IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 24/07/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ............ 20 mg

Equivalent à irinotécan .......... 17,33 mg

Pour 1 ml de solution.

Excipient: sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

La solution est transparente, incolore à jaune pâle, sans particule visible.

pH: 3,0 - 3,8.

Osmolarité: 300 - 310 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Lirinotécan est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés :

·en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et lacide folinique (AF) chez les patients nayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie chez les patients nayant pas répondu à un traitement ayant comporté du 5‑FU.

Lirinotécan en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après échec dune chimiothérapie à base dirinotécan (voir rubrique 5.1).

Lirinotécan en association avec le 5-FU, lacide folinique et le bévacizumab, est indiquée en traitement de première ligne chez les patients atteints dun cancer colorectal métastatique.

Lirinotécan en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Réservé à ladulte.

Irinotécan Teva doit être administré dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée :

En monothérapie (chez les patients prétraités) :

La posologie recommandée dirinotécan est de 350 mg/m2 administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines (voir rubriques 6.6 et 4.4).

En association (chez les patients non prétraités) :

La sécurité d'emploi et lefficacité dIrinotécan en association avec le 5-FU et AF ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

Chlorhydrate dIrinotécan + 5-FU/AF - Schéma toutes les 2 semaines

La dose recommandée dirinotécan est de 180 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les deux semaines, suivie dune perfusion AF de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode dadministration du traitement concomitant par le cétuximab, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

En général, la dose dirinotécan utilisée est la même que celle administrée au cours des derniers cycles du traitement précédent à base dirinotécan. Lirinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion de cétuximab.

Concernant la posologie et le mode dadministration du bévacizumab, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la section 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Adaptations posologiques :

Irinotécan Teva, solution à diluer pour perfusion, doit être administré après récupération suffisante de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète des diarrhées liées au traitement.

A chaque perfusion, les doses de chlorhydrate dirinotécan et de 5-FU le cas échéant devront être réduites en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés lors de la perfusion précédente. Le traitement devra être retardé dune à deux semaines pour permettre la récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie dirinotécan et/ou du 5-FU le cas échéant devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·toxicité hématologique (neutropénie de grade 4),neutropénie fébrile (neutropénie de grade 3-4 et fièvre de grade 2-4),thrombopénie et leucopénie (grade 4).

·toxicité non hématologique (grade 3-4).

Les modifications de posologie du cétuximab administré en association avec lirinotécan doivent être conformes aux recommandations figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les modifications de posologie du bévacizumab administré en association avec lirinotécan/5-FU/AF.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement :

Le traitement par Irinotécan Teva, solution à diluer pour perfusion, doit être poursuivi jusquà une progression objective de la maladie ou jusquà la survenue dune toxicité inacceptable.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique :

En monothérapie : La bilirubinémie (jusquà 3 fois la limite supérieure à la normale [LSN) chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2 conditionne la posologie initiale dIrinotécan Teva, solution à diluer pour perfusion. La clairance de lirinotécan est diminuée chez les patients présentant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 % (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. La numération de la formule sanguine doit donc être contrôlée une fois par semaine chez ces patients.

·Chez les patients ayant une bilirubinémie jusquà 1,5 fois la limite supérieure à la normale (LSN),la posologie recommandée de chlorhydrate dirinotécan est de 350 mg/m2.

·Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 fois et 3 fois la LSN, la posologie recommandée de chlorhydrate dirinotécan est de 200 mg/m2.

·Ladministration dIrinotécan Teva, solution à diluer pour perfusion, est contre-indiquée chez les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 3 fois la LSN (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il nexiste pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique qui reçoivent lirinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale :

Aucune étude spécifique nayant été réalisée chez les patients atteints dinsuffisance rénale, Irinotécan Teva, solution à diluer pour perfusion, nest pas recommandée chez ces patients. (Voir rubriques 4.4 et 5.2)

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. La dose doit cependant être déterminée avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Une surveillance plus étroite simpose chez ces patients (voir rubrique 4.4).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Maladie inflammatoire chronique de lintestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4)

·Hypersensibilité au chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ou à lun des excipients dIrinotécan Teva, solution à diluer pour perfusion

·Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 4.4)

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure à la normale (voir rubrique 4.4)

·Insuffisance médullaire sévère

·Indice de performance OMS de grade > 2.

Pour les autres contre-indications du cétuximab ou du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Lutilisation dirinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans ladministration des chimiothérapies cytotoxiques et il doit être uniquement administré sous le contrôle dun médecin qualifié dans lutilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, lirinotécan ne doit être prescrit dans les cas suivants quaprès avoir pesé les bénéfices attendus par rapport aux risques thérapeutiques éventuels :

·chez les patients présentant un facteur de risque, en particulier un indice de performance OMS de grade 2.

·Dans les rares cas où il est prévisible que le patient nobservera pas les recommandations concernant la prise en charge des effets indésirables (nécessité dun traitement antidiarrhéique immédiat et prolongé et dun apport de liquide en quantités importantes à lapparition de diarrhées tardives). Une surveillance stricte en milieu hospitalier est recommandée pour ces patients.

Lorsque l'irinotécan est utilisé en monothérapie, il est généralement prescrit selon un schéma dadministration toutes les trois semaines. Cependant, un schéma dadministration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagé chez les patients qui nécessitent un suivi plus étroit ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive :

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhées tardives survenant plus de 24 heures après ladministration dirinotécan et à tout moment de lintercure. En monothérapie, le délai médian dapparition des premières selles liquides est de 5 jours après la perfusion dirinotécan. En cas dapparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est majoré chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients présentant une hyperleucocytose initiale, chez les patients ayant un indice de performance ≥ 2 et chez les femmes. Si elles ne sont pas traitées de façon appropriée, les diarrhées peuvent menacer le pronostic vital, notamment en cas de neutropénie concomitante.

Dès les premières selles liquides, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et un traitement antidiarrhéique approprié doit être instauré immédiatement. Le traitement antidiarrhéique doit être prescrit dans le service où lirinotécan a été administré. A sa sortie de lhôpital, les patients devront se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter les diarrhées dès leur survenue. Ils doivent de plus informer leur médecin ou le service ayant administré lirinotécan de lapparition de diarrhées.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg pour la première prise puis 2 mg toutes les deux heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après les dernières selles liquides et sans modification de la posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré pendant plus de 48 heures consécutives à cette posologie en raison du risque diléus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En présence dune neutropénie sévère concomitante aux diarrhées (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3),une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée en plus du traitement antidiarrhéique.

