IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

source: ANSM - Mis à jour le : 18/07/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.......... 20,00 mg

Equivalent à irinotecan............. 17,33 mg

Pour 1 ml de solution

2 ml contiennent 40 mg de chlorhydrate dirinotecan trihydraté (40 mg/2 ml).

5 ml contiennent 100 mg de chlorhydrate dirinotecan trihydraté (100 mg/5 ml).

15 ml contiennent 300 mg de chlorhydrate dirinotecan trihydraté (300 mg/15 ml).

25 ml contiennent 500 mg de chlorhydrate dirinotecan trihydraté (500 mg/25 ml).

Excipient à effet notoire : sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide.

Le pH de la solution à diluer pour perfusion est de 3,0 à 4,0 et losmolarité est de 265 à 320 mosmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Lirinotecan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

·en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

·en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

Lirinotecan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après échec dune chimiothérapie incluant de lirinotecan.

Lirinotecan en association avec le 5-fluorouracile, lacide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

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4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Réservé à l'adulte. La solution dirinotecan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie

En monothérapie (chez les patients traités précédemment) :

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment) :

L'efficacité et la tolérance de lirinotecan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1) :

·Irinotecan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode dadministration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose dirinotecan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base dirinotecan. Lirinotecan ne doit pas être administré moins dune heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

Lirinotecan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses dirinotecan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate dIRINOTECAN et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

·toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

·toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec lirinotecan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab pour les modifications de posologie en association avec la combinaison Irinotecan/5FU/FA.

Durée du traitement

Le traitement par lirinotecan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale dIRINOTECAN KABI. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance d'irinotecan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate dirinotecan trihydraté est de 350 mg/m².

Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate dirinotecan trihydraté est de 200 mg/m².

Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec lirinotecan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par lirinotecan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, lirinotecan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (Voir rubrique 4.4).

Mode dadministration

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

·Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale. (voir rubrique 4.4).

·Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ou à l'un des excipients.

·Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 4.4).

·Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

·Insuffisance médullaire sévère.

·Indice de performance de grade OMS > 2.

·Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications dutilisation du cetuximab ou du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de lirinotecan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

·chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2 (ou indice de Karnofsky < 50) ;

·dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque lirinotecan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration dirinotecan à tout moment de l'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate dirinotecan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de ce traitement anti-diarrhéique sera établie dans le service où lirinotecan a été administré. A sa sortie de lhôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré lirinotecan de lapparition de la diarrhée tardive.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement anti-diarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

·diarrhée accompagnée de fièvre,

·diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

·diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (cf. "Posologie et mode d'administration").

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par lirinotecan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38°C et nombre de neutrophiles <1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (cf. « Posologie et mode dadministration »).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration de lirinotecan et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de lirinotecan (voir "Propriétés pharmacocinétiques") et de laugmentation du risque dhématotoxicité.

Lirinotecan ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir "Contre-indications").

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration dirinotecan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés.

Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures dirinotecan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec lirinotecan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par ladministration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et ladministration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par lirinotecan.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Patients avec occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par lirinotecan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.2).

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Autres

Ce médicament contenant du sorbitol, il nest pas conseillé en cas dintolérance héréditaire au fructose. De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou dhypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection. Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.

Lirinotecan ne doit pas être administré de façon concomitante à de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) (voir "Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions").

Patients porteurs dune activité déficiente de la glucuroryl transférase (UGT1Al)

La glucuroryl transférase (UGTAl) est responsable du métabolisme du SN38 en SN38-glucoromide dont lactivité toxique est plus réduite.

Les patients porteurs dune déficience congénitale de cet enzyme (maladies de Crigler-Najjar de type I ou II ou bien les sujets homozygotes pour lallèle UGT1Al*28 (syndrome de Gilbert)) sont exposés a un risque toxique accru avec lirinotecan.

Il est recommandé de réduire la dose initiale pour ces patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

L'interaction entre lirinotecan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être écartée. Du fait de lactivité anticholinestérase de lirinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que ladministration concomitante danti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP3A (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de lexposition à lirinotecan, au SN-38 ainsi quau SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de linduction des enzymes du cytochrome P450 3A, laugmentation de la glucuronidation et de lexcrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de lexposition à lirinotecan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de lirinotecan avec le kétoconazole comparée à lirinotecan seul a entraîné une diminution de 87 % de lAUC de lAPC et à une élévation de 109 % de lAUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome CYP450 3A4. L'administration concomitante d'irinotecan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle lirinotecan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de lirinotécan, a été observée. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec lirinotecan (voir rubrique 4.3).

