IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 13/04/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté, équivalent à 34,66 mg d'irinotecan.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté, équivalent à 86,65 mg d'irinotecan.

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 259,95 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 433,25 mg d'irinotécan.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d'irinotecan.

Excipients: sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide.

Le pH de la solution à diluer pour perfusion est de 3,0 à 4,0 et l'osmolarité est de 265 à 320 mosmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Lirinotécan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

·en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

Lirinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec dune chimiothérapie incluant de lirinotécan (se reporter à la rubrique 5.1).

Lirinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

Lirinotécan en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution dirinotécan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de lirinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1) :

·irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode dadministration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose dirinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base dirinotécan. Lirinotécan ne doit pas être administré moins dune heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode dadministration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

Lirinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses dirinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec lirinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab pour les modifications de posologie du bevacizumab administré en association avec Irinotécan/5-FU/AF.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2 deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par lirinotécan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN MYLAN. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m2.

·Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 200 mg/m2.

·Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec lirinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par lirinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, lirinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

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4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

·Hypersensibilité au principe actif ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

·Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

·Vaccin antiamarile (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications dutilisation du cetuximab ou du bevacizumab ou de la capécitabine, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

L'utilisation de lirinotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de lirinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2.

·dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque lirinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration dirinotécan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ³ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté a été administré. A sa sortie de lhôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté de lapparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par lirinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration dirinotécan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de lirinotécan (voir rubrique 5.2) et de laugmentation du risque dhématotoxicité dans cette population.

Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration dirinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures dirinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec lirinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par ladministration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et ladministration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par lirinotécan.

Extravasation

Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de lirinotécan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique de lintestin et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par lirinotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Affections cardiaques

Des accidents ischémiques myocardiques ont été observés après l'administration d'irinotécan, surtout chez les patients atteints d'une cardiopathie sous-jacente, présentant d'autres facteurs de risque connus de cardiopathie ou ayant reçu précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent donc être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertension artérielle ou hyperlipidémie).

Effets immunosuppresseurs/Sensibilité accrue aux infections/Vaccination

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont l'irinotécan, est susceptible d'entraîner des infections graves ou fatales. Il convient d'éviter les vaccinations à l'aide de vaccins vivants chez les patients recevant de l'irinotécan. L'administration de vaccins à virus inactivés reste possible. Cependant la réponse à ces vaccins pourrait être diminuée.

Autres

Comme ce médicament contient du sorbitol, il nest pas conseillé en cas dintolérance héréditaire au fructose.

De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou dhypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

Des mesures contraceptivesdoivent être prisesjusqu'à 3 mois aprèsl'arrêt du traitement.

Ladministration concomitante dirinotécan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) peut altérer le métabolisme de lirinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'interaction entre lirinotécan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être écartée. Du fait de lactivité anticholinestérase de lirinotécan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que ladministration concomitante danti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP3A (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de lexposition à lirinotécan, au SN-38 ainsi quau SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de linduction des enzymes du cytochrome P450 3A, laugmentation de la glucuronidation et de lexcrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de lexposition à lirinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de lirinotécan avec le kétoconazole comparée à lirinotécan seul a entraîné une diminution de 87 % de lAUC de lAPC et à une élévation de 109 % de lAUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'irinotécan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle lirinotécan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de lirinotécan, a été observée. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec lirinotécan (voir rubrique 4.3).

Ladministration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma dassociation ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Sulfate d'atazanavir : l'administration concomitante de sulfate d'atazanavir, inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1, est susceptible d'augmenter l'exposition systémique au SN-38, métabolite actif de l'irinotécan. Il est recommandé d'en tenir compte en cas d'administration concomitante de ces médicaments.

Interactions communes à tous les agents cytotoxiques :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par AVK, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+Vaccination amarile : Risque de réaction généralisée fatale aux vaccins.

Associations déconseillées

+Vaccins vivants atténués (à l'exception de la vaccination amarile) : Risque de maladie systémique potentiellement fatale (par exemple, infections). Ce risque est augmenté chez les patients déjà immunodéprimés par leur pathologie sous-jacente.

Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsque celui-ci existe (poliomyelite).

