LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

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source: ANSM - Mis à jour le : 04/07/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé sécable blanc à blanchâtre, biconvexe, oblong, gravé « M » à gauche de la barre de cassure et « 103 » à droite sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est indiqué dans le cadre dassociations anti-rétrovirales pour le traitement de linfection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de linfection par le VIH.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2).

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg : La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est dun comprimé deux fois par jour.

Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg : la posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN par voie orale est d'un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg : la posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN par voie orale est d'un demi-comprimé deux fois par jour.

Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudine peut survenir ; une surveillance attentive de la sécurité d'emploi est par conséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.

Les comprimés de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ne doivent pas être utilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les doses ne pouvant être correctement ajustées au poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la zidovudine devront être administrées séparément, conformément aux posologies recommandées pour ces médicaments. Pour ces patients, ainsi que pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable. Au cas où une interruption de traitement de l'une des substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, ou une réduction de la posologie, s'avèrerait nécessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles séparément sous forme de comprimés/gélules et de solution buvable.

Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison dune diminution de leur clairance. Aussi, comme leur posologie doit être adaptée, il est recommandé dadministrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 50 ml/min, en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Insuffisance hépatique : Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent quune accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison dune diminution de la glucuroconjugaison. Chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés en cas datteinte hépatique. Cependant, en cas dinsuffisance hépatique sévère, il est recommandé dadministrer séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison dun éventuel ajustement posologique de la zidovudine, en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Ajustement posologique recommandé chez les patients présentant une mauvaise tolérance hématologique : Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux dhémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 109/l (voir rubriques 4.3. et 4.4.). Dans ce cas, une diminution de la posologie de la zidovudine est nécessaire et ladministration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

Sujet âgé : Aucune donnée spécifique nest disponible. Cependant, chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à lâge.

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à lun des excipients.

Ladministration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de troubles hématologiques sévères : taux de neutrophiles < 0,75 x 109/l ou taux dhémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l). Lutilisation de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.4.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Les mises en garde et précautions demploi relatives à la lamivudine et à la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde ni précaution demploi complémentaire nexiste POUR LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Au cas où un ajustement posologique savère nécessaire, il est recommandé dadministrer séparément la lamivudine et la zidovudine (voir rubrique 4.2). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Infections opportunistes : L'apparition d'infections opportunistes ou dautres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, comme avec les autres traitementsantirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de linfection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH : Les patients doivent être informés qu'à ce jour, il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du virus sous traitement antirétroviral, y compris par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Effets indésirables hématologiques : une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de linfection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN (voir rubrique 4.3.).

Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement puis tous les mois.

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant létat du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple. En cas danémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, ou en cas dinsuffisance médullaire préexistante (taux dhémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieurs à 1,0 x 109/l) (voir rubrique 4.2.), une adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant quune adaptation posologique de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN nest pas possible, ladministration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque spécialité pharmaceutique.

Pancréatite : De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique : une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration danalogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.

Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et dacidose métabolique/lactique, dhépatomégalie évolutive, ou délévation rapide des transaminases.

Ladministration danalogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu datteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire lobjet dune étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial : Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipodystrophie : Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à lorigine de ces anomalies nest pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique 4.8).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association dantirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement connues sous le nom de pneumonies à Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Atteinte hépatique : Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Zeffix.

La tolérance et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l'hépatite.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chroniqueactive) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C : l'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Ostéonécrose : Létiologie est considérée comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas dostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical sils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de lemtricitabine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est lassociation de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement sappliquent à LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN. Les études cliniques nont pas montré dinteraction cliniquement significative entre la lamivudine et la zidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée par lUDP-glucuronyltransférase (UGT) ; la co-administration dinducteurs ou dinhibiteurs de lUGT pourrait modifier lexposition à la zidovudine. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par lintermédiaire du système de transport cationique organique (OCT) ; la co-administration de lamivudine et dinhibiteurs du système OCT ou de médicaments néphrotoxiques peut augmenter lexposition à la lamivudine.

La lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 34A, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et nont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antiretroviraux inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

Les études dinteraction ont été réalisées uniquement chez ladulte. La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Médicaments par Classe Thérapeutique

Interaction

Recommandation concernant la co-administration

MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

Didanosine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Aucun ajustement de la posologie nest nécessaire

Didanosine/Zidovudine

Interaction non étudiée

Stavudine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Association non recommandée

Stavudine/Zidovudine

In vitro, une activité anti-VIH antagoniste entre la stavudine et la zidovudine a été observée ; ceci pourrait entraîner une diminution de lefficacité des deux médicaments

MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX

Atovaquone/Lamivudine

Interaction non étudiée

Atovaquone/Zidovudine (750 mg

deux fois par jour avec prise de nourriture/200 mg trois fois par jour

Zidovudine ASC ­ 33%

Atovaquone ASC «

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue.

Clarithromycine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Respecter un intervalle dau moins 2 heures entre la prise de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN et celle de clarithromycine.

Clarithromycine/Zidovudine (500 mg deux fois par jour/100 mg toutes les 4h)

Zidovudine ASC ¯ 12%

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Lamivudine (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/dose unique de 300 mg)

Lamivudine : ASC ­ 40 %

Triméthoprime : ASC ↔

Sulfaméthoxazole : ASC ↔

(Inhibition du système de transport cationique organique)

Aucun ajustement de la posologie de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN nest nécessaire, sauf chez les patiens ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Les patients chez lesquels ladministration concomitante de cotrimoxazole est absolument nécessaire doivent faire l'objet d'une surveillance clinique. Ladministration de doses élevées de triméthoprime/ sulfaméthoxazole dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose na pas été étudiée et doit être évitée.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Zidovudine

Interaction non étudiée

ANTIFONGIQUES

Fluconazole/Lamivudine

Interaction non étudiée

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique nest pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Fluconazole/Zidovudine

Zidovudine ASC ­ 74% (inhibition de lUGT)

ANTIMYCOBACTERIENS

Rifampicine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Rifampicine/Zidovudine (600 mg une fois par jour/200 mg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ¯ 48% (induction de lUGT)

ANTICONVULSIVANTS

Phénobarbital/Lamivudine

Interaction non étudiée

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Phénobarbital/Zidovudine

Interaction non étudiée

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques de la zidovudine par induction de lUGT.

Phénytoïne /Lamivudine

Interaction non étudiée

Surveiller les concentrations de phénytoïne.

Phénytoïne /Zidovudine

Phénytoïne : ASC ­¯

Acide valproïque /Lamivudine

Interaction non étudiée

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique nest pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Acide valproïque /Zidovudine (250 mg ou 500 mg trois fois par jour/100 mg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ­ 80% (inhibition de lUGT)

ANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H1 DE LHISTAMINE)

Ranitidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. La ranitidine nest que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

Aucun ajustement de la posologie nest nécessaire.

Ranitidine/Zidovudine

Interaction non étudiée.

Cimétidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. La cimétidine nest que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

Aucun ajustement de la posologie nest nécessaire.

Cimétidine/Zidovudine

Interaction non étudiée.

OPIOÏDES

Méthadone/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique nest pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

La nécessité dajuster la posologie de la méthadone est peu probable chez la majorité des patients ; une nouvelle titration de la méthadone peut occasionnellement s'avérer nécessaire

Méthadone/Zidovudine (30 à 90 mg une fois par jour/200 mg toutes les 4 heures)

Zidovudine ASC ­ 43%

Méthadone ASC «

URICOSURIQUES

Probénécide /Lamivudine

Interaction non étudiée.

Probénécide /Zidovudine (500 mg quatre fois par jour/2 mg/kg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ­ 106% (inhibition de lUGT)

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique nest pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Abréviations : ­ = augmentation ; ¯ = diminution ; « = pas de changement significatif ; ASC=aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; Cmax= concentration maximale observée ; CL/F=clairance orale apparente.

Une aggravation de lanémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de linfection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. Lutilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine nest pas recommandée en raison dune augmentation du risque danémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison dantirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de linfection par le VIH. Ceci savère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

Ladministration concomitante, en particulier lors dun traitement dattaque, de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue deffets indésirables liés à la zidovudine. Dans le cas où un traitement concomitant par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN et lun de ces médicaments s'avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de lun ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques nindiquent pas daugmentation significative du risque deffets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentimidine en aérosol, la pyriméthadine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

En règle générale, lutilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que lexpérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH.Un nombre important de données chez la femme enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine na pas mis en évidence deffet malformatif (données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans lespèce humaine.