Ladministration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma dassociation ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotecan.

Linfluence du cetuximab sur le profil de tolérance de lirinotecan, et vice versa, na pas été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations en irinotecan ont été similaires chez les patients qui recevaient le protocole de chimiothérapie irinotécan/5‑FU/acide folinique (IFL) seul ou en association au bevacizumab. Les concentrations en SN38, le métabolite actif de lirinotecan, ont été analysées chez un sous-groupe de patients (en moyenne 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN38 ont été en moyenne de 33% plus élevées chez les patients recevant IFL + bevacizumab que chez ceux recevant IFL seul. En raison dune variabilité inter-individuelle importante et de la taille limitée de léchantillon, il nest pas certain que laugmentation des concentrations en SN-38 était due au bevacizumab.

Chez les patients traités par IFL + bevacizumab, le nombre dévènements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie (effets indésirables connus de lirinotecan) a été légèrement plus élevé et les réductions de la posologie de lirinotecan ont été plus nombreuses.

Les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une leucopénie ou une neutropénie avec le bevacizumab doivent avoir une modification de posologie dirinotecan comme décrit dans la rubrique 4.2.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de lirinotecan chez la femme enceinte. Chez le lapin et le rat, des effets embryotoxiques, foetotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, lirinotecan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir "Contre-indications" et "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi").

Allaitement

Chez les rats qui allaitent, l'irinotecan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de lirinotecan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par lirinotecan (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer recevant de lirinotecan doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement leur médecin si elles venaient à être enceintes (voir "Contre-indications" et "Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi").

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration dirinotecan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables détaillés dans cette rubrique concernent lirinotecan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de lirinotecan, et vice versa na été mise en évidence.

En association avec le cetuximab, dautres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Par conséquent, se référer aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

Pour avoir des informations sur les effets indésirables de lassociation avec le bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration du chlorhydrate dirinotecan trihydraté ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie, et de 145 patients traités par le chlorhydrate dirinotecan trihydraté en association avec 5-FU/ AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Fréquence estimée : Très Fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu Fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; Très Rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX

Diarrhée tardive :

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration de lirinotecan) constitue une toxicité dose-limitante de lirinotecan.

En monothérapie :

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14% des cycles évaluables.

Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de lirinotecan.

En association :

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).

Nausées et vomissements :

En monothérapie :

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10% des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

En association :

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1% et 2,8% des patients).

Déshydratation :

Des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements sont rapportés.

De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements.

Autres événements gastro-intestinaux :

Une constipation relative à lirinotecan et/ ou au lopéramide est observée :

·en monothérapie:chez moins de 10% des patients,

·en association : chez 3,4% des patients traités.

De rares cas d'occlusion intestinale, d'iléus ou dhémorragie gastro-intestinale et de rares cas de colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses ont été rapportés. De rares cas de perforations intestinales sont rapportés.

D'autres effets peu sévères incluant anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été également observés.

De rares cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique liés au traitement par irinotecan, ont été observés.

ATTEINTES HEMATOLOGIQUES

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie :

La neutropénie est observée chez 78,7% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3) dans 22,6 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 18% se compliquent dune neutropénie <1000/mm3 dont 7,6% dune neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une fièvre accompagnée dune neutropénie sévère est rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9% des patients avec des plaquettes ≤ 50 000 /m3, soit 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

En association :

Une neutropénie est observée chez 82,5% des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8% des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3% se compliquent dune neutropénie <1 000/mm3 dont 2,7% dune neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une fièvre accompagnée dune neutropénie sévère est rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec une hémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère na été observée (<50 000 mm3).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes est rapporté dans l'expérience clinique obtenue après la mise sur le marché.

INFECTION

De rares cas dinsuffisance rénale, dhypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients atteints dinfection systémique grave.