+Phénytoïne : Risque d'exacerbation des convulsions à la suite de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne sous l'action de l'agent cytotoxique ou risque de potentialisation de la toxicité par augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Associations à prendre en compte

+Immunosuppresseurs

Ciclosporine, tacrolimus : Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Linfluence du cetuximab sur le profil de tolérance de lirinotécan, et vice versa, na pas été mise en évidence.

Dans une étude (AVF2107g), les concentrations en irinotécan ont été similaires chez les patients qui recevaient le protocole de chimiothérapie irinotécan/5-FU/acide folinique (IFL ou 125 mg/m2 d'irinotécan, 500 mg/m2 de 5-FU et 20 mg/m2 de leucovorine, en cycles répétés de 6 semaines comprenant un traitement hebdomadaire pendant 4 semaines suivi d'une période de repos de 2 semaines) en bolus seul ou en association au bevacizumab. Les concentrations en SN38, le métabolite actif de l'irinotécan, ont été analysées chez un sous-groupe de patients (en moyenne 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN38 ont été en moyenne de 33 % plus élevées chez les patients recevant IFL + bevacizumab que ceux recevant IFL seul. En raison d'une variabilité inter-individuelle importante et de l'échantillonnage limité, il n'est pas certain que l'augmentation de la concentration en SN38 était due au bevacizumab. Chez les patients traités par IFL + bevacizumab, le nombre d'événements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie de grade 3 et 4 (effets indésirables connus de l'irinotécan) a été légèrement plus élevé et les réductions de la posologie de l'irinotécan ont été plus nombreuses.

En cas de survenue de diarrhée sévère, de leucopénie ou de neutropénie lors d'un traitement associant bevacizumab et irinotécan, la dose d'irinotécan devrait être modifiée conformément aux informations de la rubrique 4.2

4.6. Grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation dirinotécan chez la femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, au vu des résultats des études chez l'animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, IRINOTECAN MYLAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s'avère indispensable (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent prendre des mesures contraceptives pendant le traitement et jusquà 3 mois après l'arrêt du traitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets dirinotécan sur la fertilité chez lhomme. Chez les animaux, les effets indésirables de l'irinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de lirinotécan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par lirinotécan (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d'irinotecan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables détaillés dans cette rubrique concernent lirinotécan. Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de lirinotécan, et vice versa na été mise en évidence. En association avec le cetuximab, dautres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme une éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Par conséquent, pour les effets indésirables de l'irinotécan en association avec le cétuximab, se référer aussi à leurs Résumé des Caractéristiques du Produit respectifs.

Pour avoir des informations sur les effets indésirables de lassociation avec le bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont :

·Très fréquents, tous grades: thrombose / embolie ;

·Fréquents, tous grades: réaction d'hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus ;

·Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effets indésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association avec l'irinotecan et le bévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont: Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie, thrombose / embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus; Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bevacizumab pour des informations complètes sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration du chlorhydrate d'irinotécan trihydraté ont été rapportés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie, et de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté en association avec 5-FU/ AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée tardive

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) constitue une toxicité dose-limitante de lirinotécan.

En monothérapie :

Une diarrhée sévère a été observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables.

Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

En association :

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).

Nausées et vomissements

En monothérapie :

Des nausées et vomissements sévères ont été observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

En association :

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Déshydratation

Des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements ont été rapportés.

De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements

Autres événements gastro-intestinaux

Une constipation relative à lirinotécan et/ ou au lopéramide a été observée:

·en monothérapie:chez moins de 10 % des patients

·en association : chez 3,4 % des patients traités

De rares cas d'occlusion intestinale, d'iléus ou dhémorragie gastro-intestinale et de rares cas de colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses ont été rapportés. De rares cas de perforations intestinales sont rapportés.

D'autres effets peu sévères incluant anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été également observés.

De rares cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique liés au traitement par irinotécan ont été observés.

Atteintes hématologiques

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie :

La neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) dans 22,6 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent dune neutropénie <1000/mm3 dont 7,6 % dune neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une fièvre accompagnée dune neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9 % avec une hémoglobine < 6.5 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes £ 50000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

En association :

Une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et a été sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent dune neutropénie <1000/mm3 dont 2,7 % dune neutropénie < 500/mm3. La récupération totale a été en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée dune neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné un décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère na été observée (<50 000 mm3).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes est rapporté dans l'expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.

