par la phénytoïne orale.

Si vous avez utilisé plus de PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solutioninjectable que vous nauriez dû :

Symptômes

Des nausées, vomissements, troubles de la conscience, bradycardie, tachycardie, troubles du rythme cardiaque, arrêt cardiaque, hypotension, syncope, abaissement du taux de calcium dans le sang, acidose et des décès ont été rapportés en cas de surdosage de fosphénytoïne.

Le traitement est symptomatique, l'évacuation du produit par hémodialyse peut être envisagée.

Si vous oubliez dutiliser PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solutioninjectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez d'utiliser PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable:

Si votre médecin décide de ne pas continuer à vous administrer le PRODILANTIN ou la phénytoïne, votre traitement ne devra pas être interrompu brutalement car cela pourrait provoquer l'apparition ou la réapparition de crises d'épilepsie.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables les plus fréquents touchent le système nerveux central. Ils sont observés soit avec la fosphénytoïne elle-même soit avec la substance produite, responsable de l'effet anti-épileptique, la phénytoïne.

Cur, vaisseaux et système respiratoire

Baisse de la pression artérielle, dilatation des vaisseaux, ralentissement des battements de votre cur, troubles sévères du rythme et de la conduction cardiaque, parfois mortels.

Perturbation de la respiration (y compris arrêt respiratoire) et infection du poumon.

Système nerveux central et affections psychiatriques

Etourdissements, vertiges, mouvements inhabituels des yeux, troubles de la sensibilité, mauvaise coordination des mouvements, somnolence, tremblement, trouble de la pensée, euphorie, soubresauts musculaires, nervosité transitoire, difficulté pour parler, confusion mentale, insomnie, perte de sensation de la langue, modifications brutales d'humeur. Dans de rares cas, on a également signalé des mouvements anormaux (induits par la phénytoïne). Chez des patients traités de façon prolongée par la phénytoïne, on a observé des troubles neurologiques des membres touchant surtout la sensibilité. On a également signalé des crises convulsives.

Sang

« Bleus ». Avec la phénytoïne, on a parfois signalé une baisse des plaquettes, des globules blancs ou de toutes les cellules du sang et une anémie.

Foie et reins

Hépatite toxique, lésions du foie, inflammation des reins.

Appareil gastro-intestinal

Nausées, vomissements, sécheresse de la bouche, modification du goût, constipation, trouble de l'appétit.

Peau et tissu conjonctif

Démangeaisons, éruptions cutanées. Dans de rares cas on peut noter une accentuation des traits du visage, un gonflement des lèvres et des gencives, une augmentation ou anomalie des poils et cheveux.

Si vous remarquez une décoloration de la peau, un gonflement et une douleur au site où linjection a été faite et qui ensuite diffusent le long de votre bras jusquà votre main et vos doigts, cela peut signifier que vous avez un « syndrome du gant pourpre ». Dans la plupart des cas cela va se résoudre tout seul mais dans certains cas cela peut être grave et nécessiter une prise en charge médicale urgente.

Eruption cutanée, fièvre, gonflement des ganglions, augmentation dun type de globules blancs (éosinophilie) et inflammation dorganes internes (foie, poumons, cur, reins et gros intestin), qui peuvent être le signe dune réaction dhypersensibilité.

Organes des sens

Perte d'audition, perturbation du goût, troubles visuels, vision floue, vision double.

Système immunitaire

Une inflammation de divers organes dont les articulations, la peau et les reins peut également apparaître dans de rares cas. Une fièvre, des douleurs des articulations, une altération de l'état général et éruption cutanée peuvent survenir.

Une inflammation des parois des artères et des perturbations du système des défenses contre les infections ont également été observées.

Respiration sifflante, difficulté à respirer, gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, éruptions cutanées ou démangeaisons (sur l'ensemble du corps) pouvant être des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.

Système osseux

Des troubles osseux incluant ostéopénie, ostéoporose (amincissement de los) et fractures ont été rapportés. Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous devez prendre un traitement antiépileptique à long terme, si vous avez des antécédents dostéoporose ou si vous prenez des stéroïdes.

Ensemble de l'organisme

Maux de tête, douleurs, fatigue, frissons, perte de force ou d'énergie, douleurs musculaires, faiblesse musculaire, réactions et douleurs au site d'injection.

Augmentation du taux de sucre dans le sang.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

Le produit non dilué peut être conservé à une température comprise entre +8°C et +25°C pendant 24 heures maximum.

N'utilisez pas PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable si vous constatez des particules dans le flacon.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable   Retour en haut de la page

La substance active est:

Fosphénytoïne sodique ........ 75 mg

Quantité correspondant à phénytoïne sodique .............. 50 mg

(soit 50mg dEP)

Pour 1 ml de solution.

Chaque flacon de 10 ml contient 750 mg de fosphénytoïne sodique (équivalent à 500 mg de phénytoïne sodique) et correspond à 500 mg dEP.

Chaque flacon de 2 ml contient 150 mg de fosphénytoïne sodique (équivalent à 100 mg de phénytoïne sodique) et correspond à 100 mg dEP.

Les autres composants sont:

Trométamol, acide chlorhydrique qs pH 8,6 à 9,0, eau pour préparation injectable.

Quest-ce que PRODILANTIN 75 mg/ml, solution à diluer pour perfusion/solution injectable et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable stérile, limpide, incolore à jaune pâle.

Boîtes de 5, 10, 25 ou de 10 boîtes de 5 flacons en verre de 2 ml, et boîtes de 5, 10 ou de 5 boîtes de 5 flacons en verre de 10 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

Fabricant  Retour en haut de la page

Amgen Technology Ireland

POTTERY ROAD

DUN LAOGHAIRE

CO. DUBLIN

IRLANDE

Ou

PFIZER SERVICE COMPANY BVBA

10 HOGE WEI

1930 ZAVENTEM

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

août 2016.

Autres  Retour en haut de la page

Sans objet.

Informations internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

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