EFFETS INDESIRABLES GENERAUX ET REACTIONS AU SITE DINJECTION

Syndrome cholinergique aigu :

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que crampe abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, refroidissement, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de lirinotecan. Les symptômes cèdent à ladministration datropine (voir « Mises en garde spéciales et précautions particulières demploi »).

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10% des patients traités par monothérapie et chez 6,2% des patients traités par association. L'imputabilité à lirinotecan n'est pas clairement établie. Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12% des patients traités par monothérapie et chez 6,2% des patients traités par association.

Des réactions modérées au site dinjection ont été rapportées peu fréquemment.

Troubles cardiovasculaires :

De rares cas dhypertension pendant ou suivant la perfusion ont été rapportés.

Troubles respiratoires :

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous lirinotecan.

Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Atteintes cutanées et sous-cutanées :

L'alopécie est très fréquente et réversible.

Des réactions cutanées dintensité modérée et peu fréquentes ont été rapportées.

Troubles du système immunitaire :

Des réactions allergiques dintensité modérée et peu fréquentes et de rares cas de réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde ont été rapportés.

Troubles musculo-squelettiques :

Des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.

Examens biologiques

En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3% des patients.

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de lamylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.

De rares cas dhypokaliémie et dhyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

TROUBLES DU SYSTEME NERVEUX

De très rares cas de troubles du langage transitoires associés aux perfusions de lirinotecan ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par lirinotecan.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX19

Données précliniques

L'irinotecan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotecan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotecan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotecan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotecan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentalein vivosur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotecan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotecan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

En monothérapie :

·Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de lirinotecan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

Phases III

IRINOTECAN versus soins palliatifs

IRINOTECAN versus 5FU

IRINOTECAN

Soins palliatifs

p

IRINOTECAN

5FU

p

n=183

n= 90

n=127

n=129

Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5 *

26,7

p=0,03

Survie à 1 an (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA : Non Applicable

* : différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusquà progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association :

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma dadministration toutes les 2 semaines, (cf. "Posologie et modes d'administration"), soit un schéma dadministration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de lirinotecan à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de lirinotecan à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de lirinotecan a été évaluée chez 198 patients.

Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)

IRINOTECAN + 5FU/AF

5FU/AF

IRINOTECAN + 5FU/AF

5FU/AF

IRINOTECAN+ 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

progression (mois)

p

p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

réponses (mois)

p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

réponses et des

stabilisations (mois)

p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

échec du traitement (mois)

p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

(mois)

p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS: non significatif

*: sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par lirinotecan en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par lirinotecan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe lirinotecan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes Irinotecan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe Irinotecan en association bien que non significative, montrant que lirinotecan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le cetuximab :

Le cetuximab, en association avec lirinotecan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints dun cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent dun traitement cytotoxique à base dirinotecan et ayant un indice de performance de Karnofsky dau moins 60, mais la majorité des patients ayant reçu lassociation avaient un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé lassociation du cetuximab et de lirinotecan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié lassociation chez 138 patients.

Les données defficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7, .2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, survie sans progression

L'efficacité de lassociation du cetuximab et de lirinotecan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans lessai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale na été démontrée (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

En association avec le bevazicumab :

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie Irinotecan/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). Laddition du bevacizumab à lassociation Irinotecan/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans tous les sous-groupes de patients déterminés en fonction de lâge, du sexe, de lindice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre dorganes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab. Les résultats defficacité de létude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant.

AVF2107g

Groupe 1

Groupe 2

IFL placebo

IFL Avastina

Nombre de patients

411

402

Survie globale

Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)

14,29 16,99

18,46 24,18

Risque relatifb

0,660

p

0,00004

Survie sans progression

Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatifb

0,54

p

< 0,0001

Taux de réponse global

Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2-39,6

39,9 - 49,8

p

0,0036

Durée de réponse

Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e75e percentile (mois)

4,7-11,8

6,7-15,0

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec lirinotecan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou lintensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotecan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Au cours dun essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma dadministration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), lirinotecan a montré un profil délimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de lirinotecan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints dun cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas dadministration différents, au cours dessais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans létude de phase I. Toutes les études ont montré que lexposition à l'irinotecan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est denviron 65% pour lirinotecan et de 95% pour le SN‑38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14, ont montré que plus de 50% de la dose d'irinotecan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% principalement dans les fèces via la bile et 22% dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

·lhydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose dirinotecan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

·loxydation dépendante du cytochrome P450 3A4, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de lacide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de lamine primaire).