Infections

De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients atteints dinfection systémique.

Effets indésirables généraux et réactions au site dinjection

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez 9 % des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes ont été définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que crampes abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, refroidissement, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté. Les symptômes ont cédé à ladministration datropine (voir rubrique 4.4).

L'asthénie sévère a été observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association. L'imputabilité à lirinotécan n'a pas été clairement établie.

Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association.

Des réactions modérées au site dinjection ont été rapportées, bien que rares.

Troubles cardiovasculaires

De rares cas dhypertension pendant ou suivant la perfusion ont été rapportés.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous irinotécan. Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Atteintes cutanées et sous-cutanées

Lalopécie est très fréquente et réversible.

Des réactions cutanées dintensité modérée et peu fréquentes ont été rapportées.

Troubles du système immunitaire

Des réactions allergiques dintensité modérée et peu fréquentes et de rares cas de réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde ont été rapportés.

Troubles musculo-squelettiques

Des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.

Examens biologiques

En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine ont été observée chez 7,3 % des patients.

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de lamylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas dhypokaliémie et dhyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

Troubles du système nerveux

De très rares cas de troubles du langage transitoires associés aux perfusions dirinotécan ont été rapportés après mise sur le marché.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu à l'irinotecan.

Des soins palliatifs doivent être apportés afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I, code ATC : L01XX19.

Données expérimentales

L'irinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec de lacide folinique et le 5-fluorouracile

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma dadministration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma dadministration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de lirinotécan a été évaluée chez 198 patients.

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté + 5FU/AF

5FU/AF

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté + 5FU/AF

5FU/AF

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté + 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

Valeur de p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

progression (mois)

Valeur de p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

réponses (mois)

Valeur de p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

réponses et des

stabilisations (mois)

Valeur de p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

échec du traitement (mois)

Valeur de p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

(mois)

Valeur de p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU : 5-fluorouracile

AF : Acide folinique

NS : Non significatif

* : Sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotécan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan en association bien que non significative, montrant que lirinotécan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie CAMPTO/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). L'addition du bevacizumab à l'association CAMPTO/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant :

AVF2107g

Groupe 1

irinotécan /5FU/FA + Placebo

Groupe 2

irinotécan /5FU/FA + Avastina

Nombre de Patients

411

402

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95 %)

14,29 16,99

18,46 24,18

Risque relatif b

0,660

Valeur de p

0,00004

Survie hors progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif

0,54

Valeur de p

0,0001<

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2 39,6

39,9 49,8

Valeur de p

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e75e Percentile (mois)

4,7 11,8

6,7 15,0

a5 mg/kg toutes les 2 semaines.

bpar rapport au groupe témoin.

En association avec le cetuximab :

EMR 62 202-013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotecan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5- FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Population totale

Patients avec gène KRAS de type sauvage

Variable/ statistique

Cetuximab plus FOLFIRI

(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab plus FOLFIRI

(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (IC 95%)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

valeur de p

0.0038

0.0025

PFS

Hazard Ratio (IC 95%)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

valeur de p

0.0479

0.0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotecan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complèteou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression.

En association avec la capécitabine :

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1).

Le traitement en association se composait d'un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l'irinotécan (250 mg/m2 au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisation de la capécitabine à la posologie initia le de 800 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab: capécitabine (800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m2 en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement par capécitabine associé e à l'oxaliplatine et au bevacizumab: capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxiéme ligne du cancer colorectal métastatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de lirinotécan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phases III

Irinotécan versus soins palliatifs

Irinotécan versus 5FU

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté

Soins palliatifs

Valeurs

de p

chlorhydrate d'irinotécan trihydraté

5FU

Valeurs

de p

n=183

n= 90

n=127

n=129

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5 *

26,7

p=0,03

Survie à 12 mois (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA : Non Applicable

* : Différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusquà progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cetuximab après échec dune chimiothérapie à base dirinotécan

Lefficacité de lassociation du cetuximab avec lirinotécan a été étudiée dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints dun cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent dun traitement cytotoxique à base dirinotécan et ayant un indice de performance deKarnofsky dau moins 60, mais la majorité des patients ayant reçu lassociation avaient un indice de performancede Karnofsky supérieur ou égal à 80.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé lassociation du cetuximab et de lirinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié lassociation chez 138 patients.