Les substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peuvent inhiber la réplication cellulaire de lADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez lanimal (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de lhépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum. En règle générale, quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin déviter la transmission post-natale du VIH.

Fécondité

Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur la fécondité na été mis en évidence dans les études réalisées chez le rat mâle et femelle. Aucune donnée nest disponible quant à leur effet sur la fécondité chez la femme. Chez lhomme, la zidovudine sest révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Aucune étude n'est disponible concernant les effets de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l'infection par le VIH, nont pu être formellement déterminées.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN résulte de lassociation de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des constituants de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN sont donc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle na été observée après administration concomitante des deux produits.

Des cas dacidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration danalogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association dantirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par une association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique 4.4).

Des cas dostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue nest pas connue (voir rubrique 4.4).

Lamivudine :

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (³ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Rare : Pancréatite. Elévation de lamylasémie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Elévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruption cutanée, alopécie.

Rare : Angioedème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre.

Zidovudine :

Le profil des effets indésirables semble comparable chez ladulte et chez ladolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1200 à 1 500 mg/j) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 (voir rubrique 4.4).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par la zidovudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire)

Rare : Aplasie érythrocytaire.

Très rare : Anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : Acidose lactique en labsence dhypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : Anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées.

Fréquent : Vertiges.

Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de lacuité intellectuelle, convulsions.

Affections cardiaques

Rare : Cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée.

Rare : Toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées.

Fréquent : Vomissements, douleur abdominale et diarrhée.

Peu fréquent : Flatulences.

Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie. Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie.

Rare : Anomalies hépatiques telles quhépatomégalie sévère avec stéatose

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Eruption cutanée et prurit.

Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Myalgies.

Peu fréquent : Myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site dadministration

Fréquent : Malaise.

Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que lincidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pour LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Symptômes : excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique na été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès nest survenu et l'évolution a toujours été favorable.

Traitement : En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8.). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela nait pas été étudié. Lhémodialyse et la dialyse péritonéale semblent navoir quun effet limité sur lélimination de la zidovudine, mais facilite lélimination du métabolite glucuroconjugué. Pour plus de détails, il est conseillé de se référer à chacun des résumés des caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux, code ATC : J05AR01.

La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs sur le VIH. La lamivudine est également active sur le Virus de lHépatite B (VHB).

Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées respectivement en lamivudine 5-triphosphate (TP) et zidovudine 5-TP, dérivés actifs qui agissent principalement par arrêt de lélongation de la chaîne dADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5-triphosphate et la zidovudine 5-triphosphate présentent une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. La lamivudine est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. En association avec la zidovudine, la lamivudine possède une activité anti-VIH synergique sur les isolats cliniques en culture cellulaire.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de lapparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré lémergence de la mutation M184V, permettrait dobtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, lutilisation dINTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré lémergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches médullaires.

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise lutilisation ultérieure de nimporte quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse disponible sur le marché.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments, le premier caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second impliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position, entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres INTI disponibles sur le marché ; ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.

Expérience clinique :

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que lassociation de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4. Les données dévolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.

La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable. Chez les sujets traités par lamivudine et zidovudine, co-administrées ou non à d'autres traitements antirétroviraux, et déjà porteurs de virus avec une mutation M184V, l'apparition des mutations à l'origine de résistances à la zidovudine et la stavudine a également été retardée (TAMs : Thymidine Analogue Mutations).

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à lassociation lamivudine/zidovudine et la réponse clinique au traitement est encore à létude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Zeffix). Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption : La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez ladulte, la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85 %, et celle de la zidovudine entre 60 et 70 %.