Lirinotecan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par lAPC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance dirinotecan est diminuée denviron 40% chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² dirinotecan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

L'irinotecan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement. Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec lirinotecan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée.

Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Sorbitol, acide lactique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En labsence détude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C. A conserver à labri de la lumière.

Après ouverture :

Après reconstitution dans du chlorure de sodium 0,9% ou du glucose 5%, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante et 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

2 ml dans un flacon de 6 ml (verre brun), avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boîte de 1 flacon.

5 ml dans un flacon de 6 ml (verre brun), avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boîte de 1 flacon.

15 ml dans un flacon de 20 ml (verre brun), avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boîte de 1 flacon.

25 ml dans un flacon de 30 ml (verre brun), avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Comme tous les agents antinéoplasiques, lirinotecan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution dIRINOTECAN KABI POUR PERFUSION DOIT ÊTRE PRÉPARÉE DE FAÇON ASEPTIQUE (voir "Précautions particulières de conservation").

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue de la solution dirinotecan en veillant à respecter les conditions d'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9%, soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Elimination des déchets

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC

LION COURT, FARNHAM ROAD

BORDON, HAMPSHIRE

GU35 ONF

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

·575 149-0 ou 34009 575 149 0 7 : 2 ml dans un flacon de 6 ml (verre brun) avec suremballage protecteur ; boîte de 1

·575 150-9 ou 34009 575 150 9 6 : 5 ml dans un flacon de 6 ml (verre brun) avec suremballage protecteur; boîte de 1

·576 797-6 ou 34009 576 797 6 7 : 15 ml dans un flacon de 20 ml (verre brun) avec suremballage protecteur; boîte de 1

·576 798-2 ou 34009 576 798 2 8 : 25 ml dans un flacon de 30 ml (verre brun) avec suremballage protecteur; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION  Retour en haut de la page

Date de première autorisation: 23 avril 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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source: ANSM - Mis à jour le : 18/07/2017

Dénomination du médicament

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate dirinotecan trihydraté

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

·Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

·Si vous avez dautres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

·Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à dautres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

·Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant dutiliser IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de lemballage et autres informations.

1. QUEST-CE QUE IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : CYTOSTATIQUE INHIBITEUR DE LA TOPOISOMERASE I - code ATC : L01XX19

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV), est utilisé dans le traitement de certaines proliférations cellulaires du colon ou du rectum.

IRINOTECAN KABI peut être utilisé en monothérapie (seul), ou en association avec le cétuximab ou en association avec le bevacizumab, le 5-fluorouracile et lacide folinique.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DUTILISER IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Nutilisez jamais IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

·Si vous avez une maladie inflammatoire chronique de lintestin,

·si vous avez un antécédent dallergie lors dune première utilisation de ce médicament,

·si vous êtes une femme enceinte ou si vous allaitez (Cf. Grossesse et allaitement),

·si vous avez une bilirubinémie (bilirubine dans les urines) supérieure à 3 fois la limite supérieure normale,

·si vous avez une insuffisance médullaire sévère,

·si vous avez un indice fonctionnel OMS > 2 (mauvais état général),

·si vous prenez du millepertuis en association.

En cas dutilisation avec le cétuximab, pour les autres contre-indications du cetuximab veuillez vous assurer davoir également lu la notice du cetuximab.

En cas dutilisation en association avec le bevacizumab, pour les autres contre-indications du bevacizumab, veuillez vous assurer davoir également lu la notice du bevacizumab.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant dutiliser IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Une diarrhée survenant plus de 24 heures après l'administration de lirinotecan et une neutropénie (diminution de certains globules blancs) peuvent avoir des conséquences graves et justifient donc la mise en uvre immédiate d'un traitement et une surveillance adaptés.

·Diarrhée :

En cas de diarrhée survenant plus dun jour après ladministration de lirinotecan, vous devez sans tarder, dès la première selle liquide :

1.Prendre immédiatement le traitement antidiarrhéique qui vous a été prescrit par le médecin qui vous a traité avec lirinotecan.

En aucun cas, vous ne devez modifier cette prescription : son efficacité dépend de la rapidité de début du traitement, de la dose et du rythme dadministration.