Les données defficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cetuximab + irinotécan

EMR

62 202-007

218

50 (22,9)

17,5 ; 29,1

121 (55,5)

48,6 ; 62,2

4,1

2,8 ; 4,3

8,6

7,6 ; 9,6

IMCL

CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7 ; 22,3

84 (60,9)

52,2 ; 69,1

2,9

2,6 ; 4,1

8,4

7,2 ; 10,3

Cetuximab

EMR

62 202-007

111

12 (10,8)

5,7 ; 18,1

36 (32,4)

23,9 ; 42,0

1,5

1,4 ; 2,0

6,9

5,6 ; 9,1

IC = intervalle de confiance, DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, survie sans progression.

L'efficacité de lassociation du cetuximab et de lirinotécan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans lessai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale na été démontrée (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec lirinotécan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou lintensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotécan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

Patients présentant une diminution de l'activité d'UGT1A1

Patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1 :

L'UDP glucuronosyltransférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquée dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est extrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliques variables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous le nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dans l'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Les données d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien n'a été établi entre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites par l'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoir la dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécan chez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale dans cette population de patients n'a pas été établie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilité clinique du génotypage de l'UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Au cours dun essai de phase I chez 60 patients traités par perfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, lirinotécan a montré un profil délimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de lirinotécan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints dun cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas dadministration différents, au cours dessais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans létude de phase I. Toutes les études ont montré que lexposition à l'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est denviron 65 % pour lirinotécan et de 95 % pour le SN‑38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le C14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

·lhydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose dirinotécan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

·loxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de lacide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de lamine primaire) (voir rubrique 4.5).

Lirinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par lAPC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance dirinotécan est diminuée denviron 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² dirinotécan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec lirinotécan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

L'irinotécan s'est avéré être tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l'Homme. Chez le rat, une diminution de la fertilité a été observée chez les ratons nés d'animaux traités et présentant des anomalies externes. Il n'en a pas été de même chez les ratons morphologiquement normaux. Chez des rattes gravides, il s'est produit une diminution du poids du placenta et, chez leur descendance, une diminution de la viabilité ftale et une augmentation des troubles du comportement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sorbitol E420, acide lactique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Solution pour perfusion:

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 25°C, à l'abri de la lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans l'emballage d'origine.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  Retour en haut de la page

Flacon de 2 ml (verre brun de type I) d'irinotecan (40 mg/2 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 5 ml (verre brun de type I) d'irinotecan (100 mg/5 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 15 ml (verre brun de type I) d'irinotécan (300 mg/15 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 25 ml (verre brun de type I) d'irinotécan (500 mg/ 25 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Comme tous les agents antinéoplasiques, l'irinotecan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution d'irinotecan à diluer ou à perfuser, laver immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution d'irinotecan à diluer ou à perfuser, rincer immédiatement à l'eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution d'IRINOTECAN pour perfusion DOIT ETRE PREPAREE DE FACON ASEPTIQUE.

En cas de présence d'un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue appropriée, prélever dans le(s) flacon(s) la quantité voulue de solution d'IRINOTECAN en veillant à respecter les conditions d'asepsie. Diluer ensuite cette solution d'irinotecan dans une poche ou un flacon de perfusion de 100 à 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), soit une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration entre 4,62 mg/ml et 0,81 mg/ml.

Administrer par perfusion IV.

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·574 428-3 ou 34009 574 428 3 5: flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 1.

·574 430-8 ou 34009 574 430 8 5: flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 5.

·574 431-4 ou 34009 574 431 4 6: flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 10.

·574 432-0 ou 34009 574 432 0 7: flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 20.

·574 433-7 ou 34009 574 433 7 5: flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 1.

·574 434-3 ou 34009 574 434 3 6: flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 5.