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·Diarrhées accompagnées de fièvre,

·Diarrhées sévères (nécessitant une réhydratation parentérale),

·Diarrhées persistant après 48 heures de traitement par lopéramide à forte dose.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre préventif, même chez les patients ayant présenté des diarrhées tardives lors des cycles précédents.

Chez les patients ayant présenté des diarrhées sévères, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie :

Il est recommandé de contrôler une fois par semaine la NFS pendant le traitement par lirinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de limportance de la présence dune fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1 000 cellules/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier en administrant une antibiothérapie à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant présenté une toxicité hématologique sévère, il est recommandé de diminuer la posologie pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant des diarrhées sévères, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhées sévères.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration dirinotécan et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Lhémogramme doit être contrôlé chaque semaine chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 fois et 3 fois la LSN en raison de la diminution de la clairance de lirinotécan (voir rubrique 5.2) et donc du risque accru de toxicité hématologique chez ces patients. Chez les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN : voir rubrique 4.3.

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique préventif est recommandé avant chaque administration dirinotécan. Des nausées et vomissements ont été rapportés fréquemment. Les patients présentant des diarrhées tardives accompagnées de vomissements doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

En cas dapparition dun syndrome cholinergique aigu (défini par des diarrhées précoces et différents autres symptômes tels quhypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis et hypersalivation),du sulfate datropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en labsence de contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). La prudence simpose chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant présenté un syndrome cholinergique aigu et sévère, il est recommandé dadministrer à titre prophylactique du sulfate datropine lors des administrations suivantes dirinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pneumopathie interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents avec lirinotécan. La pneumopathie interstitielle peut être fatale. Les facteurs de risque qui peuvent être associés au développement dune pneumopathie interstitielle sont ladministration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie et les traitements par des facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risque, lapparition de symptômes respiratoires doit être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par lirinotécan.

Sujets âgés

En raison de la fréquence plus élevée de laltération des fonctions biologiques, notamment de la fonction hépatique, chez les patients âgés, la posologie dirinotécan doit être déterminée avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).

Occlusion intestinale

Les patients ne doivent pas être traités par lirinotécan avant la résolution de locclusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Il na pas été mené détudes dans cette population de patients. (Voir rubriques 4.2 et 5.2)

Autres

Des cas rares dinsuffisance rénale, dhypotension ou dinsuffisance circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation accompagnés de diarrhées et/ou de vomissements ou une septicémie.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et pendant au moins trois mois après larrêt de celui-ci.

Le métabolisme de lirinotécan peut être modifié en cas dadministration concomitante avec un inhibiteur puissant (kétoconazole par exemple) ou un inducteur puissant (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) du CYP3A4 et ces associations doivent être évitées (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, cest-à-dire quil est pratiquement « sans sodium ».

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

La possibilité dinteractions entre lirinotécan et les inhibiteurs neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait de laction anticholinestérasique dirinotécan, les médicaments ayant une activité anticholinestérasique peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et linhibition neuromusculaire dagents non dépolarisants peut être antagonisée.

Plusieurs études ont montré que ladministration concomitante danti-convulsivants inducteurs du CYP3A (carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne par exemple) entraîne une diminution de lexposition à lirinotécan, au SN-38 et au SN-38 glucuroconjugué et réduit leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des ASC du SN-38 et du SN-38G. En plus de linduction des isoenzymes du cytochrome P450 3A, laugmentation de la glucuroconjugaison et de lexcrétion biliaire peut jouer un rôle dans la diminution de lexposition à lirinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que ladministration concomitante de kétoconazole et dirinotécan entraîne une diminution de 87 % de lASC du métabolite APC et une augmentation de 109 % de celle du SN-38, par rapport à ladministration dirinotécan seul.

La prudence simpose chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (par exemple kétoconazole) ou pour induire (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne) le métabolisme du cytochrome P450 3A4. Ladministration concomitante dirinotécan avec un inhibiteur ou un inducteur de cette voie métabolique peut modifier le métabolisme de lirinotécan et elle doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n = 5) dans laquelle lirinotécan à la dose de 350 mg/m2 a été co-administré avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum),il a été observé une diminution de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, le métabolite actif de lirinotécan. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38 et il ne doit donc pas être administré avec lirinotécan (voir rubrique 4.3).

Ladministration concomitante de 5-FU et dAF dans le schéma dassociation ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de lirinotécan.

Linfluence du cétuximab sur le profil de tolérance de lirinotécan, et vice versa, na pas été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations dirinotécan ont été similaires chez les patients recevant le protocole IFL (IRINOTECAN/5-FU/AF) seul ou en association avec le bévacizumab. Les concentrations en SN-38, le métabolite actif de lirinotécan, ont été mesurées chez un sous-groupe de patients (30 patients environ par bras de traitement). Les concentrations en SN-38 ont été supérieures de 33 % en moyenne chez les patients recevant le protocole IRINOTECAN/5-FU/AF en association avec le bévacizumab par rapport aux patients recevant le protocole IRINOTECAN/5-FU/AF seul. En raison de la forte variabilité inter-individuelle et de la taille limitée de léchantillon, il nest pas certain que laugmentation des concentrations de SN-38 était due au bévacizumab. Lincidence deffets indésirables de type diarrhées et leucopénie a été légèrement plus élevée. Les réductions de posologie de lirinotécan ont été plus nombreuses chez les patients recevant le protocole IRINOTECAN/5-FU/AF + bévacizumab.

En cas de survenue de diarrhées sévères, dune leucopénie ou dune neutropénie pendant le traitement associant le bévacizumab et lirinotécan, la posologie de lirinotécan doit être modifiée conformément aux informations de la rubrique 4.2.

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il nexiste pas de données concernant lutilisation dirinotécan chez la femme enceinte.