2.Boire abondamment de leau et (ou) des boissons salées (eau gazeuse, soda ou bouillon).

3.Avertir en urgence le médecin qui vous a prescrit lirinotecan ou en son absence le service dans lequel vous avez reçu la perfusion de lirinotecan.

Si la diarrhée ne cesse pas dans les 48 heures suivant la mise en route du traitement ou si elle saccompagne de nausées ou de vomissements, vous devez alors avertir immédiatement le médecin qui vous a prescrit lirinotecan afin quil modifie si nécessaire le traitement initial.

·Neutropénie :

La neutropénie est une diminution de certains globules blancs qui jouent un rôle important contre les infections.

Cette neutropénie survient assez fréquemment après administration de lirinotecan. Par conséquent, une surveillance régulière de votre numération de la formule sanguine doit être assurée lors du traitement par lirinotecan.

Les résultats de cet examen devront être transmis au médecin qui vous a prescrit lirinotecan. L'apparition d'une fièvre (température supérieure à 38°C) peut témoigner d'une infection sévère, notamment si elle est associée à la diarrhée et nécessite un traitement urgent et adapté

En cas de fièvre (température supérieure à 38°C), il faut avertir en urgence le médecin qui vous a prescrit lirinotecan ou en son absence le service dans lequel vous avez reçu la perfusion de lirinotecan, afin que l'on vous indique la conduite à tenir et si nécessaire le traitement.

·Un ensemble de symptômes tels que transpiration abondante, crampes abdominales, larmoiements, troubles visuels, hypersalivation et une diarrhée précoce peuvent survenir pendant ou juste après la perfusion de lirinotecan.

L'ensemble de ces symptômes a pour terme médical "syndrome aigu de type cholinergique".

Ces symptômes sont rapidement contrôlés par un traitement adapté. Après votre sortie, en cas d'apparition d'un ou de plusieurs des symptômes décrits ci-dessus, vous devez joindre immédiatement le médecin qui vous a prescrit lirinotecan ou en son absence, le service dans lequel vous avez reçu la perfusion de lirinotecan, afin que l'on vous indique la conduite à tenir et si nécessaire un traitement.

Ne pas prendre de traitement antidiarrhéique à titre préventif.

La prise de préparation à base de millepertuis peut altérer l'efficacité de lirinotecan. Elle doit donc être signalée à votre médecin et arrêtée pendant toute la durée de votre traitement par lirinotecan (c'est-à-dire le jour des perfusions mais aussi entre vos perfusions).

En raison de la présence de sorbitol, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance au fructose (maladie métabolique héréditaire).

·Si vous êtes atteint de la maladie de Crigler-Najjar de type I ou II ou du syndrome de Gilbert (maladie métabolique congénitale), prévenez votre médecin car il pourrait décider de diminuer la dose dirinotecan.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments, boissons et de lalcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'innocuité de lirinotecan n'a pas été établie chez la femme enceinte.

Comme pour toutes ces classes de médicaments, la grossesse, si elle est possible, est contre-indiquée.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament

Allaitement

En l'absence de données relatives au passage de lirinotecan dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par lirinotecan.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines est attirée sur le fait que ce médicament peut entraîner des vertiges ou des troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration du produit.

IRINOTECAN KABI 20mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sorbitol.

3. COMMENT UTILISER IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

IRINOTECAN KABI est uniquement reserve a ladulte

Posologie

La posologie initiale recommandée de lirinotecan est adaptée au schéma thérapeutique prescrit par le médecin.

Cette posologie peut être modifiée en fonction des effets indésirables si votre médecin le juge nécessaire.

Si vous avez l'impression que l'effet de lirinotecan 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode dadministration

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, est réservée à l'adulte.

La solution de lirinotecan doit être perfusée en 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale.

En cas dutilisation en association avec le cetuximab, lirinotecan doit être administré au plus tôt une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

En cas dutilisation en association avec le bevacizumab, veuillez vous référer à la notice de ce médicament.

Fréquence dadministration

Il existe actuellement plusieurs schémas thérapeutiques recommandés pour IRINOTECAN KABI 20mg/ml, solution à diluer pour perfusion : hebdomadaire, toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines.

Durée du traitement

Seul votre médecin peut évaluer la durée du traitement.