·574 436-6 ou 34009 574 436 6 5: flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 10.

·574 437-2 ou 34009 574 437 2 6: flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 20.

·575 781-9 ou 34009 575 781 9 0: flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 1.

·575 782-5 ou 34009 575 782 5 1: flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 5.

·575 783-1 ou 34009 575 783 1 2: flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 10.

·575 784-8 ou 34009 575 784 8 0: flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 20.

·575 785-4 ou 34009 575 785 4 1: flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 1.

·575 786-0 ou 34009 575 786 0 2: flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 5.

·575 787-7 ou 34009 575 787 7 0: flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 10.

·575 788-3 ou 34009 575 788 3 1: flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 13/04/2015

Dénomination du médicament

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate d'irinotecan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

·Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

·Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

1. QU'EST-CE QUE IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique

Votre médicament sappelle IRINOTECAN MYLAN.

IRINOTECAN MYLAN appartient à un groupe de médicaments appelés cytostatiques (médicaments anti-cancéreux).

Indications thérapeutiques

IRINOTECAN MYLAN peut être utilisé seul ou en association avec de nombreux autres médicaments utilisés dans le traitement de cancer. Ces associations peuvent être utilisées dans le traitement de cancer avancé du colon ou du rectum.

Votre médecin peut utiliser lassociation de lirinotecan avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5FU/FA) et le bevacizumab pour traiter votre cancer du gros intestin (colon ou rectum).

Votre médecin peut utiliser lassociation de lirinotecan avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab pour traiter votre cancer du côlon et du rectum.

Votre médecin peut utiliser lassociation de lirinotecan avec le cetuximab pour traiter un type particulier de cancer du gros intestin (gène KRAS de type sauvage) qui exprime une protéine appelée EGFR.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Si vous avez une intolérance à certains sucres, prévenez votre médecin ou infirmier avant que lon ne vous administre lirinotécan.

Contre-indications

Ne prenez jamais IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·si vous êtes allergique à lirinotécan ou à lun des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;

·si vous avez ou avez eu une maladie chronique inflammatoire de l'intestin ou une obstruction intestinale ;

·si vous allaitez ;

·si vous avez une bilirubinémie ;

·si vous avez une insuffisance médullaire sévère ;

·si votre état de santé ne vous permet pas d'effectuer les tâches courantes de la vie quotidienne ;

·si vous prenez un remède naturel à base de millepertuis ;

·en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Mises en garde et précautions demploi

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·sivous avez des problèmes de foie ou de jaunisse ;

·si vous avez des problèmes rénaux ;

·si vous avez de lasthme (asthme bronchique maladie pulmonaire) ;

·si vous avez déjà été traité par radiothérapie ;

·si vous avez eu une diarrhée sévère ou de la fièvre lors dun précédent traitement à lirinotécan ;

·si vous avez des problèmes cardiaques ;

·sivous fumez, vous avez de la tension ou du cholestérol ce qui peut augmenter le risque de problème cardiaque durant le traitement avec lirinotécan ;

·si vous venez ou allez être vacciné ;

·si vous prenez dautres médicaments. Veuillez-vous reporter à la rubrique « Autres médicaments et IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion » ci-dessous.

IRINOTECAN MYLAN étant un médicament anti-cancéreux, son utilisation est associée à de nombreux effets secondaires qui peuvent être graves. Ces effets secondaires demandent une attention particulière afin de limiter les risques de complications. Il vous sera administré dans une unité spécialisée dans lutilisation de médicaments anticancéreux et dans la gestion de leurs effets secondaires, qui sont généralement temporaires. Il est cependant important que vous lisiez la section « QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? » et que vous suiviez soigneusement les instructions si vous observez un des symptômes décrit.

Interactions avec d'autres médicaments

Autres médicaments et IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Si IRINOTECAN MYLAN vous est administré en association avec soit la capecitabine, le cetuximab ou le bevacizumab, veuillez également lire la notice de chacun de ces médicaments.