Des effets embryotoxiques, foetotoxiques et tératogènes ont été observés chez le lapin et le rat. En conséquence, lirinotécan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et dans les trois mois qui suivent (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, lirinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il nexiste pas de données relatives au passage de lirinotécan dans le lait maternel humain. Par conséquent, en raison du risque potentiel deffets indésirables chez le nourrisson, lallaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par lirinotécan (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels, qui peuvent apparaître dans les 24 heures suivant ladministration dirinotécan et ils doivent éviter de conduire des véhicules ou dutiliser des machines si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables détaillés dans cette rubrique concernent lirinotécan. Linfluence du cétuximab sur le profil de tolérance de lirinotécan, et vice versa, na pas été mis en évidence. En association avec le cétuximab, les autres effets indésirables rapportés étaient ceux attendus avec le cétuximab (par exemple éruption acnéiforme chez 88% des patients). Par conséquent, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab pour les informations relatives aux effets indésirables associés au bévacizumab.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Très fréquents, tous grades: thrombose / embolie; Fréquents, tous grades: réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus; Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus; Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les effets indésirables suivants ayant une relation possible ou probable avec ladministration dirinotécan ont été observés dans une population de 765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m2 en monothérapie et de 145 patients recevant lirinotécan en association avec le 5-FU/AF toutes les deux semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (> 1/10) dirinotécan sont des diarrhées tardives (survenant plus de 24 heures après ladministration) et des anomalies des paramètres hématologiques, notamment neutropénie, anémie et thrombopénie.

Un syndrome cholinergique aigu sévère transitoire a été observé fréquemment. Les principaux symptômes étaient définis comme des diarrhées précoces et différents autres symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, étourdissements, troubles visuels, myosis, larmoiements et hypersalivation, survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion dirinotécan, solution à diluer pour perfusion. Ces symptômes disparaissent après ladministration datropine (voir rubrique 4.4).

Diarrhées tardives :

En monothérapie :

En monothérapie, des diarrhées sévères ont été observées chez 20% des patients ayant suivi les recommandations de prise en charge des diarrhées. Des diarrhées sévères sont observées dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian dapparition des premières selles liquides a été de 5 jours après la perfusion dirinotécan.

En association

Des diarrhées sévères ont été observées chez 13,1% des patients ayant suivi les recommandations pour la prise en charge des diarrhées. Des diarrhées sévères sont observées dans 3,9% des cycles évaluables.

Anomalies hématologiques

Neutropénie

La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian dapparition du nadir était de 8 jours, que lirinotécan soit administré en monothérapie ou en association.

En monothérapie :

Une neutropénie a été observée chez 78,7% des patients et elle a été sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3) dans 22,6% des cas. Parmi les cycles évaluables, 18% se compliquent dune neutropénie inférieure à 1 000 cellules/mm3, dont 7,6% dune neutropénie < 500 cellules/mm3. En général, la récupération totale était atteinte le 22ème jour.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles) et ils ont été fatals dans deux cas.

En association :

Une neutropénie a été observée chez 82,5% des patients et elle a été sévère (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3) dans 9,8% des cas.

Parmi les cycles évaluables, 67,3% se compliquent dune neutropénie inférieure à 1 000 cellules/mm3, dont 2,7% dune neutropénie < 500 cellules/mm3.

En général, la récupération totale était atteinte en 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée dune neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0.5% des cycles) et ils ont été fatals dans un cas.

Anémie

En monothérapie :

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (hémoglobine < 8 g/dl chez 8% des patients et hémoglobine < 6,5 g/dl chez 0,9% des patients).

En association :

Une anémie a été rapportée chez 97,2% des patients (hémoglobine < 8 g/dl chez 2,1% des patients).

Thrombocytopénie

En monothérapie :

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules/mm3) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles, avec un taux de plaquettes ≤ 50 000 cellules/mm3 chez 0,9% des patients et 0,2% des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22 ème jour.

En association

Une thrombocytopénie (< 100 000 cellules/mm3) a été observée chez 32,6 des patients et 21,8% des cycles. Aucun cas de thrombocytopénie sévère (< 50 000 cellules/mm3) na été observé.

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec développement danticorps anti plaquettes a été rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la convention de fréquences MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Très fréquent :

≥ 1/10

Fréquent :

≥ 1/100 à 1/10

Peu fréquent :

≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare :

≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare

< 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classe dorgane

Fréquence

Effets indésirables

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent

- Diarrhées tardives

Fréquent :

- Nausées et vomissements

- Episodes de déshydratation (associés aux diarrhées et/ou vomissements)

- Constipation due au chlorhydrate dirinotécan et/ou au lopéramide

Peu fréquent

- Colite pseudomembraneuse (un cas à Clostridium difficile confirmé par bactériologie)

- Insuffisance rénale, hypotension ou collapsus cardiovasculaire résultant de la déshydratation causée par les diarrhées et/ou vomissements

- Occlusion intestinale, iléus ou hémorragies gastro-intestinales.

Rare

- Colite, incluant typhlite, colite ischémique et rectocolite hémorragique,

- perforation intestinale

- Les autres effets bénins sont : anorexie, douleurs abdominales et mucosite

- Pancréatite symptomatique ou asymptomatique

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent

- Neutropénie (réversible et non cumulative)

- Anémie

- Thrombocytopénie en cas de traitement en association

Fréquent :

- Neutropénie fébrile

- Episodes infectieux (associés dans certains cas à une neutropénie sévère et ayant entraîné 2 décès)

- Thrombocytopénie en cas de traitement en monothérapie

Très rare

- Un cas de thrombocytopénie périphérique avec développement danticorps anti plaquettes a été rapporté.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

- Alopécie (réversible)

Peu fréquent

- Réactions cutanées bénignes

Troubles généraux et anomalies au site dadministration :

Très fréquent

- Fièvre en labsence dinfection et sans neutropénie sévère concomitante

Fréquent :

- Syndrome cholinergique aigu sévère transitoire (Les principaux symptômes ont été définis comme des diarrhées précoces et différents autres symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaise, étourdissements, troubles visuels, myosis, larmoiements et hyper salivation)

- Asthénie

Peu fréquent

- Réactions au site de perfusion

Investigations

Très fréquent

- En association, des élévations transitoires (grades 1 et 2) des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observées en labsence de métastases hépatiques évolutives.