Une étude a comparé la bioéquivalence entre Combivir comprimé (produit de référence de Lamivudine/Zidovudine) avec lamivudine 150 mg comprimé et zidovudine 300 mg comprimé pris simultanément. Leffet de la prise de nourriture sur le taux et la vitesse dabsorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a été démontrée entre Combivir (produit de référence de Lamivudine/Zidovudine) et lamivudine 150 mg et zidovudine 300 mg donnés séparément chez le sujet à jeun.

Suite à ladministration d'une dose unique de Combivir (produit de référence de Lamivudine/Zidovudine) à des volontaires sains, les valeurs moyennes de Cmax de la lamivudine et de la zidovudine sont respectivement de 1,6 μg/ml (coefficient de variation / CV : 32 %) et 2,0 μg/ml (CV : 40 %), et les valeurs correspondantes de l'Aire Sous la Courbe (ASC) de 6,1 μg.h/ml (CV : 20 %) et 2,4 μg.h/ml (CV : 29 %). Les valeurs médianes de Tmax mesurées pour la lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 - 2,00) et de 0,50 h (0,25 - 2,00). Le taux dabsorption (Aire Sous Courbe : ASC) de la lamivudine et de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie après administration de Combivir (produit de référence de Lamivudine/Zidovudine) chez le sujet non à jeun sont similaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitesse dabsorption (Cmax, Tmax) soit légèrement ralentie. En conséquence, LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peut être administré en dehors ou au cours des repas.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Distribution : Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volume moyen de distribution est de respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à lalbumine plasmatique est faible (< 36 % de liaison à lalbumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Combivir (produit de référence de Lamivudine/Zidovudine).

Un certain nombre dobservations montre que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement denviron 0,12 et 0,50. La relation entre limportance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice clinique nest pas connue.

Métabolisme : La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité dinteractions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison dun métabolisme hépatique limité (5-10 %) et dun faible taux de liaison protéique.

Le composé 5-glucuroconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3-amino 3-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Elimination : La demi-vie délimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est denviron 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70 %) par le système de transport cationique. Des études chez linsuffisant rénal ont montré que lélimination de la lamivudine était altérée en cas datteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voir rubrique 4.2.).

Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de lordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Pharmacocinétique chez l'enfant : chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui observé chez l'adulte. La zidovudine est bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologie étudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre 60-74 % avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de Cssmax étaient de 4,45 μM (1,19 μg/ml) après administration d'une dose de 120 mg de zidovudine (en solution)/m2 de surface corporelle, et de 7,7 μM (2,06 μg/ml) à la posologie de 180 mg/m2 de surface corporelle.

Des doses de 180 mg/m2 de surface corporelle administrées quatre fois par jour chez l'enfant permettent d'obtenir une exposition systémique similaire (ASC24h : 40,0 μM.h ou 10,7 μg.h/ml) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jour chez l'adulte (40,7 μM.h ou 10,9 μg.h/ml).

Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont été évalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/m2 trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de 180 mg/m2 deux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC journalière et Cmax) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jour étaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totale journalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff, 2004].

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est comparable à celle observée chez les adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55-65 % chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique était supérieure chez les enfants plus jeunes, et diminuait avec l'âge, pour atteindre vers l'âge de 12 ans des valeurs proches de celles chez l'adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permettra d'atteindre une valeur moyenne d'ASC0-12 allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.

Pharmacocinétique pendant la grossesse : les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sont similaires à ceux des femmes non enceintes.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Les principaux effets biologiques, cliniquement significatifs, observés après administration de lassociation de la lamivudine et de la zidovudine ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

La lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérées mutagènes dans les tests bactériologiques, mais, comme d'autres analogues nucléosidiques, ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de lADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. Un effet clastogène a été observé in vivo avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris, après administration orale de doses répétées. Un nombre important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes circulant de patients atteints de SIDA et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-foetale. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à lhomme. Chez les foetus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du foetus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats nest pas connue.

Le potentiel carcinogène de lassociation lamivudine-zidovudine na pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène na été mis en évidence.

Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intravaginale à été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine na été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12ème au 18ème jour de gestation.

Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10ème jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve dune activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu lemporte sur le risque carcinogène chez lHomme.

Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que la lamivudine pouvait induire une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez lhomme. Ceci na pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée. Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. Aucun signe de tératogénicité nest apparu lors des études réalisées chez lanimal avec la lamivudine. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats femelles pendant la période dorganogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations foetales. Aucune preuve de laugmentation de la fréquence danomalies foetales na été observée aux doses plus faibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline (E460), silice colloidale anhydre (E551), carboxymethylamidon sodique, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage :

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), propylene glycol (E1520).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

4 ans.

Après première ouverture du flacon, le médicament peut être conservé maximum 2 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

30, 60, 100 et 200 comprimés pelliculé sous plaquettes (PVDC/PVC/Aluminium)

60 comprimés en flacons (PEHD) munis dun bouchon à vis (PP) avec un dessicant

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·222 640-6 ou 34009 222 640 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVDC/PVC/Aluminium).

·222 641-2 ou 34009 222 641 2 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVDC/PVC/Aluminium).

·222 642-9 ou 34009 222 642 9 5 : 60 comprimés en flacon (PEHD) munie d'un bouchon à vis (polypropylène) avec un dessicant.

·582 472-8 ou 34009 582 472 8 6 : 100 comprimés sous plaquettes (PVDC/PVC/Aluminium).

·582 473-4 ou 34009 582 473 4 7 : 200 comprimés sous plaquettes (PVDC/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle

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source: ANSM - Mis à jour le : 04/07/2013

Dénomination du médicament

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Lamivudine/zidovudine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelquun dautre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si lun des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (Virus de lImmunodéficience Humaine) chez l'adulte.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN contient deux substances actives qui sont utilisées dans le traitement de linfection par le VIH : la lamivudine et la zidovudine. Toutes deux appartiennent à une classe de médicaments appelés analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI).

Indications thérapeutiques

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ne guérit pas complètement l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre corps, et la maintient à un niveau bas. Il augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs, importants pour aider votre corps à combattre les infections.

Tout le monde ne répond pas au traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN de manière identique. Votre médecin s'assurera régulièrement de l'efficacité de votre traitement.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?   Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable :

·si vous êtes allergique (hypersensible) à

·à la lamivudine ou à la zidovudine, ou à tout autre composant de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN (voir liste à la rubrique 6)

·si vous avez un taux très bas de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie)

Si vous pensez être dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable :

Certaines personnes traitées par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ou par d'autres associations de traitements contre le VIH sont plus à risque de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient de ces risques supplémentaires :

·si vous avez déjà eu une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté par le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN sans l'avis de votre médecin, car votre hépatite peut se réactiver)

·si vous avez une maladie des reins

·si vous souffrez d'un important surpoids (particulièrement si vous êtes une femme)

·si vous êtes diabétique et traité par insuline.

Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin. Il évaluera si ce traitement peut vous convenir. Lors de ce traitement, vous pourriez être amené à subir des examens supplémentaires, y compris des analyses de sang. Pour plus d'informations, reportez-vous à la rubrique 4.

Soyez vigilant en cas de symptômes importants

Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres maladies, qui peuvent être graves. II est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes devant vous alerter pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe "Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH" à la rubrique 4 de cette notice.

Protégez les autres

L'infection par le VIH se transmet par relation sexuelle avec une personne infectée, ou par contact avec du sang contaminé (par exemple, en cas de partage d'aiguilles pour injection). LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ne prévient pas la transmission du virus à d'autres personnes. Afin d'éviter à d'autres personnes d'être contaminées par le VIH :

·Utilisez un préservatif lors de vos relations sexuelles (orales ou par pénétration).

·Ne prenez aucun risque de contamination par le sang - par exemple, ne partagez pas vos aiguilles.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments

Indiquez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment d'autres médicaments, y compris les médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans ordonnance.

N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un nouveau médicament pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Ne prenez pas les médicaments suivants avec LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN :

·dautres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés dans le traitement de linfection par le VIH ou de linfection par le virus de lhépatite B

·lemtricitabine, utilisée dans le traitement de linfection par le VIH

·la stavudine ou la zalcitabine, utilisées dans le traitement de l'infection par le VIH

·la ribavirine ou des injections de ganciclovir, utilisés dans le traitement des infections virales

·de fortes doses de cotrimoxazole, un antibiotique.

Prévenez votre médecin si vous prenez lun de ces médicaments.

Certains médicaments sont susceptibles de faire apparaître plus fréquemment des effets indésirables, ou d'aggraver des effets indésirables existants. Ceux-ci comprennent :

·le valproate de sodium, utilisé dans le traitement de l'épilepsie

·l'interféron, utilisé dans le traitement dinfections virales

·la pyriméthamine, utilisée dans le traitement du paludisme et d'autres infections parasitaires

·la dapsone, utilisée pour prévenir la pneumonie et traiter des infections de la peau

·le fluconazole ou la flucytosine, utilisés dans le traitement des infections fongiques telles que la candidose

·la pentamidine ou l'atovaquone, utilisés dans le traitement des infections parasitaires telles que la PCP (Pneumonie à Pneumocystis jiroveci)

·l'amphotéricine ou le cotrimoxazole, utilisés dans le traitement des infections fongiques et bactériennes,

·le probénécide, utilisé dans le traitement de la goutte et d'autres affections similaires, et donné avec certains antibiotiques afin den améliorer l'efficacité

·la méthadone, utilisée comme substitut de l'héroïne

·la vincristine, la vinblastine ou la doxorubicine, utilisées dans le traitement du cancer.

Prévenez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.

Certains médicaments peuvent interagir avec LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN

Ceux-ci comprennent :

·la clarithromycine, un antibiotique.

Si vous êtes traité par clarithromycine, prenez votre dose au moins 2 heures avant ou après celle de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

·la phénytoïne, utilisée dans le traitement de l'épilepsie.

Prévenez votre médecin si vous prenez de la phénytoïne. Il pourrait être amené à intensifier votre suivi médical pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si une grossesse survient ou si vous envisagez de concevoir un enfant, discutez avec votre médecin des risques encourus et des bénéfices attendus d'un traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, pour vous et votre bébé.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, comme d'autres médicaments similaires, peut causer des effets indésirables chez le foetus. Si une grossesse survient pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, votre bébé pourra faire l'objet dexamens supplémentaires (incluant des analyses de sang) afin de s'assurer qu'il se développe normalement.

Les enfants dont la mère a été traitée par INTI (classe de médicaments à laquelle appartient LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN) pendant la grossesse sont moins à risque d'être infectés par le VIH. Le bénéfice attendu du traitement est donc supérieur au risque d'avoir des effets indésirables.

Allaitement

Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter, l'infection par le VIH pouvant se transmettre à l'enfant par l'intermédiaire du lait maternel.

Si vous allaitez, ou envisagez d'allaiter : Parlez-en immédiatement à votre médecin.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peut provoquer des vertiges ou d'autres effets indésirables pouvant diminuer votre vigilance.

Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine à moins que vous ne vous sentiez parfaitement bien

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

3. COMMENT PRENDRE LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie / Mode dadministration / Fréquence dadministration

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Avalez les comprimés de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN avec de leau. LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés en entier, vous pouvez les écraser et les mélanger à une petite quantité de nourriture ou de boisson ; vous devez avaler la totalité du mélange immédiatement.

Consultez régulièrement votre médecin

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN vous aide à contrôler votre maladie. Vous devez continuer à prendre ce médicament chaque jour afin de stopper l'aggravation de votre maladie. Il se peut que vous développiez tout de même d'autres infections et maladies liées à l'infection par le VIH.

Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN sans son avis.

Quelle quantité de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN aurez-vous besoin de prendre

Adultes et adolescents à partir de 30 kg

La dose habituelle de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est dun comprimé deux fois par jour.

Prenez vos comprimés à heures régulières, en espaçant chaque prise d'environ 12 heures.

Enfants pesant entre 21 et 30 kg

La dose habituelle de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN au début du traitement est dune moitié de comprimé (½) à prendre le matin, et dun comprimé entier à prendre le soir.

Enfants pesant entre 14 et 21 kg

La dose habituelle de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN au début du traitement est dune moitié de comprimé (½) à prendre le matin, et dune moitié (½) de comprimé à prendre le soir.