Certains médicaments, sils sont administrés de façon concomitante à IRINOTECAN MYLAN, peuvent affecter le mécanisme daction de lirinotécan ou lirinotécan peut affecter leur mécanisme daction. Veuillez informer votre médecin si vous prenez les médicaments suivants :

·Le millepertuis (médicament à base de plantes) ;

·Le kétoconazole (un antifongique) ;

·La rifampicine (un antibiotique) ;

·La carbamazépine (utilisée pour traiter les crises convulsives) ;

·Le phénobarbital (utilisé pour traiter les crises convulsives) ;

·La phénytoïne (utilisée pour traiter lépilepsie) ;

·La warfarine (un anticoagulant) ;

·Latazanavir (utilisé dans le traitement du VIH) ;

·La ciclosporine ou le tacrolimus (des immunosuppresseurs).

Si vous devez être hospitalisé pour une opération, prévenez le personnel médical ou lanesthésiste que vous prenez un traitement avec de lirinotécan et tout autre médicament.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement et fertilité

Vous ne devez pas être traité(e) avec lirinotécan à moins que votre médecin vous l'ait clairement indiqué. Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou prévoyez de le devenir, parlez-en à votre médecin. Votre médecin devra envisager tous les risques potentiels pour vous et votre enfant.

Si vous tombez enceinte pendant le traitement, vous devez IMMEDIATEMENT prévenir votre médecin.

Les hommes et lesfemmes doiventutiliser une contraception efficacependant le traitement paririnotécanet jusquà 3mois après larrêt du traitement.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement avec lirinotécan, car une partie du médicament pourrait passer dans le lait maternel et nuire à la santé de votre bébé.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

IRINOTECAN MYLAN peut entraîner des vertiges ou des troubles visuels. Si cela se produit, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusquà disparition de ces effets.

Liste des excipients à effet notoire

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol.

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Si IRINOTECAN MYLAN vous a été prescrit, il vous sera uniquement administré par des médecins ou des infirmiers spécialisés dans le traitement du cancer par chimiothérapie.

Mode dadministration

IRINOTECAN MYLAN doit être administré par perfusion dans vos veines pendant une durée de 30 à 90 minutes.

En cas dutilisation en association avec le cetuximab, IRINOTECAN MYLAN doit être administré au plus tôt une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Posologie et fréquence dadministration

La quantité dirinotécan qui vous sera administrée dépend de votre âge, votre taille et votre état général. Cela dépendra également des autres traitements que vous avez pu recevoir pour traiter votre cancer. Votre médecin calculera votre surface corporelle en mètre carré (m2).

·Si vous avez précédemment été traité avec le 5-fluorouracile, vous serez normalement traité avec de lirinotécan seul et avec une dose initiale de 350 mg/m2 toutes les trois semaines.

·Si vous navez pas été précédemment traité par chimiothérapie, la dose recommandée est de 180 mg/m2 dirinotécan toutes les deux semaines, suivie dune perfusion dacide folinique et du 5-fluorouracile.

Ces posologies peuvent être modifiées par votre médecin en fonction de votre état général et des effets indésirables que vous pourrez ressentir.

Durée du traitement

Le nombre de perfusion que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera avec vous.

Test sanguin

Pendant votre traitement sous irinotécan et/ou dautres médicaments similaires, vous aurez des tests sanguins réguliers pour contrôler votre traitement et sassurer quil ny a aucun effet indésirable.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Sans objet.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Votre médecin vous informera de ces effets indésirables et vous expliquera les risques et bénéfices de votre traitement.

Certains de ces effets indésirables doivent être traités IMMEDIATEMENT.

Veuillez lire attentivement les instructions suivantes et les suivre si vous présentez lun des effets indésirables listés ci-dessous.

Réactions anaphylactiques (Effets indésirables rares - pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000)

Des réactions anaphylactiques (réactions allergiques sévères) peuvent survenir, le plus souvent dans les minutes qui suivent l'injection du produit: une éruption cutanée, y compris la peau rouge qui démange, un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (ce qui peut entraîner une difficulté à avaler ou à respirer) et vous pouvez avoir limpression que vous allez vous évanouir. Dans ce cas, vous devez en informer votre médecin IMMEDIATEMENT.