Fréquent :

- En monothérapie, des élévations transitoires et légères à modérées des taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observées en labsence de métastases hépatiques évolutives.

- Augmentations transitoires et légères à modérées de la créatininémie.

Rare :

- Hypokaliémie et hyponatrémie

Très rare

- Elévation des taux damylase et/ou de lipase

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent

- Pneumopathie interstitielle avec infiltrats pulmonaires

- Effets précoces tels que dyspnée

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent

- Réactions allergiques légères

Rare :

- Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes

Infections et infestations :

Peu fréquent

- Une insuffisance rénale, une hypotension ou une insuffisance cardiovasculaire ont été observés chez des patients atteints dune septicémie.

Affections cardiaques :

Rare :

- Hypertension pendant ou après la perfusion.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare :

- Effets précoces tels que contractions ou crampes musculaires et paresthésies

Affections du système nerveux

Très rare

- Troubles transitoires de lélocution

Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosage, qui peuvent être fatals, ont été rapportés à des doses représentant deux fois environ la dose thérapeutique recommandée. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il ny a pas dantidote connu en cas de surdosage à lirinotécan. Un traitement symptomatique et de soutien intensif doit être mis en place pour prévenir la déshydratation causée par les diarrhées et pour traiter déventuelles complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique; Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I

Code ATC : L01XX19

Données précliniques

Lirinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Cest un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur de lADN topoisomérase I. Il est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en SN-38, qui est plus actif que lirinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique que lirinotécan sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines et humaines. Linhibition de lADN topoisomérase I par lirinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple brin de lADN qui bloquent la fourche de réplication de lADN et qui sont responsables de lactivité cytotoxique. Cette activité cytotoxique dépend du temps de contact avec les cellules et elle est spécifique de la phase S.

In vitro, lirinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la glycoprotéine P MDR (multidrug resistance) et ils ont une activité cytotoxique sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, lirinotécan possède un large spectre dactivité antitumorale in vivo sur des modèles tumoraux murins (adénocarcinome du canal pancréatique P03, adénocarcinome mammaire MA16/C et adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes de tumeurs humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1 et adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). Lirinotécan est également actif sur les tumeurs qui expriment la glycoprotéine P MDR (leucémies P388 résistantes à la vincristine et à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

En monothérapie(dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique) :

Des essais cliniques de phase II/III ont été menés chez plus de 980 patients atteints dun cancer colorectal métastatique en échec dun traitement antérieur par le 5-FU et qui ont reçu lirinotécan toutes les trois semaines. Lefficacité du médicament a été évaluée chez 765 patients présentant une progression documentée sous 5-FU au moment de linclusion dans létude.

Phase III

Irinotécan versus soins palliatifs

Irinotécan versus 5-FU

Irinotécan

n = 183

Soins palliatifs

n = 90

Valeurs de p

Irinotécan

n = 127

5FU

n = 129

Valeurs de p

Survie sans progression

à 6 mois (%)

NA

NA

33,5 *

26,7

p = 0,03

Survie à 12 mois (%)

36,2 *

13,8

p = 0,0001

44,8 *

32,4

p = 0,0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p = 0,0001

10,8*

8,5

p = 0,0351

NA : Non applicable. * : Différence statistiquement significative.

Dans les études de phase II menées chez 455 patients recevant lirinotécan toutes les trois semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusquà la progression était de 18 semaines.

De plus, des études de phase II non comparatives ont été menées chez 304 patients traités selon un schéma dadministration hebdomadaire, à la dose de 125 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes pendant 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces études, le temps médian jusquà la progression a été de 17 semaines et la survie médiane de 10 mois. Un profil de tolérance comparable à celui du schéma dadministration toutes les trois semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire chez les 193 patients traités à la dose initiale de 125 mg/m2. Le délai médian dapparition des premières selles liquides a été de 11 jours.

En association (en première ligne du cancer colorectal métastatique)

En association avec l'acide folinique et le 5-fluorouracile:

Une étude de phase III a été menée chez 385 patients atteints dun cancer colorectal métastatique non préalablement traités, qui ont reçu lirinotécan selon le schéma bimensuel (voir rubrique 4.2) ou selon le schéma hebdomadaire. Dans le schéma bimensuel, le jour 1, ladministration dirinotécan, solution à diluer pour perfusion, à la dose de 180 mg/m2 toutes les deux semaines est suivie dune perfusion dAF (200 mg/m2 en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m2 en bolus intraveineux suivi par 600 mg/m2 en perfusion de 22 heures. Le jour 2, lacide folinique et le 5-FU sont administrés selon les mêmes schémas posologiques. Dans le schéma hebdomadaire, ladministration dirinotécan, solution à diluer pour perfusion, à la dose de 80 mg/m2 est suivie dune perfusion dAF (500 mg/m2 en perfusion de 2 heures) puis de 5-FU (2 300 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans létude de traitement associé avec les deux schémas dadministration décrits ci-dessus, lefficacité dirinotécan, solution à diluer pour perfusion, a été évaluée chez 198 patients :

Résultats globaux

(n = 198)

Schéma hebdomadaire

(n = 50)

Schéma bimensuel

(n = 148)

Irinotécan

+ 5-FU/AF

5-FU/AF

Irinotécan

+ 5-FU/AF

5-FU/AF

Irinotécan

+ 5-FU/AF

5-FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

Valeur de p

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Temps médian jusquà la progression (mois)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Valeur de p

p < 0,001

NS

p = 0,001

Durée médiane de la réponse (mois)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

Valeur de p

NS

p = 0,043

NS

Durée médiane des réponses et des stabilisations (mois)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

Valeur de p

p < 0,001

NS

p = 0,003

Temps médian jusquà léchec thérapeutique (mois)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

Valeur de p

p = 0,0014

NS

p < 0,001

Survie médiane (mois)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Valeur de p

p = 0,028

NS

p = 0,041

5FU: 5-fluorouracile NS : Non significatif

AF : acide folinique *: Analyse de la population par protocole

Dans le schéma hebdomadaire, lincidence des diarrhées sévères était de 44,4 % chez les patients traités par irinotécan, solution à diluer pour perfusion, en association avec le 5-FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par le 5-FU/AF seul.

Lincidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500 cellules/mm3) était de 5,8 % chez les patients traités par irinotécan, solution à diluer pour perfusion, en association avec le 5-FU/AF et de 2,4 % chez les patients traités par le 5-FU/AF seul.

De plus, le délai médian de détérioration définitive de lindice de performance a été significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5-FU/AF seul (p = 0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cette étude de phase III à laide du questionnaire EORTC QLQ-C30. Le délai jusquà la détérioration définitive a été constamment plus long dans les groupes irinotécan. Lévolution du score global de Qualité de vie a été légèrement meilleure dans le groupe recevant lirinotécan en association, bien que la différence nait pas été significative, ce qui montre que lirinotécan en association est efficace sans affecter la qualité de vie.

En association avec le cétuximab :

EMR 62 202-013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotecan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5- FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant:

Population totale

Patients avec gène KRAS de type sauvage

Cetuximab

FOLFIRI

Cetuximab

FOLFIRI

Variable/statistique

plus FOLFIRI

plus FOLFIRI

(N=599)

(N=599)

(N=172)

(N=176)

ORR

% (IC 95%)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

Valeur de p

0.0038

0.0025

PFS

Hazard Ratio (IC 95%)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

Valeur de p

0.0479

0.0167

IC = intervalle de confiance,

FOLFIRI = irinotecan plus perfusion de 5-FU/AF,

ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle),

PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression.

En association avec le bévacizumab :

Une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, a évalué le bévacizumab en association à une chimiothérapie Irinotécan/5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). Lajout de bévacizumab à lassociation Irinotécan/5-FU/AF a induit une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été observé dans tous les sous-groupes de patient prédéfinis, notamment en fonction de lâge, du sexe, de lindice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre dorganes envahis et de la durée de la maladie métastatique. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumab. Les résultats defficacité de létude AVF2107g sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.

AVF2107g

Groupe 1

IRINOTECAN/5FU/AF + placebo

Groupe 2

IRINOTECAN/5FU/AF + Avastin a

Nombre de patients

411

402

Survie globale

Durée médiane (mois)

15,6

20,3

IC à 95 %

14,29 16,99

18,46 24,18

Risque relatifb

0,660

Valeur de p

0,00004

Survie sans progression

Durée médiane (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

Valeur de p

<0,0001

Taux de réponse globale

Taux (%)

34,8

44,8

IC à 95 %

30,2 39,6

39,9 49,8

Valeur de p

0,0036

Durée de la réponse

Durée médiane (mois)

7,1

10,4

2575 ème percentile (mois)

4,7 11,8

6,7 15,0

a 5 mg/kg toutes les deux semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

En association avec la capécitabine:

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410),soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours),de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1).

Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m2 au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7, 8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bévacizumab: capécitabine (800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours),irinotécan (200 mg/m2 en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associé à l'oxaliplatine et au bévacizumab: capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours),oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bévacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bévacizumab) versus 74% (XELOX plus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bévacizumab) versus 47% (XELIRI plus bévacizumab).

En association avec le cétuximab après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan

Le cétuximab, en association avec l'irinotécan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l'association.

EMR 62 202-007: cette étude randomisée a comparé l'association du cétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02-9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données defficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant:

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

IC = intervalle de confiance,

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines),

ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle),

OS = overall survival, durée de survie globale,

PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

L'efficacité de l'association du cétuximab et de l'irinotécan était supérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR),de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

La sévérité des toxicités majeures observées avec lirinotécan, solution à diluer pour perfusion, (par exemple leuconeutropénie et diarrhées) est liée à lexposition (ASC) à la molécule mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux de globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou la sévérité des diarrhées et les valeurs de lASC de lirinotécan et du métabolite SN-38 en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Dans une étude de phase I menée chez 60 patients traités selon le schéma posologique de 100 à 750 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les trois semaines, il a été observé un profil délimination biphasique ou triphasique de lirinotécan. La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m2 et le volume de distribution à létat déquilibre (Vss) est de 157 l/m2. La demi-vie plasmatique moyenne est de 12 minutes pour la première phase du modèle triphasique, de 2,5 heures pour la deuxième phase et la demi-vie terminale est de 14,2 heures. Le SN-38 a montré un profil délimination biphasique, avec une demi-vie délimination terminale moyenne de 13,8 heures. A la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de lirinotécan et du SN-38 ont été respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (ASC) de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml respectivement.Une forte variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population de lirinotécan a été réalisée chez 148 patients atteints dun cancer colorectal métastatique traités à différentes doses et selon différents schémas dadministration dans des études de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient comparables à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que lexposition à lirinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement à la dose de CPT-11 administrée ; leur pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma dadministration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est denviron 65% pour lirinotécan et 95% pour le SN-38.

Léquilibre de masse et les études de métabolisme du médicament marqué au C14 ont montré que plus de 50 % dune dose dirinotécan administrée par voie intraveineuse sont excrétés sous forme inchangée, dont 33 % dans les fèces, essentiellement par voie biliaire, et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune au moins 12 % de la dose :

-Hydrolyse par une carboxylestérase avec formation du métabolite actif, le SN-38. Le SN-38 est éliminé essentiellement par glucuroconjugaison, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose dirinotécan). Le SN-38 glucuroconjugué est ensuite probablement hydrolysé dans lintestin.

-Oxydation dépendante des enzymes 3A du cytochrome P450 qui entraîne louverture extérieure du noyau pipéridine avec formation dAPC (dérivé de lacide aminopentanoïque) et de NPC (dérivé de lamine primaire) (voir rubrique 4.5).

Lirinotécan inchangé est la principale molécule retrouvée dans le plasma, suivie par lAPC, le SN-38 glucuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance de lirinotécan est diminuée denviron 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale. Chez ces patients, une dose de 200 mg/m2 dirinotécan induit une exposition plasmatique comparable à celle observée avec la dose de 350 mg/m2 chez les patients cancéreux ayant des paramètres hépatiques normaux.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Lirinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test daberration chromosomique in vitro sur cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Cependant, aucun effet mutagène na été mis en évidence dans le test dAmes.