Pour les enfants pesant moins de 14 kg, la lamivudine et la zidovudine (les substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN) devront être prises séparément.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable que vous nauriez dû :

Si vous avez accidentellement pris plus de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN que vous nauriez dû, contactez votre médecin, votre pharmacien ou le service durgence de lhôpital le plus proche, pour avis.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre dutiliser LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable :

Si vous avez oublié de prendre une dose de votre médicament, prenez la dose oubliée dès que possible, puis poursuivez votre traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable :

Sans objet.

Si vous avez dautres questions sur lutilisation de ce médicament, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Lorsque vous êtes traité pour le VIH, il est difficile d'affirmer qu'un symptôme est lié à un effet indésirable de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ou d'autres médicaments que vous prenez, ou bien à l'infection par le VIH en elle-même. Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

En dehors des effets indésirables de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement associant plusieurs médicaments pour traiter l'infection par le VIH. II est important que vous lisiez les informations mentionnées ci-après, au paragraphe "Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH".

Effets indésirables très fréquents

Ils peuvent concerner plus d'1 personne sur 10 prenant LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN :

·maux de tête

·envie de vomir (nausées).

Effets indésirables fréquents

Ils peuvent concerner jusquà 1 personne sur 10 prenant LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN :

·vomissements

·diarrhée

·crampes destomac

·perte dappétit

·sensation de vertige

·fatigue, manque dénergie

·fièvre (température corporelle élevée)

·sensation généralisée de malaise

·troubles du sommeil (insomnie)

·douleurs muculaires et sensation dinconfort

·douleurs articulaires

·toux

·nez irrité ou nez qui coule

·éruption cutanée

·chute des cheveux (alopécie).

Les effets indésirables fréquents, pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :

·un faible nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie ou leucopénie)

·une augmentation du taux d'enzymes du foie

·une augmentation de la quantité de bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang, pouvant entraîner un jaunissement de la peau.

Effets indésirables peu fréquents

Ils peuvent concerner jusquà 1 personne sur 100 prenant LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN :

·essoufflement

·gaz (flatulences)

·démangeaisons

·faiblesse musculaire.

Un effet indésirable peu fréquent pouvant être révélé par une analyse de sang est :

·une diminution du nombre de cellules sanguines importantes pour la coagulation (thrombocytopénie) ou de tout type de cellules sanguines (pancytopénie).

Effets indésirables rares

Ils peuvent concerner jusquà 1 personne sur 1000 prenant LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN :

·réaction allergique grave entrainant un gonflement du visage, de la langue ou de la gorge pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer

·troubles du foie tels que : jaunisse, augmentation de la taille du foie ou augmentation des graisses dans le foie, inflammation du foie (hépatite)

·acidose lactique (voir le paragraphe suivant "Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH")

·inflammation du pancréas (pancréatite)

·douleurs au niveau de la poitrine ; maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie)

·convulsions

·sentiment d'anxiété ou de dépression, manque de concentration, envie de dormir

·indigestion, modification du goût

·modification de la couleur des ongles, de la peau ou de l'intérieur de la bouche

·symptôme pseudo-grippal frissons et sueur

·fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles)

·sensation de faiblesse au niveau des membres

·altération du tissu musculaire

·engourdissement

·envie fréquente d'uriner

·augmentation du volume des seins chez les hommes.

Les effets indésirable rares pouvant être révélés par une analyse de sang sont :

·laugmentation d'une enzyme appelée amylase

·l'absence de production de nouveaux globules rouges par votre moelle osseuse (érythroblastopénie).

Effets indésirables très rares

Ils peuvent concerner jusquà 1 personne sur 10 000 prenant LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN :

Un effet indésirable très rare pouvant être révélé par une analyse de sang est :

·l'absence de production de nouveaux globules rouges et blancs par votre moelle osseuse (anémie aplasique).

Si vous ressentez que lun des effets mentionnés saggrave ou devient gênant ou si vous ressentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH

D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement contre le VIH associant plusieurs médicaments, tels que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Réactivation dinfections

Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au début du traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures, jusque là non diagnostiquées, surviennent de façon soudaine, causant des signes et symptômes révélateurs d'une inflammation. Ces symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur organisme se renforce, et que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.