Réactions allergiques (Effets indésirables peu fréquents - pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100)

Si vous avez une respiration sifflante, une difficulté à respirer, un gonflement, des rougeurs ou des démangeaisons (touchant le corps entier), contactez IMMEDIATEMENT votre médecin ou infirmier/ère.

Diarrhée tardive (Effets indésirables très fréquents - pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)

Si votre diarrhée survient plus de 24 heures après la perfusion (« diarrhée tardive ») vous devez IMMEDIATEMENT prendre le traitement antidiarrhéique EXACTEMENT comme votre médecin vous la prescrit et expliqué. Si vous avez un doute, contactez votre médecin ou infirmier/ère. Buvez IMMEDIATEMMENT des quantités abondantes de liquides de réhydratation (par exemple : eau, eau gazeuse, sodas, soupes ou une solution de réhydratation orale).

Vous devez informer votre médecin ou votre infirmier(ère) si :

·vous avez des nausées et vomissements, ainsi que la diarrhée ;

·vous avez de la fièvre, ainsi que la diarrhée ;

·vous avez toujours la diarrhée 48 heures après avoir commencé le traitement anti-diarrhéique;

Ne prenez pas de traitement pour la diarrhée autre que celui qui vous a été prescrit par votre médecin ou votre infirmier/ère et buvez uniquement les liquides décrits ci-dessus.

Nausées et vomissements (Effets indésirables très fréquents - pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)

Si vous avez des nausées et/ou des vomissements, contactez IMMEDIATEMENT votre médecin ou votre infirmier/ère.

Neutropénie (diminution du nombre de certains globules blancs) (Effets indésirables très fréquents - pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)

Lirinotécan peut provoquer une diminution du nombre de certains globules blancs qui jouent un rôle important dans la lutte contre les infections. Cela sappelle une neutropénie.

Votre médecin planifiera probablement des bilans sanguins réguliers afin de surveiller ces globules blancs.

Si vous avez de la fièvre, ceci peut indiquer une infection associée à cette neutropénie et nécessite un traitement immédiat.

Si vous avez de la fièvre et en particulier si cette fièvre est associée à une diarrhée, contactez IMMEDIATEMMENT votre médecin ou votre infirmier/ère afin quils puissent vous donner le traitement nécessaire.

Syndrome cholinergique aigu (Effets indésirables fréquents - pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10)

Les principaux symptômes sont définis comme une diarrhée précoce et divers autres symptômes, tels que douleurs abdominales, yeux rouges, enflammés, qui démangent ou larmoiements (conjonctivite), nez qui coule (rhinite), tension artérielle basse, vasodilatation, transpiration, frissons, sensation dinconfort et de malaise général, vertiges, troubles visuels, contraction des pupilles, larmoiements et hypersalivation survenant pendant ou au cours des 24 heures suivant la perfusion d'irinotécan ;

Informez votre médecin ou votre infirmier/ère de tous vos symptômes.

Nutilisez pas léventuel traitement antidiarrhéique que vous a prescrit votre médecin en cas de « diarrhée tardive ».

AUTRES EFFETS INDESIRABLES *

* certains dentre eux nécessitent une aide médicale durgence ; si vous présentez lun des effets indésirables suivants, signalez-le IMMEDIATEMENT à un médecin ou à un(e) infirmier/ère.

Effets indésirables très fréquents pouvant affecter plus de 1 patient sur 10

·atteintes des cellules sanguines : anémie ;

·chute de cheveux (les cheveux repoussent après la fin du traitement) ;

·en association avec dautres traitements, élévation transitoire des taux sériques de certaines enzymes (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) ou de la bilirubine.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10

·fièvre associée à une diminution importante du nombre de certains globules blancs; thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines) ;

·déshydratation, fréquemment associée à une diarrhée et/ou des vomissements ;

·constipation ;

·fatigue ;

·augmentation des taux d'enzymes hépatiques et de créatinine dans le sang.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100

·réactions cutanées légères ;

·effets précoces tels que des difficultés respiratoires ;

·atteintes pulmonaires (pneumopathie interstitielle).

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 1000)

·effets précoces tels que contractions musculaires ou crampes et engourdissements (paresthésies) ;

·* saignements gastro-intestinaux et inflammation du côlon, y compris de l'appendice ;

·*perforation intestinale; anorexie; *douleurs abdominales; inflammation des muqueuses ;

·*inflammation du pancréas ;

·élévation de la tension artérielle pendant et après l'administration ;

·diminution des taux de potassium et de sodium sanguins, le plus souvent liée à une diarrhée et à des vomissements.

·*douleurs abdominales et inflammation, provoquant une diarrhée (affection connue sous le nom de colite pseudomembraneuse) ;

·*occlusion intestinale ;

·*des cas peu fréquents d'insuffisance rénale, dhypotension artérielle ou dinsuffisance cardiovasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements ou une infection ;

·réactions légères au site de perfusion.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter moins de 1 patient sur 10 000

·troubles transitoires de la parole;

·augmentation du taux de certaines enzymes digestives qui dégradent les sucres et les graisses.

Si vous recevez IRINOTECAN MYLAN en combinaison avec le cetuximab, certains effets indésirables que vous pourriez rencontrer peuvent aussi être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent inclure des modifications cutanées de type acnéiformes. Par conséquent, veuillez-vous assurer davoir également lu la notice du cetuximab.

Si vous recevez IRINOTECAN MYLAN en combinaison avec le capecitabine, certains effets indésirables que vous pourriez rencontrer peuvent aussi être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent inclure : caillots sanguins (très fréquents); réactions allergiques (fréquents), crise cardiaque et fièvre chez les patients ayant un faible nombre de globules blancs. Par conséquent, veuillez-vous assurer davoir également lu la notice du capecitabine.

Si vous recevez IRINOTECAN MYLAN en combinaison avec le capecitabine et le bevacizumab, certains effets indésirables que vous pourriez rencontrer peuvent aussi être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent inclure : un faible nombre de globules blancs, des caillots sanguins; de lhypertension et une crise cardiaque. Par conséquent, veuillez-vous assurer davoir également lu la notice du capecitabine et bevacizumab.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte ou le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans l'emballage d'origine.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Ne pas utiliser IRINOTECAN MYLAN si vous remarquez des particules en solution.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES  Retour en haut de la page

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient IRINOTECAN MYLAN ?

La substance active est: chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté, équivalent à 34,66 mg d'irinotecan.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté, équivalent à 86,65 mg d'irinotecan.

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 259,95 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 433,25 mg d'irinotécan.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d'irinotecan.

Les autres composants sont: sorbitol E420, acide lactique, hydroxyde de sodium (q.s. pH), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que IRINOTECAN MYLAN et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme d'une solution à diluer pour perfusion. La solution est limpide.

Flacons (verre brun de type I) de 2 ml ou 5 ml ou 15 ml ou 25 ml de solution avec un bouchon caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîte de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant

GP PHARM

POLIGON INDUSTRIAL ELS VINYETS

ELS FOGARS

08777 SANT QUINTI DE MEDIONA (BARCELONA)

ESPAGNE

ou

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

ou

VIANEX S.A. - PLANT C

16TH KM MARATHONOS AVE

PALLINI ATTIKI 15351

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date dapprobation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lAfssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professi onnels de santé:

Manipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, Irinotecan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, laver immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement à l'eau.

Posologie

Pour les informations sur la posologie, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit.

Préparation de la solution à perfuser

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution d'IRINOTECAN pour perfusion DOIT ETRE PREPAREE DE FACON ASEPTIQUE.

En cas de présence d'un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

Ne pas utiliser IRINOTECAN MYLAN si vous remarquez des signes de détérioration, quels qu'ils soient.

A l'aide d'une seringue appropriée, prélever dans le(s) flacon(s) la quantité voulue de solution d'IRINOTECAN en veillant à respecter les conditions d'asepsie. Diluer ensuite cette solution d'irinotecan dans une poche ou un flacon de perfusion de 100 à 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), soit une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration entre 4,62 mg/ml et 0,81 mg/ml.

Administrer par perfusion IV.

Incompatibilités

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine.

Solution pour perfusion:

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), ou dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C et à 25°C, à l'abri de la lumière. D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf en cas de reconstitution réalisée dans des conditions d'asepsie dûment validées et contrôlées.

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Autres

Sans objet.

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Source : ANSM