Chez des rats recevant une fois par semaine pendant 13 semaines la dose maximale de 150 mg/m2 (soit moins de la moitié de la dose recommandée chez lhomme),aucune tumeur imputable au traitement na été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou à doses répétées avec lirinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été observés dans les systèmes hématopoïétique et lymphatique. Chez le chien, des diarrhées tardives associées à une atrophie et à une nécrose localisée de la muqueuse intestinale ont été rapportées. Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sorbitol E420, acide lactique, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

Après ouverture, IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion doit être dilué immédiatement.

La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution de dextrose à 5 % et pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C en cas de dilution avec une solution de dextrose à 5 %.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de température de stockage.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Irinotécan Teva 40 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion :

Flacon en verre brun de 2 ou 5 ml muni dun bouchon en caoutchouc bromobutylé serti dune capsule en aluminium avec un disque en polypropylène rouge.

Irinotécan Teva 100 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion :

Flacon en verre brun de 5 ou 8 ml muni dun bouchon en caoutchouc bromobutylé serti dune capsule en aluminium avec un disque en polypropylène bleue.

Irinotécan Teva 300 mg/15 ml, solution à diluer pour perfusion :

Flacon en verre brun de 20R muni dun bouchon en caoutchouc bromobutylé serti dune capsule en aluminium avec un disque en polypropylène jaune.

Irinotécan Teva 500 mg/25 ml, solution à diluer pour perfusion :

Flacon en verre brun de 25R ou 37 ml muni dun bouchon en caoutchouc bromobutylé serti dune capsule en aluminium avec un disque en polypropylène jaune.

Boîte de 1 ou 5 flacon(s).

Les flacons peuvent être gainés avec un suremballage de protection.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Comme les autres agents antinéoplasiques, IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion, doit être préparé et manipulé avec précautions. Le port de lunettes de protection, d'un masque et de gants est obligatoire. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les agents cytotoxiques.

En cas de contact de la peau avec IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion ou solution pour perfusion, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec des muqueuses avec IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion ou solution pour perfusion, laver immédiatement avec de l'eau.

Préparation de la perfusion intraveineuse:

Comme tout médicament injectable, IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion DOIT ETRE DILUEE EN CONDITIONS ASEPTIQUES (voir rubrique 6.3).

En présence d'un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être éliminé conformément aux procédures habituelles d'élimination des agents cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon le volume nécessaire d'IRINOTECAN TEVA, solution à diluer pour perfusion en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l'injecter dans une poche ou un flacon à perfusion de 250 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de dextrose à 5 %. Mélanger ensuite soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets:

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être éliminé conformément aux procédures hospitalières en vigueur relatives aux agents cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TEVA SANTE

110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·573 830-2 ou 34009 573 830 2 2: flacon (verre) de 2 ml. Boîte de 1.

·573 831-9 ou 34009 573 831 9 0: flacon (verre) de 5 ml. Boîte de 1.

·578 654-8 ou 34009 578 654 8 1: flacon (verre) de 15 ml. Boîte de 1.

·574 607-5 ou 34009 574 607 5 4: flacon (verre) de 25 ml. Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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Ce médicament n'est plus commercialisé.

source: ANSM - Mis à jour le : 24/07/2014

Dénomination du médicament

IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate d'Irinotécan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant dutiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus dinformations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelquun dautre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si lun des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. Qu'est-ce que IRINOTéCAN Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser IRINOTéCAN Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

3. Comment utiliser IRINOTéCAN Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRINOTéCAN Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

6. Informations supplémentaires.

1. QUEST-CE QUE IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Irinotécan Teva appartient à un groupe de médicaments appelés cytostatiques (médicaments anticancéreux).

Indications thérapeutiques

Irinotécan Teva est utilisé dans le traitement des cancers avancés du côlon ou du rectum chez ladulte, en association avec dautres médicaments ou en monothérapie (seul).

Si vous souhaitez dautres informations sur votre maladie, demandez conseil à votre médecin.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si votre médecin vous a informé(e) dune intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Contre-indications

Nutilisez jamais Irinotécan Teva, 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion :

·si vous souffrez dune maladie de lintestin ou si vous avez des antécédents docclusion intestinale

·si vous avez déjà présenté une réaction allergique à lirinotécan ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament

·si vous êtes enceinte, si vous allaitez ou si vous pensez être enceinte

·si vous avez une bilirubinémie élevée (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale)

·en cas de perturbation de la production des cellules sanguines (insuffisance médullaire sévère)

·si votre état général (évalué selon une norme internationale) est très dégradé.

Pour les autres contre-indications du cétuximab ou du bévacizumab ou de la capécitabine qui peuvent être utilisés en association avec Irinotécan Teva veuillez vous référer à la notice de ces médicaments.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec Irinotécan Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

Irinotécan Teva est un médicament anticancéreux, il vous sera administré dans un service spécialisé et sous le contrôle dun médecin expérimenté dans lutilisation des anticancéreux. Le personnel soignant vous expliquera quelles sont les précautions particulières à prendre pendant et après le traitement. Cette notice vous aidera à vous les rappeler.

Si vous recevez Irinotécan Teva en association avec le cétuximab, le bévacizumab ou la capécitabine, veuillez lire également la notice du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine.

Pendant ladministration dIrinotécan Teva (en 30 à 90 minutes) et pendant les 24 heures suivant ladministration, il est possible que vous présentiez certains des symptômes suivants : diarrhée, sueurs, douleurs abdominales, larmoiements, troubles visuels, salivation excessive. Le terme médical pour désigner ces symptômes est « syndrome cholinergique aigu » ; ils peuvent être soulagés par ladministration datropine.

Si vous présentez lun de ces symptômes, contactez immédiatement votre médecin qui vous prescrira le traitement nécessaire.

A partir du lendemain de la perfusion dIrinotécan Teva et jusquà la perfusion suivante, il est possible que vous présentiez différents symptômes, qui peuvent être graves et qui nécessitent un traitement immédiat et une surveillance étroite.