Si vous développez un ou plusieurs de ces symptômes pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN :

Informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter l'infection sans avis médical.

Votre silhouette peut subir des modifications

Les personnes traitées par une association de traitements contre le VIH peuvent observer des changements physiques, dus à une modification de la répartition des graisses :

·La graisse peut diminuer au niveau des jambes, des bras et du visage.

·Une accumulation de graisse peut se créer au niveau du ventre (abdomen), des seins ou d'organes internes.

·Des bosses de graisse (parfois appelées "bosses de bison") peuvent apparaître au niveau de la nuque.

·Les causes de ces modifications sont à ce jour inconnu, de même que leur éventuelle répercussion sur votre santé à long terme. Si vous remarquez des changements physiques : Informez-en votre médecin.

L'acidose lactique est un effet indésirable rare mais grave

Certaines personnes traitées par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, ou par d'autres médicaments similaires (INTI) peuvent développer une maladie appelée acidose lactique, accompagnée d'une augmentation de la taille du foie.

L'acidose lactique est causée par une accumulation d'acide lactique dans le corps. Cet effet indésirable est rare. Si toutefois il survient, il apparaît généralement après quelques mois de traitement. Cette maladie peut mettre votre vie en danger en causant des dommages à certains organes internes.

L'acidose lactique apparaît plus souvent chez les personnes qui ont une maladie du foie, ou en cas d'obésité (surpoids important), particulièrement chez la femme.

Les signes indicateurs d'une acidose lactique comprennent :

·une respiration profonde, rapide ; des difficultés à respirer

·une somnolence

·un engourdissement ou une sensation de faiblesse au niveau des membres

·une envie de vomir (nausées), des vomissements

·des douleurs au niveau de l'estomac.

Un suivi régulier sera réalisé par votre médecin pendant votre traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN afin de détecter tout signe pouvant indiquer un début d'acidose lactique. Si l'un des symptômes listés ci-dessus se manifeste, ou pour tout autre symptôme qui vous inquiète : Consultez votre médecin dès que possible.

Vous pouvez développer des problèmes osseux

Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui :

·sont sous traitement par association d'antirétroviraux depuis longtemps

·prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes

·consomment de l'alcool

·ont un système immunitaire très affaibli

·sont en surpoids.

Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :

·une raideur au niveau des articulations

·des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule)

·des difficultés pour se mouvoir.

Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes : Informez-en votre médecin.

D'autres effets indésirables peuvent être révélés par une analyse de sang

Le traitement par association d'antirétroviraux peut également causer :

·une augmentation des taux d'acide lactique dans le sang, pouvant, dans de rares cas, entraîner une acidose lactique

·une augmentation des taux de sucre et de graisse (triglycérides et cholestérol) dans le sang

·une résistance à l'insuline (de ce fait, si vous êtes diabétique, vous pourrez être amené à modifier votre dose d'insuline afin de contrôler votre taux de sucre dans le sang).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

5. COMMENT CONSERVER LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/ 300 mg, comprimé pelliculé sécable après la date de péremption mentionnée sur la boîte, la plaquette ou le flacon après EXP. La date dexpiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Durée de conservation après première ouverture du flacon : 2 mois.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce quil faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger lenvironnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ?

Les substances actives sont : la lamivudine et la zidovudine

Chaque comprimé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Les autres composants sont :

Noyau : cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre (E551), carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), propylene glycol (E1520).

Forme pharmaceutique et contenu

Quest ce que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de lemballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable blanc à blanchâtre, biconvexe, oblong, gravé « M » à gauche de la barre de cassure et « 103 » à droite sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Boîte de 30, 60, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes ou flacon de 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MYLAN S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

Exploitant

MYLAN S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 SAINT PRIEST

Fabricant

McDERMOTT LABORATORIES T/A GERARD LABORATORIES

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road

Dublin 13

Irlande

ou

GENERICS (UK) limited

station close

potters bar

hertfordshire en6 1tl

royaume uni

ou

mylan hungary kft/mylan hungary ltd

mylan utca 1

komarom 2900

hongrie

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

[à compléter par le titulaire]

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet

Autres

Sans objet

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Source : ANSM