Si vous avez pris plus de IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous nauriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez de prendre dutiliser IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez de prendre IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?  Retour en haut de la page

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous recevez IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, en association avec le cétuximab, certains des effets indésirables éventuels que vous pourriez présenter peuvent également être liés à cette association. Ces effets indésirables peuvent comprendre des modifications cutanées de type acnéiques.

Des effets indésirables peuvent également être liés au traitement en association avec le bevacizumab.

Par conséquent, dans le cas dun traitement en association avec le cétuximab ou le bevacizumab, veuillez vous assurer davoir lu la notice de ces médicaments.

Il est possible que surviennent :

·Transpiration abondante, crampes abdominales, larmoiements, troubles visuels, hypersalivation et diarrhée pouvant survenir le plus souvent pendant ou juste après la perfusion de lirinotecan (cf. Mises en gardes spéciales).

·Diarrhée, neutropénie, fièvre, (cf. Mises en gardes spéciales).

·Nausées, vomissements (cf. Mises en gardes spéciales).

·Chute des cheveux.

·Fatigue.

·Les atteintes pulmonaires sont peu fréquentes.

·Les autres effets sont rares : il s'agit d'allergie, de réactions cutanées, d'inflammations de la muqueuse buccale, de constipation, d'inflammations de l'intestin, de troubles transitoires de la parole, d'hypertension pendant ou suivant la perfusion.

Tous ces effets sont réversibles à l'arrêt du traitement (cf. section 6).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci sapplique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage dinformations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  Retour en haut de la page

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Nutilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver à labri de la lumière.

Après ouverture :

Après reconstitution dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24h à température ambiante et pendant 48h au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Ne pas utiliser IRINOTECAN KABI 20mg/ml, solution à diluer pour perfusion si vous remarquez des particules en solution.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-légout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien déliminer les médicaments que vous nutilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger lenvironnement.

6. CONTENU DE LEMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS  Retour en haut de la page

Ce que contient IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  Retour en haut de la page

·La substance active est :

Chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.... 20,00 mg

Equivalent à irinotecan........ 17,33 mg

Pour 1 ml de solution

2 ml contiennent 40 mg de chlorhydrate dirinotecan trihydraté (40 mg/2 ml).

5 ml contiennent 100 mg de chlorhydrate dirinotecan trihydraté (100 mg/5 ml).

15 ml contiennent 300 mg de chlorhydrate dirinotecan trihydraté (300 mg/15 ml).

25 ml contiennent 500 mg de chlorhydrate dirinotecan trihydraté (500 mg/25 ml).

·Les autres composants sont :

Sorbitol, acide lactique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Quest-ce que IRINOTECAN KABI 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de lemballage extérieur  Retour en haut de la page

Ce médicament se présente sous forme dune solution à diluer pour perfusion. La solution est limpide.

Flacon (verre brun) de 6 ml rempli à 2 ml ou à 5 ml, de 20 ml rempli à 15 ml et de 30 ml rempli à 25 ml avec un bouchon de type flip-off avec suremballage protecteur. Boite de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC

LION COURT, FARNHAM ROAD

GU35ONF

ROYAUME-UNI

Exploitant de lautorisation de mise sur le marché  Retour en haut de la page

Fresenius Kabi France

5, Place du Marivel

92310 Sèvres

Fabricant  Retour en haut de la page

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC

LION COURT, FARNHAM ROAD

GU35ONF

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  Retour en haut de la page

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  Retour en haut de la page

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM (France).

Informations réservées exclusivement aux professionnels de santé :

Comme tous les agents antinéoplasiques, lirinotecan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Préparation de la solution à perfuser :

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solution dIRINOTECAN KABI POUR PERFUSION DOIT ÊTRE PRÉPARÉE de FACON ASEPTIQUE (voir Précautions particulières de conservation).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des déchets cytotoxiques. A laide dune seringue graduée, prélever dans le flacon la quantité voulue dirinotécan en veillant à respecter les conditions dasepsie et linjecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9%, soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotation manuelle.

Conservation :

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver à labri de la lumière.

Après ouverture :

Après reconstitution dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante et 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Dun point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Élimination des déchets :

Tout le matériel utilisé pour la dilution et ladministration doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement cytotoxiques.

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Source : ANSM