Diarrhées

Si les diarrhées apparaissent plus de 24 heures après ladministration dIrinotécan Teva (« diarrhées retardées »),elles peuvent avoir des conséquences graves. Cet effet indésirable est souvent observé cinq jours après ladministration. Les diarrhées doivent être traitées immédiatement et surveillées étroitement. Dès les premières selles liquides, vous devez :

1.Prendre le traitement antidiarrhéique qui vous a été prescrit par le médecin, en respectant exactement sa prescription. Le traitement ne doit pas être modifié sans lavis du médecin. Le traitement antidiarrhéique recommandé est le lopéramide (4 mg pour la première prise puis 2 mg toutes les deux heures, y compris pendant la nuit). Il doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après les dernières selles liquides. Le lopéramide à la posologie recommandée ne doit pas être pris pendant plus de 48 heures.

2.Boire immédiatement de leau et des liquides de réhydratation en quantités abondantes (eau, eau gazeuse, sodas, soupe ou traitement de réhydratation oral).

3.Prévenir immédiatement le médecin qui surveille votre traitement de lapparition des diarrhées. Si vous ne pouvez pas joindre le médecin, contactez le service de lhôpital dans lequel vous avez reçu la perfusion dIrinotécan Teva. Il est très important que le personnel soignant soit informé des diarrhées.

Lhospitalisation est recommandée pour la prise en charge des diarrhées dans les cas suivants :

·diarrhées accompagnées de fièvre (plus de 38°C)

·diarrhées sévères (et vomissements) avec perte de liquides excessive nécessitant une réhydratation par voie intraveineuse

·diarrhées persistant 48 heures après le début du traitement antidiarrhéique

Attention ! Vous ne devez pas prendre dautres traitements antidiarrhéiques que celui qui vous a été prescrit par votre médecin, ni boire dautres liquides que ceux indiqués ci-dessus. Suivez attentivement les instructions des médecins. Le traitement antidiarrhéique ne doit pas être utilisé à titre préventif, même si vous avez présenté des diarrhées retardées lors des cycles précédents.

Fièvre

En cas de fièvre supérieure à 38°C, prévenez immédiatement votre médecin ou le service de lhôpital afin quils puissent vous donner le traitement nécessaire.

Difficultés respiratoires

Si vous avez des difficultés pour respirer, contactez immédiatement votre médecin.

Insuffisance hépatique

Votre médecin contrôlera votre fonction hépatique (par des analyses de sang) avant le début du traitement par Irinotécan Teva puis avant chaque cycle suivant.

Modification de la formule sanguine

En raison du risque de modifications de la formule sanguine, votre médecin contrôlera chaque semaine votre numération de la formule sanguine.

Lutilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou au pharmacien de lhôpital. Cela concerne également les médicaments à base de plantes.

Médicaments connus pour modifier les effets dIrinotécan Teva :

·kétoconazole (pour le traitement des infections fongiques),

·rifampicine (pour le traitement de la tuberculose),

·carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de lépilepsie),

·La plante médicinale millepertuis (Hypericum perforatum) ne doit pas être prise pendant le traitement par Irinotécan Teva ni entre les cycles de traitement, car elle peut diminuer leffet de lirinotécan.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Irinotécan Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les trois mois qui suivent.

Lallaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par Irinotécan Teva.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Dans certains cas, Irinotécan Teva peut provoquer des effets indésirables qui affectent laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des outils et machines. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Il est possible que vous ayez des étourdissements et des troubles visuels pendant les 24 heures suivant la perfusion dIrinotécan Teva. Dans ce cas, vous ne devez pas conduire ni utiliser des outils ou des machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants dIrinotécan Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Irinotécan Teva contient du sorbitol (E420),ce qui est contre-indiqué chez les patients intolérants au fructose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et il peut donc être considéré comme pratiquement « sans sodium ».

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Posologie

La dose dIrinotécan Teva qui vous est administrée dépend de votre âge, de votre taille et de votre état général. Elle dépend également des autres traitements anticancéreux que vous avez pu recevoir. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètres carrés (m2).

·Si vous avez déjà été traité par du 5-fluorouracile, vous recevrez en général Irinotécan Teva seul, à une posologie initiale de 350 mg/m2 toutes les trois semaines.

·Si vous navez pas reçu auparavant de chimiothérapie, vous serez en général traité par 180 mg/m2 dIrinotécan Teva toutes les deux semaines. Le traitement sera suivi dune perfusion dacide folinique et de 5-fluorouracile.

Si vous recevez Irinotécan Teva en association avec le cétuximab, Irinotécan Teva doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion de cétuximab.

Votre médecin pourra adapter ces posologies en fonction de votre état médical et des éventuels effets indésirables que vous pourriez présenter.

Mode dadministration

Irinotécan Teva est administré dans une veine, en perfusion de 30 à 90 minutes.

Irinotécan Teva ne doit pas être utilisé après la date de péremption. Cette date figure sur le flacon et sur la boîte.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de Irinotécan Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû :

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez dutiliser Irinotécan Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez dutiliser Irinotécan Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Sans objet.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre infirmière.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, Irinotécan Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, est susceptible davoir des effets indésirables, bien que tout le monde ny soit pas sujet.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, aux fréquences approximatives mentionnées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :

·Diarrhées retardées

·Troubles sanguins, incluant un nombre anormalement faible de granulocytes neutrophiles, un type de globules blancs (neutropénie),une diminution de la quantité dhémoglobine dans le sang (anémie) et un nombre relativement faible de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie).

·Fièvre en labsence dinfection.

·Perte de cheveux (réversible).

·Élévation du taux des enzymes hépatiques, telles que les transaminases et la phosphatase alcaline, ou la bilirubine.

Fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 10 :

·Fièvre associée à une diminution importante du nombre de certains globules blancs (neutropénie fébrile).

·Nausées et vomissements

·Syndrome cholinergique aigu : les principaux symptômes sont une diarrhée précoce et différents autres symptômes tels que crampes abdominales, larmoiements, troubles visuels, hypotension, sueurs, frissons, étourdissements, sensation de malaise général, salivation excessive, yeux rouges et douloureux qui démangent ou qui pleurent (conjonctivite),écoulement nasal (rhinite),bouffées de chaleur dues à lélargissement des vaisseaux sanguins (vasodilatation),survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion dIrinotécan Teva,

·Épisodes de déshydratation (associés aux diarrhées et/ou aux vomissements)

·Constipation due à lirinotécan et/ou au lopéramide

·Infections

·Fatigue

·Augmentations transitoires et légères à modérées du taux de créatinine dans le sang.

Peu fréquent (peut affecter jusquà 1 personne sur 100)

·Inflammation au site dinjection

·Réactions allergiques - éruption cutanée comprenant rougeur de la peau et démangeaisons, urticaire, conjonctivite, rhinite

·Réactions cutanées légères

·Pneumopathie interstitielle se manifestant par un essoufflement, une toux sèche et des râles crépitants au cours de l'inspiration.

·Inflammation de lintestin qui peut provoquer des douleurs abdominales et/ou des diarrhées (affection appelée « colite pseudomembraneuse »)

·Insuffisance rénale, hypotension ou insuffisance cardiovasculaire résultant de la déshydratation causée par les diarrhées et/ou les vomissements, ou chez les patients ayant présenté une septicémie.

·Obstruction partielle ou complète de lintestin (occlusion intestinale, iléus),hémorragies digestives

Rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 1000)

·Réaction allergique sévère (avec gonflement [« dème » des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge, qui peut provoquer des difficultés pour avaler ou entraîner de très grandes difficultés pour respirer (réaction anaphylactique/anaphylactoïde)

·Élévation de la tension artérielle pendant ou après la perfusion

·Inflammation du gros intestin entraînant des douleurs abdominales (colite, incluant typhlite, colite ischémique et rectocolite hémorragique)

·Perte dappétit, douleurs abdominales, inflammation des muqueuses

·Inflammation du pancréas symptomatique ou asymptomatique

·Taux faibles de potassium et de sodium

·Contractions ou crampes musculaires, sensation dengourdissement (paresthésies)

·Perforation intestinale

Très rare (peut affecter jusquà 1 personne sur 10 000)

·Troubles transitoires de lélocution

·Augmentation du taux de certaines enzymes digestives qui dégradent les sucres (amylase) et les graisses (lipase)

·Un cas de thrombocytopénie périphérique avec développement danticorps antiplaquettes a été rapporté.

Votre médecin discutera avec vous de ces effets indésirables et il vous expliquera les risques et les bénéfices de votre traitement.

Certains de ces effets indésirables doivent être traités immédiatement. Ce sont :

·Diarrhées

·Diminution du nombre de granulocytes neutrophiles, un type de globules blancs, qui jouent un rôle important pour lutter contre les infections.

·Fièvre

·Nausées et vomissements

·Difficultés respiratoires

Veuillez lire attentivement les informations figurant à la rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant dutiliser Irinotécan Teva 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, » et suivre les instructions indiquées si vous présentez lun des effets indésirables mentionnés ci-dessus.

Si vous recevez Irinotécan Teva en association avec le cétuximab, certains des effets indésirables éventuels que vous pourriez présenter peuvent également être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent inclure une éruption de type acné. Veuillez donc lire également la notice du cétuximab.

Si vous recevez Irinotécan Teva 20 en association avec la capécitabine, certains des effets indésirables éventuels que vous pourriez présenter peuvent également être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent inclure : très fréquemment : des caillots sanguins, fréquemment : des réactions allergiques, une crise cardiaque et de la fièvre chez les patients présentant un taux faible de globules blancs. Veuillez donc lire également la notice de la capécitabine.

Si vous recevez Irinotécan Teva en association avec la capécitabine et le bévacizumab, certains des effets indésirables éventuels que vous pourriez présenter peuvent également être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent inclure : un taux faible de globules blancs, des caillots sanguins, une augmentation de la pression sanguine et une crise cardiaque. Veuillez donc lire également la notice de la capécitabine et du bévacizumab.

Déclaration des effets secondaires : Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament."

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion après la date de péremption mentionnée sur la boîte et sur les flacons. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Solution à diluer: Conserver les flacons dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de température de stockage.

Solution diluée:

·A usage unique.

·Toute solution non utilisée doit être éliminée.

·La solution pour perfusion peut être conservée pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) après dilution avec du dextrose à 5 % ou pendant 24 heures à 25°C après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du dextrose à 5 %.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

La substance active est: le chlorhydrate d'Irinotécan trihydraté.

1 ml de solution contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, correspondant à 17,33 mg d'irinotécan.

Les autres composants sont: sorbitol (E420),acide lactique, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique et eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, est une solution transparente, incolore à jaune clair.

Ce médicament est disponible en flacons de verre contenant 20 mg/ml d'irinotécan trihydraté (correspondant à 17,33 mg/ml d'irinotécan),emballés dans des boîtes en carton. Le médicament se présente sous forme de solution concentrée qui doit être diluée avant la perfusion. Il est disponible en quatre présentations:

Le flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Le flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Le flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Le flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

TEVA SANTE

110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant

TEVA SANTE

110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant

TEVA CZECH INDUSTRIES S.R.O.

OSTRAVSKA 29, C.P. 305

747 70 OPAVA-KOMAROV

REPUBLIQUE TCHEQUE

ou

PHARMACHEMIE BV

OFFICIAL COMPANY HEADQUARTERS AND MANUFACTURING PLANT

SWENSWEG 5 2031GA HAARLEM

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la règlementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAnsm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Utilisation/Manipulation

Comme les autres agents antinéoplasiques, IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être préparé et manipulé avec précautions. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les agents cytotoxiques.

Le port de lunettes de protection, d'un masque et de gants est obligatoire. En cas de contact d'IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec la peau, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. En cas de contact de l'IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec les muqueuses, laver immédiatement avec de l'eau.

Préparation de la perfusion intraveineuse

Comme tout médicament injectable, IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être préparé en conditions aseptiques.

En présence d'un précipité dans les flacons ou après reconstitution, le produit doit être éliminé conformément aux procédures habituelles d'élimination des agents cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon le volume nécessaire d'IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, en veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon à perfusion de 250 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de dextrose à 5 %. Mélanger ensuite soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, doit être administré dans une veine périphérique ou centrale.

IRINOTECAN TEVA 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de moins de 30 minutes ou de plus de 90 minutes.

Elimination

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être éliminé conformément aux procédures hospitalières en vigueur relatives aux agents cytotoxiques.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM